antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten

Werking

Deze groep bestaat uit combinatiepreparaten van:

• 2 of 3 verschillende HIV-nucleoside-reverse-transcriptaseremmers (abacavir, lamivudine, zidovudine; emtricitabine, tenofoviralafenamide of tenofovirdisoproxil);
• 1 HIV-proteaseremmer (darunavir) en een CYP3A-remmer (cobicistat);
• 2 HIV-nucleoside-reverse-transcriptaseremmers en een HIV-integraseremmer (bictegravir of dolutegravir);
• 2 HIV-nucleoside-reverse-transcriptaseremmers, een HIV-integraseremmer (elvitegravir) en een CYP3A-remmer (cobicistat);
• 2 HIV-nucleoside-reverse-transcriptaseremmers, een HIV-proteaseremmer (darunavir) en een CYP3A-remmer (cobicistat);
• 2 HIV-nucleoside-reverse-transcriptaseremmers en een HIV-non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (doravirine, efavirenz of rilpivirine);
• 1 HIV-non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (rilpivirine) en een HIV-integraseremmer (dolutegravir);
• 1 HIV-nucleoside-reverse-transcriptaseremmer (lamivudine) en een HIV-integraseremmer (dolutegravir);
• 2 HIV-proteaseremmers (lopinavir, ritonavir, waarbij ritonavir eigenlijk wordt ingezet als een CYP3A-remmer).

Werkingsmechanisme

HIV-nucleoside-reverse-transcriptaseremmers (NRTI's):

• remmen – na intracellulaire omzetting in een di-/trifosfaat – het HIV-reverse-transcriptase enzym en blokkeren de verlenging van de virale DNA-keten, hierdoor wordt de HIV-replicatie geremd;
• emtricitabine, lamivudine en tenofovir remmen – na intracellulaire omzetting in een di- of trifosfaat – ook het HBV-reverse-transcriptase enzym. Hierdoor wordt de HBV-replicatie geremd.

HIV-integraseremmers (INSTI's):

• remmen het enzym integrase in de humane gastheer-T-cel;
• verhinderen de integratie van de DNA-kopie van viraal RNA in het DNA van de gastheercel en daardoor vermenigvuldiging van het HIV.

HIV-non-nucleoside-reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's):

• binden niet-competitief en direct aan het HIV-reverse-transcriptase-enzym;
• blokkeren de RNA- en DNA-afhankelijke DNA-polymeraseactiviteit van het virus door ontregeling van het katalytische gedeelte van het enzym.

HIV-proteaseremmers (PI's):

• remmen selectief het HIV-protease, een essentiële component in de replicatiecyclus van het HIV;
• blokkeren hierdoor de rijping van infectieuze HIV-deeltjes (er worden wel nieuwe virionen gevormd, maar deze zijn niet in staat om andere cellen te infecteren).

Ritonavir is een HIV-proteaseremmer en wordt verder ook, vanwege metabolisme-remmende eigenschappen (het is een sterke CYP3A4-remmer), in een lage dosering, gebruikt als een farmacokinetische versterker ('booster') van andere HIV-proteaseremmers.

De CYP3A-remmer cobicistat:

• remt selectief de CYP3A-subfamilie van enzymen. Hierdoor verhoogt het de systemische blootstelling van geneesmiddelen waarvan het werkzame bestanddeel voornamelijk wordt gemetaboliseerd door CYP3A.

Effect

Bij HIV-infectie, als het gevolg van geheel de combinatie-antiretrovirale-therapie (cART):

• vermindering van de virusconcentratie (HIV-1-RNA) in plasma (oftewel virologische respons);
• toename van het aantal CD4-T-cellen;
• herstel en behoud van de immunologische afweer;
• vermindering van HIV-geassocieerde morbiditeit en mortaliteit.

De CYP3A-remmer (cobicistat) in de combinatiepreparaten versterkt de werkzaamheid van cART bij een HIV-1-infectie.

Voor het combinatiepreparaat van emtricitabine met tenofovirdisoproxil (2 NRTI's) ook:

• preventie van een HIV-infectie bij bewezen HIV-negatieve personen, in combinatie met andere maatregelen ter preventie van HIV-transmissie.

Typerende bijwerkingen

De specifieke bijwerkingen van deze combinatiepreparaten verschillen per geneesmiddel, zie hiervoor daarom de desbetreffende geneesmiddelteksten.

In het algemeen kunnen tijdens de behandeling met cART gezien worden:

• serumlipiden (cholesterol en triglyceriden), de bloedglucosespiegels en het gewicht kunnen toenemen;
• bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³), vooral tijdens de beginfase van cART (eerste 2–4 weken tot 6 maanden): ontstekingsreactie op latent aanwezige opportunistische infecties welke tot ernstige ziektebeelden kunnen leiden, bv.:
  • CMV-retinitis;
  • focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties (tuberculose, Mycobacterium avium-infectie);
  • Pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP);
  • reactivering van herpes-infecties.
• bij ernstige immuundeficiëntie ook: auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis of het Guillain-Barré-syndroom; vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling;
• bij bestaande leveraandoeningen is er meer kans op achteruitgang van de leverfunctie;
• bij co-infectie met hepatitis B of C (HBV of HCV) is er meer kans op ernstige, potentieel fatale, leverbijwerkingen. Als een behandeling wordt gestaakt bij co-infectie met HBV kan een acute exacerbatie van hepatitis optreden. Bij gevorderde leverziekte of -cirrose wordt het staken van de behandeling afgeraden omdat dit kan leiden tot leverdecompensatie;
• osteonecrose, waarbij gewrichten pijnlijk en/of stijf worden, of de patiënt problemen ondervindt met bewegen. Dit komt vooral voor bij langdurige blootstelling aan cART of een gevorderde HIV-infectie;
• bij hemofiliepatiënten die HIV-proteaseremmers gebruiken is toename (in ernst en/of frequentie) van spontane bloedingen opgetreden (o.a. subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen);
• nefrotoxiciteit van sommige middelen (bv. tenofovirdisoproxil) is gemeld, zich bv. uitend in een proximale tubulopathie, zoals het syndroom van Fanconi;
• lactaatacidose bij gebruik van nucleoside en nucleotide analoga (NRTI's); m.n. bij het gebruik van zidovudine; zie ook 'Meer informatie';
• lipoatrofie (het verlies van subcutaan vet, het meest uitgesproken in het gelaat, op de ledematen en de billen), alleen bij de NRTI zidovudine.

Kosten

Zie ook

Indicaties

• HIV-infectie