maribavir

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Livtencity XGVS Aanvullende monitoring Takeda Nederland bv

Toedieningsvorm: Tablet, filmomhuld
Sterkte: 200 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

maribavir vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Voor dit geneesmiddel is geen advies vastgesteld.

Indicaties

Behandeling van een cytomegalovirus(CMV)-infectie en/of -ziekte, wanneer deze refractair is (met of zonder resistentie) voor één of meerdere eerdere therapieën, waaronder (val)ganciclovir en foscarnet, bij volwassenen die een hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) of solide-orgaantransplantatie (SOT) hebben ondergaan.

Doseringen

Klap alles open Klap alles dicht

CMV-infectie en/of -ziekte na een transplantatie (HSCT of solide orgaan)

Volwassenen (incl. ouderen)

400 mg 2×/dag. De behandelduur is 8 weken en moet mogelijk aangepast worden op basis van de klinische eigenschappen van de patiënt.

Als gelijktijdige toediening van (matig-)sterke CYP3A-inductoren (bv. carbamazepine, efavirenz, etravirine, nevirapine, fenobarbital, fenytoïne) noodzakelijk is, de dosering maribavir verhogen naar 1200 mg 2×/dag. Gelijktijdige toediening met bepaalde sterke CYP3A-inductoren wordt niet aanbevolen, zie ook de rubriek Interacties.

Gemiste dosis: Als het ≥ 3 uur duurt tot de volgende dosis, de gemiste dosis alsnog innemen. Duurt het < 3 uur tot volgende dosis, de gemiste dosis overslaan en doorgaan met het reguliere schema. Geen dubbele dosis innemen om een gemiste dosis in te halen. Niet meer innemen dan voorgeschreven.

Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig. Bij patiënten met nierfalen in het eindstadium (ESRD), waaronder dialysepatiënten, is maribavir niet onderzocht. Naar verwachting is geen dosisaanpassing nodig, omdat maribavir een hoge eiwitbinding heeft.

Verminderde leverfunctie

Bij een milde of matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5-9) is geen dosisaanpassing nodig.
Wees bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore ≥ 10) voorzichtig met het gebruik, omdat onbekend is of de blootstelling aan maribavir significant toeneemt en het hierbij niet is onderzocht.

Toediening

Kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
De tablet mag vermalen worden en zo nodig toegediend via een nasogastrische (of orogastrische) sonde.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): smaakstoornis (bij 46%, ageusie, dysgeusie, hypogeusie, andere smaakaandoening). Misselijkheid, braken, diarree. Vermoeidheid.

Vaak (1-10%): hoofdpijn. Pijn in de bovenbuik. Verminderde eetlust. Gewichtsafname. Toename van het gehalte van immunosuppressiva (type CYP3A- en/of Pgp-substraten, waaronder ciclosporine, tacrolimus, sirolimus en everolimus).

Interacties

Combinatie met (val)ganciclovir is gecontra-indiceerd omdat het antivirale effect van deze middelen mogelijk geantagoneerd wordt door de remming van humaan CMV pUL97-kinase, dat nodig is voor de activatie/fosforylering van (val)ganciclovir.

Maribavir is substraat voor CYP3A. Middelen die CYP3A induceren of remmen beïnvloeden naar verwachting de klaring van maribavir. CYP3A-remmers kunnen leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van maribavir, een dosisaanpassing is echter niet nodig.

Gelijktijdige toediening met bepaalde sterke CYP3A-inductoren, te weten rifampicine, rifabutine of sint-janskruid, wordt door de fabrikant niet aanbevolen vanwege risico op afname van de werkzaamheid van maribavir. Rifampicine verlaagt de blootstelling (AUC) aan maribavir met een factor 0,4, de C_max met 0,61 en C_dal met 0,18. Overweeg andere geneesmiddelen zonder CYP3A-inductiepotentieel. Als gelijktijdige toediening met andere sterke of met matig-sterke CYP3A-inductoren (bv. carbamazepine, efavirenz, etravirine, nevirapine, fenobarbital, fenytoïne) noodzakelijk is, raadt de fabrikant aan om dan de dosis maribavir te verhogen, zie rubriek Doseringen.

De plasmaspiegels van immunosuppressiva die CYP3A- en/of Pgp-substraten zijn en een smalle therapeutische breedte hebben, waaronder ciclosporine, tacrolimus, sirolimus en everolimus, kunnen toenemen. Controleer de spiegel van deze immunosuppressiva regelmatig tijdens de behandeling met maribavir, met name na het starten en staken van de behandeling met maribavir. Pas zonodig de dosering van het immunosuppressivum aan.

Maribavir remt in vitro:

de transporter P-glycoproteïne (Pgp) . Wees voorzichtig met gelijktijdige toediening van gevoelige Pgp-substraten (bv. digoxine, dabigatran). Controleer de serumconcentratie van digoxine en verlaag de dosis digoxine naar behoefte.
de transporter BCRP. Bij gelijktijdige behandeling met gevoelige BCRP-substraten, zoals rosuvastatine, wordt verwacht dat de blootstelling hieraan toeneemt, dit kan tot bijwerkingen leiden. Controleer bij gebruik van rosuvastatine de patiënt op voor rosuvastatine specifieke bijwerkingen, met name myopathie en rabdomyolyse.
OAT3. Plasmaconcentraties van geneesmiddelen die door OAT3 worden getransporteerd, bv. ciprofloxacine, imipenem en cilastatine, kunnen toenemen.
MATE1. Het is onbekend of comedicatie met gevoelige substraten van MATE1 (bv. metformine) mogelijk tot klinisch relevante interacties leidt.

Maribavir werkt in vitro als een CYP1A2-inductor. De klinische relevantie is niet duidelijk. Vermijd daarom het gelijktijdig toedienen van geneesmiddelen die gevoelige substraten van CYP1A2 zijn én een nauwe therapeutische breedte hebben (bv. theofylline en tizanidine), vanwege het risico op onvoldoende werkzaamheid van die middelen.

Er worden op basis van resultaten uit in vitro en klinische interacties, geen klinisch relevante interacties verwacht bij toediening met substraten van:

CYP2A6, -2B6, -2C8, -2C9, -2C19, -2E1, -2D6 en -3A4;
UGT1A1, -1A4, -1A6, -1A9, -2B7;
de galzoutpomp BSEP;
MATE/2K;
OAT1;
organische kation transporter(OCT)1 en OCT2;
organisch anion transporterend polypeptide (OATP)1B1 en -1B3.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor teratogeniciteit. Bij doses die maternaal toxisch zijn is een afname in het aantal levensvatbare foetussen gezien door vroegtijdige resorptie en verlies na implantatie.

Overig: Bij dieren is er geen invloed op de embryofoetale groei of ontwikkeling vastgesteld.

Advies: Gebruik tijdens de zwangerschap ontraden. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend voor maribavir of de metabolieten.

Farmacologisch effect: Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

Gelijktijdige toediening met (val)ganciclovir.

Waarschuwingen en voorzorgen

Bij virologisch falen, dat kan optreden tijdens en na deze behandeling, het CMV-DNA-gehalte controleren en onderzoek verrichten naar mutaties die leiden tot resistentie. Virologische terugval na de behandeling treedt meestal op binnen 4-8 weken na het staken. Sommige aan maribavir pUL97-resistentie gerelateerde aminozuursubstituties zorgen voor kruisresistentie tegen (val)ganciclovir. Staak de behandeling als dergelijke mutaties worden waargenomen.

Bij een CMV-aandoening met CZS-betrokkenheid is maribavir niet onderzocht. De penetratie in het CZS zal, op basis van niet-klinische gegevens, naar verwachting laag zijn. De verwachting is dat maribavir niet effectief is in de behandeling van CMV-CZS-infecties zoals meningo-encefalitis.

Bij gebruik van immunosuppressiva die CYP3A -en/of Pgp-substraat zijn én een nauwe therapeutische breedte hebben (zie ook Interacties), regelmatig de plasmaspiegel van deze middelen controleren, met name bij het starten en na het staken van maribavir. De spiegel van deze middelen kan toenemen. Pas zo nodig de dosering aan.

Houd rekening met kans op klinisch significante bijwerkingen of verminderd therapeutisch effect van maribavir door interacties vóór en tijdens de behandeling. Zie voor meer informatie de rubriek Interacties.

De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen (< 18 jaar) zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Overdosering

Symptomen

Bij blootstelling aan 1200 mg tweemaaldaags, zijn de symptomen niet anders dan de bijwerkingen bij lagere doseringen (zie rubriek Bijwerkingen).

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met maribavir contact met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Maribavir is een competitieve remmer van het virale UL97-proteïnekinase (ook wel pUL97). Het cytomegalovirus (CMV) heeft dit enzym nodig bij diverse stappen van de CMV-DNA-replicatiefase. Het UL97-serine/threonine-kinase wordt geremd door competitieve remming van de binding van ATP aan de ATP-bindingsplaats van het kinase. Dit gebeurt zonder de uitrijping van concatameren te beïnvloeden. Een gevolg van de remming is dat het fosfotransferase wordt geblokkeerd, verantwoordelijk voor de CMV-DNA-replicatie en -maturatie, CMV-DNA-inkapseling en 'egress' van CMV-DNA. Maribavir remt zo de virale DNA-assemblage en remt de 'egress' van virale capsiden vanuit de kern van geïnfecteerde cellen.

Er kan sprake zijn van kruisresistentie met (val)ganciclovir bij bepaalde aan pUL97-resistentie gerelateerde aminozuursubstituties. Daarnaast is een sterk antagonisme waargenomen met ganciclovir. Er is geen antagonisme waargenomen bij combinatie met foscarnet en letermovir.

Zie voor informatie over specifieke aminozuursubstituties in het virus die een verminderde gevoeligheid of resistentie tegen maribavir opleveren, de subrubriek Virale resistentie in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.

Kinetische gegevens

Resorptie	snel. Voedsel heeft geen relevante invloed op de absorptie. De blootstelling aan maribavir wordt ook niet beïnvloed door de tablet te vermalen, een vermalen tablet door een nasogastrische/orogastrische sonde toe te dienen of door tegelijkertijd een protonpompremmer, H₂-antagonist of antacida toe te dienen.
T _max	1,0-3,0 uur.
V _d	ca. 0,36 l/kg.
Overig	Maribavir passeert de bloed-hersenbarrière, maar aangenomen wordt dat de CZS-penetratie laag is ten opzichte van de plasmaconcentratie.
Eiwitbinding	ca. 98%.
Metabolisering	vnl. in de lever via CYP3A4 (primaire metabolische route, de gemetaboliseerde fractie wordt geschat op minimaal 35%), met een secundaire bijdrage van CYP1A2 (gemetaboliseerde fractie geschat op max. 25%). De meest gevormde metaboliet lijkt farmacologisch inactief. Meerdere UGT-enzymen, met name UGT1A1, -1A3, -2B7 en mogelijk UGT1A9, zijn betrokken bij de glucuronidering van maribavir. De bijdrage hiervan aan de algehele metabolisering lijkt laag, op basis van in vitro gegevens.
Eliminatie	ca. 61% met de urine en 14% met de feces, vnl. als inactieve metaboliet. De uitscheiding van onveranderd maribavir met de urine is minimaal. Het is gezien de sterke eiwitbinding onwaarschijnlijk dat er significante eliminatie van maribavir plaatsvindt door hemodialyse of peritoneale dialyse.
T _1/2el	ca. 4,3 uur (bij getransplanteerde patiënten).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd