Geneesmiddelen
Een volledig overzicht van alle indicaties per geneesmiddel kunt u vinden in de geneesmiddelteksten.
Werking
Werkingsmechanisme
Fluorchinolonen
- remmen bacterieel DNA-gyrase (topo-isomerase II) en topo-isomerase IV, die noodzakelijk zijn voor de DNA-synthese. Hierdoor worden replicatie, transcriptie, herstel en recombinatieprocessen van bacterieel DNA verstoord;
- grijpen aan in de groeifase van bacteriën, waarbij een bactericide effect optreedt.
Effect
- klaring van een bacteriële infectie;
- preventie van een bacteriële infectie.
Meer informatie
Fluorchinolonen zijn gefluorideerde chinolonen. Chinolonen zijn onderverdeeld in generaties. Van de eerste en tweede (niet-gefluorideerde) generaties zijn geen geneesmiddelen meer in handel zodat nu alleen nog fluorchinolonen beschikbaar zijn op de Nederlandse markt. Moxifloxacine behoort tot de nieuwste generatie die in Nederland in de handel is, het kent een breder antibacterieel spectrum dan fluorchinolonen van de voorgaande generaties. De werking van fluorchinolonen berust op het remmen van twee enzymen betrokken bij de DNA-synthese van bacteriën: DNA-gyrase (ook topo-isomerase II genoemd) en topo-isomerase IV. Het primaire aangrijpingspunt bij veel Gram-positieve bacteriën is door remming van topo-isomerase IV. Bij de Gram-negatieve bacteriën is het echter de remming van topo-isomerase II. Belangrijk is dat DNA-gyrasen alleen in bacteriën en niet in eukaryotische cellen zijn gevonden. Eukaryotische cellen bevatten wel een conceptueel en structureel gelijkend type II topo-isomerase, dit enzym is het doel van enkele anti-neoplastische middelen. De fluorchinolonen inhiberen dit eukaryotische enzym pas bij concentraties die veel hoger zijn (100–1000 microg/ml) dan nodig om bacterieel DNA-gyrase te remmen.
Meer informatie over welke bacteriën doorgaans wel of niet gevoelig zijn voor een bepaald fluorchinolon is te vinden in de geneesmiddelteksten van de betreffende antibiotica, onder het kopje Eigenschappen. Op termijn komt hier een tabel met daarin de gevoeligheid van diverse gangbare pathogene bacteriën voor verschillende antibioticagroepen. Een dergelijke tabel is al wel opgenomen in de groepstekst cefalosporinen; echter de gevoeligheid van de diverse verwekkers voor fluorchinolonen is hierin niet opgenomen.
Typerende bijwerkingen
Systemische toediening
In vergelijking met andere groepen antibiotica komen bijwerkingen relatief weinig frequent voor. Toch zijn er relatief veel typerende bijwerkingen te benoemen. De voornaamste betrokken orgaansystemen zijn de huid, lever en het centraal zenuwstelsel (CZS).
Relatief frequent
- gastro-intestinale bijwerkingen (bij 3–17% 1) zoals misselijkheid, braken en/of buikpijn, meestal van milde aard;
- bijwerkingen op het CZS, meestal milde hoofdpijn en duizeligheid (bij 1–11% 1), ook smaakstoornis komt voor;
- slaapstoornissen.
Minder frequent
- verlenging van het QT-interval;
- tendinitis, peesruptuur met name van de achillespees;
- invaliderende, langdurige en potentieel irreversibele bijwerkingen op de spieren en het perifere en centrale zenuwstelsel;
- convulsies, hallucinaties en het optreden van delier, komen vaker voor bij patiënten die ook theofylline of NSAID's krijgen toegediend 1;
- reversibele gewrichtsklachten (bij kinderen); de klinische significantie staat wel ter discussie 1;
- hartklepinsufficiëntie, aorta-aneurysma of aorta-dissectie;
- huidreacties:
- fotosensibilisatie; de kans hierop varieert sterk tussen de verschillende fluorchinolonen en is het minst bij moxifloxacine 2;
- overgevoeligheidsreacties van de huid, (relatief lage incidentie; 0,4–2,2% 2) waarbij ook het Stevens-Johnson-syndroom of toxische epidermale necrolyse zijn gemeld, met name bij norfloxacine en moxifloxacine;
- overgevoeligheidsreacties incl. anafylactische shock en niet-IgE-gemedieerde anafylactische (ofwel anafylactoïde) reacties; binnen de groep is er sprake van kruisreactiviteit 2;
- orgaanspecifieke reacties berustend op overgevoeligheid; leidend tot acute nierinsufficiëntie of fulminante hepatitis (beide zeer zeldzaam);
- doorgaans milde en reversibele leukopenie, eosinofilie;
- door uitselectie kan overgroei door niet-gevoelige micro-organismen ontstaan, bv. Candida albicans;
- Clostridioides difficile-geassocieerde diarree komt in verhouding tot andere gangbare groepen antibiotica relatief vaak voor 1 2;
- zowel hypo- als hyperglykemie met name bij ouderen (en diabetici). Mogelijk mechanisme met betrekking tot de hypoglykemie betreft het vrijkomen van insuline vanuit de pancreas, hypoglykemie is in ieder geval waargenomen bij combinatie met diverse bloedglucose verlagende middelen 3. Gevallen van hypoglykemisch coma zijn gemeld;
- nefrotoxiciteit, met enkele casussen van reversibele non-oligure of oligure nierinsufficiëntie, waarschijnlijk door tubulo-interstitiële nefritis (incidentie < 1%) 2;
- voorbijgaande en reversibele stijging van serumtransaminasen en alkalisch fosfatase (AF).
Meer informatie
Verlengd QT-interval: Er is sprake van een groepseffect met betrekking tot verlenging van het QT-interval. QT-verlenging komt echter met name voor bij moxifloxacine, met minder kans voor levofloxacine en ofloxacine en de minste kans bij ciprofloxacine. Er is in het algemeen sprake van een laag potentieel voor 'torsade de pointes', dit komt echter wel voor 2.
Tendinitis en (achilles)peesruptuur worden met name gezien bij patiënten > 60 jaar, bij patiënten die ook corticosteroïden krijgen toegediend en na solide orgaantransplantaties (waar in het algemeen naast andere immunosuppressiva ook corticosteroïden bij worden toegediend), 1 bij diabetici en nierinsufficiëntie 2. Relatief vaak zijn de klachten bilateraal, de achillespees is het meest frequent aangedaan. Soms beginnen de klachten al na één dag van behandeling. Mogelijk stimuleert ciprofloxacine (de extracellulaire) matrix-afbrekende protease-activiteit en remt ciprofloxacine het metabolisme van de fibroblasten 2.
Naar alle waarschijnlijkheid berust de toegenomen kans op hartklepinsufficiëntie, aorta-aneurysma en aorta-dissectie ook op een klasse-effect, vergelijkbaar met de schadelijkheid van de fluorchinolonen voor peesweefsel. Epidemiologisch onderzoek beschrijft een verdubbeling van de kans op mitralis- en aortaklepinsufficiëntie bij patiënten die systemische fluorochinolonen gebruiken, in vergelijking met patiënten die andere antibiotica gebruikten (amoxicilline of azitromycine). Collageenafbraak in myofibroblasten van de aorta lijkt een rol te spelen, dit is ook gesuggereerd bij de fluorochinolonen-geassocieerde aandoeningen van de pezen en aorta 4. De kans op aorta-aneurysma en aorta-dissectie neemt verder toe bij ouderen. Bij bepaalde aandoeningen is er een (verder) toenemende kans op hartklepinsufficiëntie, voorbeelden zijn: hypertensie, reumatoïde artritis, M. Behçet, infectieuze endocarditis, aangeboren of reeds bestaande hartklepziekte en bindweefselaandoeningen (bv. M. Marfan, Ehlers-Danlossyndroom), het syndroom van Turner en – van Sjögren 4.
Bijwerkingen op de spieren en gewrichten: hierbij gaat het, naast tendinitis en peesruptuur, ook om spierpijn, krachtverlies, gewrichtspijn, gezwollen gewrichten en loopstoornissen. Irreversibele bijwerkingen op de spieren zijn gemeld.
Bijwerkingen op het perifere en centrale zenuwstelsel, zoals depressie, geheugenstoornissen, vermoeidheid, en een verminderd gezichtsvermogen, gehoor, reuk en smaak. Bijwerkingen van het perifere zenuwstelsel (zoals perifere neuropathie) zijn meestal mild van aard en van korte duur 2. Ernstige, langdurige (maanden of jaren), invaliderende en potentieel irreversibele bijwerkingen op het zenuwstelsel en op de spieren zijn echter, hoewel zeer zeldzaam, gemeld.
De neurotoxiciteit kan zich verder uiten in onder andere duizeligheid, convulsies, psychosen en slaapstoornissen. Er is sprake van een grote variatie tussen de verschillende stoffen, deze bijwerkingen komen het minst voor bij levofloxacine, moxifloxacine en ofloxacine. Convulsies bij ofloxacine en levofloxacine zijn zeldzaam, ze zijn slechts gemeld in een aantal casussen. Het pathologische mechanisme berust waarschijnlijk op binding van fluorchinolonen aan GABAA-receptoren, waardoor ze binding van het natuurlijke ligand GABA blokkeren, wat resulteert in stimulatie van het zenuwstelsel 2.
Toepasbaarheid
Ouderen
Volgens de productinformatie van de fabrikanten kunnen alle fluorchinolonen in ongewijzigde dosering bij ouderen worden toegepast. Wel dient men extra voorzichtig te zijn met de toepassing bij ouderen, vanwege het risico op door fluorchinolonen geïnduceerde tendinitis en peesruptuur. Verder neemt volgens de productinformatie de kans op aorta-aneurysma en –dissectie door fluorchinolongebruik vooral bij ouderen toe. Zie Typerende bijwerkingen, Meer informatie voor uitgebreide informatie over deze bijwerkingen bij ouderen.
Nierfunctiestoornis
Moxifloxacine kan in ongewijzigde dosering worden gebruikt bij een nierfunctiestoornis, aangezien eliminatie voor het grootste deel plaatsvindt met de feces. Bij gebruik van de overige fluorchinolonen is bij een verminderde nierfunctie dosisaanpassing nodig, omdat ze grotendeels door de nieren worden geëlimineerd; zie voor meer informatie de geneesmiddelteksten. In tegenstelling tot de productinformatie van ciprofloxacine, is volgens de Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (SWAB) 5 bij een creatinineklaring > 30 ml/min geen dosisaanpassing nodig. Dat is ook niet nodig bij een eenmalig orale gift (als profylaxe van meningokokkose en bij gonorroe). Bij een creatinineklaring van 10–30 ml/min wordt volgens SWAB aanvankelijk het doseerinterval verlengd naar 24 uur, bij ernstig zieke patiënten eventueel elke 12 uur, vervolgens kan eventueel gedoseerd worden op geleide van de concentratie ciprofloxacine (in het bloed).
Wees extra voorzichtig met de toepassing bij een nierfunctiestoornis, vanwege het risico op accumulatie en daarmee op door fluorchinolonen geïnduceerde tendinitis en peesruptuur.
Volgens de productinformatie van levofloxacine vernevelvloeistof is er bij een lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≥ 20 ml/min) geen dosisaanpassing nodig, gebruik bij een ernstige nierinsufficiëntie wordt niet aanbevolen.
Leverfunctiestoornis
Volgens Health Base 6 kunnen alle fluorchinolonen worden toegepast bij levercirrose met een Child-Pughscore van 5–15 en is aanpassing van de dosering niet nodig. In de productinformatie van moxifloxacine en ofloxacine staat een afwijkend advies ten aanzien van een ernstige leverfunctiestoornis.
Health Base geeft aan dat ciprofloxacine, norfloxacine en ofloxacine uitgebreid zijn onderzocht bij patiënten met nietcirrose; hiervoor bestaat het meeste bewijs voor een veilige toepassing. Met moxifloxacine is weinig onderzoek gedaan bij levercirrose, maar het lijkt goed getolereerd te worden. Levofloxacine is niet onderzocht bij cirrose, maar het is een stereo-isomeer van ofloxacine, waarvan de toepassing als veilig is beoordeeld. Op basis van de kinetiek worden geen belangrijke veranderingen verwacht 6.
In lijn met Health Base vermeldt de productinformatie van ciprofloxacine en levofloxacine dat dosisaanpassing niet nodig is bij een leverfunctiestoornis, in de productinformatie van norfloxacine wordt geen uitspraak gedaan. In de productinformatie van ofloxacine staat echter het advies om bij een ernstige leverfunctiestoornis de dosis aan te passen, vanwege een mogelijk verminderde excretie. Moxifloxacine is volgens de productinformatie gecontra-indiceerd bij een ernstige leverfunctiestoornis en bij verhoogde transaminasenwaarden (> 5× de bovengrens van de normaalwaarde) vanwege beperkte klinische gegevens.
Toelichting
De meeste fluorchinolonen worden nauwelijks of voor een klein gedeelte gemetaboliseerd in de lever en grotendeels met de urine uitgescheden. Alleen bij moxifloxacine vindt uitscheiding voor het grootste deel met de feces plaats.
Zwangerschap
Volgens Lareb 7 kunnen ciprofloxacine en norfloxacine in het eerste trimester veilig worden gebruikt; het risico van de andere fluorchinolonen in het eerste trimester is onbekend vanwege te weinig ervaring. Lareb ontraadt gebruik van alle fluorchinolonen vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, omdat in dierproeven bij toediening aan jonge dieren kraakbeen- en gewrichtsafwijkingen zijn waargenomen. Om dezelfde reden is volgens de productinformatie het gebruik van fluorchinolonen gedurende de gehele zwangerschap gecontra-indiceerd.
Toelichting
Volgens Lareb zijn de kraakbeen- en gewrichtsafwijkingen die zijn waargenomen bij dieren bij de mens niet gemeld, echter is er te weinig ervaring met fluorchinolonen in het 2e en 3e trimester om een goede risico-inschatting te maken.
Lactatie
Ciprofloxacine en ofloxacine (en de stereo-isomeer daarvan, levofloxacine) gaan over in de moedermelk, van de overige fluorchinolonen is dit onbekend. Volgens Lareb 8 is het onbekend of fluorchinolonen tijdens lactatie veilig gebruikt kunnen worden. Hoewel het bij kinderen niet gezien is, kunnen fluorchinolonen bij jonge dieren beschadigingen van het kraakbeen geven.
Volgens de fabrikanten is het gebruik van fluorchinolonen gedurende lactatie gecontra-indiceerd vanwege de kraanbeenbeschadigingen die zijn gezien bij jonge dieren.
Kinderen
Het Kinderformularium 9 geeft bij onderstaande indicaties voor de volgende fluorchinolonen een dosering:
- (Ernstige) bacteriële infecties: levofloxacine (offlabel), ofloxacine (offlabel);
- Gecompliceerde urineweginfectie, zoals acute pyelonefritis: ciprofloxacine, norfloxacine (offlabel);
- Infecties (zonder klinische verdenking op meningitis) veroorzaakt door micro-organismen die gevoelig zijn bij een verhoogde blootstelling ("I" op antibiogram): ciprofloxacine, levofloxacine (offlabel);
- Inhalatieanthrax: ciprofloxacine;
- Ondersteluchtweginfecties bij cystische fibrose, veroorzaakt door P. aeruginosa: ciprofloxacine, ofloxacine (offlabel);
- Perianale fistels bij ziekte van Crohn: ciprofloxacine;
- Pest, tularemie: ciprofloxacine (offlabel);
- Profylaxe van recidiverende urineweginfecties: norfloxacine (offlabel);
- Selectieve darmdecontaminatie bij immuungecompromitteerde kinderen in aplasie: ciprofloxacine (offlabel);
- Sepsis en febriele neutropenie: ciprofloxacine (offlabel).
De WHO-Richtlijn Multidrugresistente tuberculose (MDR-tbc) geeft een dosering voor levofloxacine als onderdeel van een behandelschema bij MDR-tbc bij kinderen.
Er is een drank van ciprofloxacine op de markt die bedoeld is voor toepassing bij kinderen (> 0 jaar). In de productinformatie staat, ciprofloxacine bij kinderen alleen op strikte indicatie toepassen in verband met een relatief toegenomen kans op artropathie bij kinderen.
Levofloxacine, moxifloxacine, norfloxacine en ofloxacine zijn volgens de productinformatie gecontra-indiceerd bij kinderen in de groeifase, omdat bij dieren in de groei kraakbeenafwijkingen zijn waargenomen.
Kosten
Kosten laden…Zie ook
Indicaties
- acute rinosinusitis
- bacteriële huidinfecties
- community-acquired pneumonie (CAP)
- cystitis bij gezonde, niet-zwangere vrouw
- cystitis bij risicogroepen ouder dan 12 jaar
- otitis externa
- otitis media acuta
- seksueel overdraagbare aandoeningen
- Tuberculose
- urineweginfectie bij kinderen jonger dan 12 jaar
- urineweginfectie met weefselinvasie (pyelonefritis, acute prostatitis)