ribavirine
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Rebetol Merck Sharp & Dohme bv
- Toedieningsvorm
- Capsule
- Sterkte
- 200 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Preventie van hepatitis C (HCV) berust op het vermijden van bloed-bloedcontact, veilig seksueel contact bij mannen die seks hebben met mannen (MSM) en het veilig gebruik van bloedproducten en transplantaten. Effectieve behandeling/eradicatie van een HCV-infectie is van belang om verspreiding op populatieniveau te voorkomen. Er is geen medicamenteuze profylaxe. De behandeling van zowel een chronische HCV-infectie (als initiële therapie of na falen van eerdere behandeling), als van een acute infectie bestaat uit een combinatie van direct-werkende antivirale middelen (DAA’s). De keuze voor een optimaal behandelregime wordt o.a. bepaald door het HCV-genotype, de mate van reeds aanwezige fibrose/cirrose in de lever en of de patiënt al dan niet is voorbehandeld. Zie voor de meest recente behandeladviezen het HCV-Richtsnoer.
Indicaties
- Chronische infectie met hepatitis C (CHC) bij volwassenen; in combinatie met andere geneesmiddelen.
- CHC bij kinderen ≥ 3 jaar die niet eerder behandeld zijn en die geen leverdecompensatie hebben; in combinatie met andere geneesmiddelen.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Zie voor aanvullende informatie over dosering en behandelduur ook de teksten van de geneesmiddelen waarmee ribavirine samen gebruikt wordt. Zie voor volwassenen hiertoe ook de link in rubriek Advies voor aanbevelingen volgens het HCV-richtsnoer.
Chronische hepatitis C
Volwassenen
In het algemeen: bij een lichaamsgewicht < 75 kg: 1000 mg per dag, bij een lichaamsgewicht > 75 kg: 1200 mg per dag. Geef in twee doses, 's ochtends en 's avonds; bij ongelijke doses, de grootste dosis 's avonds geven. Bij een lichaamsgewicht < 65 kg kan 800 mg/dag voldoende zijn; bij een lichaamsgewicht > 105 kg kan 1400 mg/dag nodig zijn.
Pas de dosering aan op basis van hemoglobineconcentratie, hartfunctie en indirecte bilirubineconcentratie: verlaag de dosis bij patiënten zonder hartziekte bij hemoglobine < 6,2 mmol/l (10 g/dl); bij patiënten met een voorgeschiedenis van een stabiele hartziekte bij een hemoglobineafname ≥ 1,25 mmol/l (2 g/dl) in 4 weken tijd ; bij een indirect bilirubine > 85,5 micromol/l (5 mg/dl). Staak de behandeling bij patiënten zonder hartziekte bij hemoglobine < 5,3 mmol/l (8,5 g/dl); bij patiënten met een voorgeschiedenis van stabiele hartziekte bij een hemoglobine ≤ 7,4 mmol/l (12 g/dl) ondanks 4 weken behandeling met een verlaagde dosering; bij een indirect bilirubine > 68,4 micromol/l (4 mg/dl). Richtlijn voor dosisverlaging: (raadpleeg ook de teksten van geneesmiddelen die in combinatie met ribavirine worden gebruikt): terugbrengen tot 600 mg/dag ('s ochtends 200 mg en 's avonds 400 mg); verlaag in twee stappen bv. 2× een verlaging van 200 mg, bij hogere doseringen (1200 en 1400 mg) 1 e verlaging 400 mg, 2 e verlaging 200 mg. Eventueel later weer ophogen, tot een maximum van 800 mg/dag bij een gemiddeld lichaamsgewicht. Indien de dosering bij patiënten met een stabiele hartziekte is verlaagd vanwege het hemoglobinegehalte, de dosering niet meer ophogen.
Dagdoseringen bij verminderde nierfunctie, volwassenen: creatinineklaring 30-50 ml/min: de ene dag 200 mg, de andere dag 400 mg; bij creatinineklaring < 30 ml/min of hemodialyse: 200 mg/dag.
Kinderen ≥ 3 jaar
In combinatie met interferon α–2b of peginterferon α–2b bij een lichaamsgewicht van 47–49 kg: 200 mg 's ochtends en 400 mg 's avonds; 50–65 kg: 400 mg 's ochtends en 400 mg 's avonds; > 65 kg: dosering voor volwassenen aanhouden.
Pas bij kinderen zonder hartziekte de dosering aan op basis van hemoglobinewaarden zoals bij volwassenen zonder hartziekte. Er zijn geen gegevens over dosisaanpassing bij kinderen met een hartziekte. Staak de behandeling bij een indirect bilirubine > 85,5 micromol/l (5 mg/dl) gedurende > 4 weken tijdens behandeling in combinatie met interferon α–2b; of > 68,4 micromol/l (4 mg/dl) gedurende > 4 weken tijdens behandeling in combinatie met peginterferon α–2b.
Verminderde nierfunctie, kinderen: er zijn geen gegevens beschikbaar met betrekking tot dosisaanpassing bij kinderen met een nierfunctiestoornis.
Verminderde leverfunctie: geen dosisaanpassing nodig; de farmacokinetiek is vergelijkbaar met personen met een normale leverfunctie.
Toediening: de capsules en tabletten heel innemen met voedsel.
Bijwerkingen
Volwassenen: De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld in combinatie met direct werkende antivirale middelen (DAA's)
De meest voorkomende bijwerkingen die verband houdend met ribavirine zijn:
- anemie, misselijkheid, braken, asthenie, vermoeidheid, slapeloosheid, hoesten, dyspneu, jeuk en huiduitslag.
Behalve anemie was in klinisch onderzoek de meerderheid van deze bijwerkingen niet ernstig en verdwenen ze zonder staken van de behandeling.
Volwassenen: De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld in combinatie met (peg)interferon α-2b
Zeer vaak (> 10%): anemie, neutropenie. Virale infectie zoals faryngitis. Anorexie, gewichtsverlies. Depressie, angst, emotionele labiliteit, slapeloosheid. Hoofdpijn, duizeligheid, verstoorde concentratie, droge mond. Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn. Jeuk, droge huid, huiduitslag, alopecia. Dyspneu, hoest. Spierpijn, gewrichtspijn. Asthenie, vermoeidheid, rigor, koorts.
Vaak (1–10%): hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie, lymfadenopathie. Bacteriële infectie (waaronder sepsis), schimmelinfectie. Neoplasma. Agressief gedrag, agitatie, verwardheid, psychose, zelfmoordgedachte, abnormaal dromen, apathie, verminderd libido. Paresthesie, hypo–/hyperesthesie, tremor, geheugenverlies, syncope, migraine, smaakstoornis, ataxie, dysfonie. Visuele stoornis, droge ogen, oogirritatie, conjunctivitis, oogpijn. Vertigo, gehoorstoornis, oorsuizen, oorpijn. Dyspepsie, gastro–oesofageale reflux, stomatitis, mondulceratie, bloedend tandvlees, obstipatie, winderigheid. Hepatomegalie, geelzucht, hyperbilirubinemie. Erytheem, urticaria, dermatitis, eczeem, (verergering) psoriasis, acne, fotosensibilisatie, toegenomen transpiratie, afwijkende haartextuur, nagelafwijking. Hypo-/hypertensie, voorbijgaande roodheid van gezicht en hals, palpitatie, tachycardie, hartruis. Hypo–/hyperthyroïdie. Bloedneus, congestie van de luchtwegen, toegenomen secretie van de bovenste luchtwegen, keelpijn. Artritis, spierspasmen, pijn in ledematen. Pijn op de borst, perifeer oedeem, dorst, malaise. Polyurie, pollakisurie. Amenorroe, dysmenorroe, menorragie, pijnlijke borsten. Erectiele disfunctie. Hyperglykemie, hyperurikemie, hypocalciëmie, dehydratie, dorst, toegenomen eetlust.
Soms (0,1–1%): overgevoeligheid. (Perifere) neuropathie. Paniekaanval, hallucinatie, zelfmoordpoging. Myocardinfarct. Gezichtsoedeem. Spierzwakte, botpijn. Pijn in de mond, pancreatitis. Diabetes mellitus, hypertriglyceridemie. Infecties van de onderste luchtwegen.
Zelden (0,01–0,1%): convulsies. Bipolaire stoornis. Aritmie, cardiomyopathie. Ischemische colitis. Vasculitis. Sarcoïdose, (verergering) reumatoïde artritis. Myositis, rabdomyolyse. Retinopathieën (o.a. macula oedeem, occlusie van retinale arterie of vene), retinale bloeding, papiloedeem, neuritis optica. Nierinsufficiëntie, nierfalen.
Zeer zelden (< 0,01%): aplastische anemie. Polyneuropathie, encefalopathie, CVA. Cardiale ischemie, perifere ischemie. Longinfiltraten, interstitiële pneumonitis. Ulceratieve colitis. Hepatotoxiciteit. Nefrotisch syndroom. Ernstige overgevoeligheidsreacties zoals Stevens–Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), erythema multiforme.
Verder zijn gemeld: 'pure red cell aplasie', immuungemedieerde trombocytopenie of trombotische trombocytopenische purpura (ITP of TTP). Systemische lupus erythematodes (SLE), Vogt–Koyanagi–Haradasyndroom. Verlamming van het aangezicht. Sereuze retinaloslating. Moordzuchtige ideeën, manie. Pericardiale effusie, pericarditis. Periodontale aandoening, dentale aandoening, pigmentatie van de tong. Afstoting lever- en niertransplantaat.
Kinderen: vastgesteld in combinatie met (peg)interferon α
In grote lijnen zijn de bijwerkingen bij kinderen en adolescenten vergelijkbaar. Bij ca. 21% van de kinderen wordt echter een remming van de groei waargenomen die ook jaren na staken van de therapie (> 5 jaar) kan aanblijven; de kans op groeiremming is het grootst bij prepuberale kinderen. In combinatie met interferon α-2b worden bij deze leeftijdscategorie ook relatief vaker gezien: koorts, anorexie, braken, emotionele labiliteit, zelfmoordgedachten of pogingen daartoe (ca. 2%), verhoging TSH (tot 21%).
Interacties
Let op: iedere mogelijke interactie kan optreden tot twee maanden (= ca. 5× de halfwaardetijd) na staken van de behandeling vanwege de lange halfwaardetijd van ribavirine.
Combinatie met NRTI's zoals abacavir vermijden in verband met het risico van lactaatacidose; gevallen van mitochondriale toxiciteit, met name lactaatacidose en pancreatitis (sommige fataal), zijn gemeld.
Patiënten die met ribavirine en zidovudine worden behandeld, lopen meer kans om anemie te ontwikkelen; daarom dergelijk gelijktijdig gebruik vermijden en indien mogelijk zidovudine vervangen bij reeds op zidovudine ingestelde patiënten.
Ribavirine remt het metabolisme van azathioprine waardoor de kans op hematologische toxiciteit toeneemt; de combinatie vermijden.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. De beschikbare gegevens omvatten enkele case reports en gegevens uit het zwangerschapsregister. Er zijn minder dan 20 eerste trimester blootstellingen bekend; er werden zowel gezonde als aangedane kinderen geboren. Bij de aangedane kinderen waren ook andere risicofactoren aanwezig (familiair, gebruik van andere geneesmiddelen). Er is geen aanwijzing voor embryopathie, of een bepaald patroon (van aangeboren afwijkingen). Een goede inschatting van het risico is niet mogelijk. Bij dieren is het in studies bij verschillende diersoorten teratogeen gebleken bij lage blootstellingen (met malformaties van schedel, palatum, oog, kaak, ledematen, skelet en het maag–darmstelsel, en verminderde overleving).
Advies: Gebruik is gecontra–indiceerd.
Vruchtbaarheid: In dierstudies leidt ribavirine tot veranderingen in het sperma, ook in lage doses. Het is onbekend of ribavirine dat voorkomt in sperma, teratogene effecten zal uitoefenen op de fertilisatie van de eicel.
Overig: Mannen van wie de partner zwanger is, dienen een condoom te gebruiken om overdracht van ribavirine naar de partner te beperken. Therapie met ribavirine pas starten na een negatieve zwangerschapstest onmiddellijk voorafgaand aan de behandeling. Een vruchtbare vrouw of man dient twee adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 9 maanden (vrouwen) of 6 maanden (mannen) na de therapie. Maandelijks routinezwangerschapstest uitvoeren tijdens deze periode.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ribavirine heeft een lage orale biologische beschikbaarheid, maar het concentreert in perifere weefsels en rode bloedcellen, en heeft een lange halfwaardetijd. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Gezien het bijwerkingenprofiel van ribavirine is het geven van borstvoeding gecontra–indiceerd.
Contra-indicaties
- voorgeschiedenis van ernstige hartaandoeningen tijdens de afgelopen 6 maanden;
- hemoglobinopathieën (bv. thalassemie, sikkelcelanemie).
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bloedonderzoek: Vóór beginnen van de behandeling standaard hematologische testen en ander bloedonderzoek (totaal en gedifferentieerd bloedbeeld (incl. bloedplaatjes), elektrolyten, serumcreatinine, leverfunctietesten, urinezuur) uitvoeren. Deze bepalingen ten minste herhalen na 2 en 4 weken behandeling en daarna periodiek of indien klinisch geïndiceerd. Tevens het HCV–RNA–gehalte periodiek bepalen.
Bepaal voorafgaand aan de behandeling de nierfunctie. Pas de dosering zo nodig aan (zie Dosering).
Vóór behandeling en bij vermindering van het gezichtsvermogen tijdens de behandeling een volledig oogonderzoek uitvoeren; bij nieuwe oogaandoeningen of bij verergering van bestaande oogaandoeningen, de behandeling van ribavirine, en indien van toepassing ook interferon α, staken.
Verhoging van de urinezuur- en indirecte bilirubinewaarden kunnen samenhangen met hemolyse.
Hoewel ribavirine niet direct cardiovasculaire effecten induceert, kan de hemolytische anemie die kan optreden door het gebruik (m.n. in de eerste weken van de behandeling), leiden tot achteruitgang van de hartfunctie en/of exacerbatie van de symptomen van bestaande hartziekte (coronaire aandoeningen, hartfalen). Aangeraden wordt een ECG te maken vóór en tijdens de behandeling; indien verslechtering optreedt, de toediening staken.
Controleer de hemoglobineconcentratie tijdens de behandeling en pas zo nodig de dosering aan (zie Dosering).
Bij het ontwikkelen van leverdecompensatie (verlenging stollingsparameters) ook de geneesmiddeltekst(en) van andere gebruikte geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C raadplegen voor aanbevelingen voor stopzetting of dosisaanpassingen.
De mogelijkheid van ontwikkeling van jicht nauwgezet volgen bij gepredisponeerde patiënten.
HIV-comorbiditeit: hierbij regelmatig controleren op mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose (combinatie met NRTI's), op hematologische toxiciteit (combinatie met cART) en op leverdecompensatie (combinatie met cART bij bestaande cirrose).
Bij optreden van psychiatrische reacties, zoals depressie, suïcidepoging, agressief gedrag, of afwijkingen van het centrale zenuwstelsel de patiënt nauwgezet vervolgen en zonodig een adequate psychiatrische behandeling instellen; bij persisteren of verergeren van de klachten, de behandeling met ribavirine, en indien van toepassing ook (peg)interferon α, staken. Bij patiënten met verslavingsproblematiek is er meer kans op psychiatrische bijwerkingen.
Bij optreden van acute overgevoeligheidsverschijnselen de toediening van ribavirine onmiddellijk staken.
Vanwege bijwerkingen op tanden en tandvlees, de tanden tweemaal per dag grondig laten poetsen en regelmatig het gebit laten controleren; na braken de mond grondig laten spoelen.
Vóór behandeling bij kinderen de TSH–waarden bepalen en pas behandelen indien deze liggen binnen de normale waarden; verder iedere 3 maanden controleren op tekenen van schildklierdisfunctie.
Groeiremming: In verband met de kans op (soms irreversibele) groeiremming kinderen indien mogelijk pas ná de groeispurt behandelen met ribavirine. Waar nodig is hetzelfde van toepassing voor de combinatie met interferon α. De behandeling bij kinderen afwegen tegen de eigenschappen van de aandoening (zoals bewijs van progressie van de ziekte (in het bijzonder fibrose), comorbiditeit die de progressie van de ziekte negatief kan beïnvloeden, en prognostische factoren voor respons (HCV genotype en 'viral load').
Voor behandeling van vruchtbare vrouwen én mannen, zie de rubriek Zwangerschap.
Onderzoeksgegevens: De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 3 jaar is niet vastgesteld.
Eigenschappen
Synthetisch nucleoside-analoog. Ribavirine is een antiviraal middel dat (in vitro) werkzaam is tegen diverse RNA- en DNA-virussen. Het mechanisme waardoor ribavirine (in combinatie met andere geneesmiddelen), effect heeft op het hepatitis C-virus is onbekend. Waargenomen zijn een depletie van de voorraden aan nucleotiden in de cellen, synthese van afwijkend mRNA en een remmend effect op viraal polymerase-activiteit. Monotherapie met ribavirine heeft geen effect op eliminatie van het hepatitis C-virus of op verbetering van de leverhistologie.
Kinetische gegevens
| F | 45–65% (vanwege first-pass-effect), verhoogd bij gelijktijdige inname van een vetrijke maaltijd. |
| T max | ca. 1–2 uur. |
| V d | ca. 64,3–71,4 l/kg. |
| Overig | het grote distributievolume is toe te schrijven aan binding aan alle celtypen in het lichaam. Na herhaalde toediening volgt cumulatie in bloedplasma, waarbij overmaat aan ribavirine wordt opgeslagen in erytrocyten. |
| Metabolisering | via reversibele fosforylering en via deribosylering en amidehydrolyse. |
| Eliminatie | vnl. met de urine, zowel ribavirine als de triazoolcarboxamide- en triazoolcarboxylzuurmetabolieten. |
| T 1/2el | 140–160 uur, na onderbreking van de toediening ca. 300 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
ribavirine hoort bij de groep antivirale middelen bij hepatitis, overige.