Geneesmiddelen

Stofnaam

Geneesmiddel

Indicatie

Toediening

atazanavir

Atazanavir, Reyataz

HIV-infectie

oraal

darunavir

Darunavir, Prezista

HIV-infectie

oraal

fosamprenavir

Telzir

HIV-infectie

oraal

ritonavir

Norvir, Ritonavir

HIV-infectie

oraal

Een volledig overzicht van alle indicaties per geneesmiddel kunt u vinden in de geneesmiddelteksten.

Werking

Werkingsmechanisme

HIV-proteaseremmers

  • remmen selectief het HIV-protease, een essentieel enzym in de replicatiecyclus van het HIV;
  • blokkeren hierdoor de rijping van infectieuze HIV-deeltjes.

Ritonavir wordt verder vanwege een metabolisme-remmende eigenschap (het geeft sterke CYP3A4-remming) ook gebruikt als een farmacokinetische versterker (een zgn. 'booster') van de andere HIV-proteaseremmers. Lopinavir behoort ook tot de HIV-proteaseremmers, maar omdat dit alleen in de handel is in een vaste combinatie (lopinavir/ritonavir) is het ingedeeld in de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

Effect

Als onderdeel van antiretrovirale combinatietherapie is er bij een HIV-infectie:

  • vermindering van de virusconcentratie (HIV-1-RNA) in plasma (oftewel virologische respons);
  • toename van het aantal CD4-T-cellen;
  • herstel en behoud van de immunologische afweer;
  • vermindering van HIV-geassocieerde morbiditeit en mortaliteit.

Meer informatie

Het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) is een RNA-virus dat zich vermenigvuldigt in de CD4-positieve macrofagen en T-helper-lymfocyten van het immuunsysteem. Hiervoor maakt het virus o.a. gebruik van virale enzymen, zoals reverse-transcriptase (voor de omzetting van viraal RNA naar viraal DNA), integrase (voor de insertie van viraal DNA in het genoom van de gastheercel) en protease (voor de omzetting van viraal mRNA naar viraal eiwit). Deze verschillende stappen vormen aangrijpingspunten van diverse geneesmiddelgroepen, zoals de:

Bij de virusvermenigvuldiging ontstaan frequent mutaties in het genoom van het HIV. Hierdoor worden virussen op den duur resistent tegen de toegepaste behandeling. Door een combinatie van antiretrovirale middelen uit verschillende groepen met verschillende werkingsmechanismen en niet-overlappende resistentieprofielen wordt het HIV in meerdere fasen van de virale levenscyclus bestreden. Dit resulteert doorgaans in een hoge virologische respons.

Typerende bijwerkingen

Relatief frequent

  • metabole afwijkingen;
  • hyperbilirubinemie en geelzucht (atazanavir);
  • kristalurie, nefrolithiase (atazanavir, ritonavir en bij de combinatie lopinavir/ritonavir);
  • huiduitslag (darunavir);
  • maag-darmklachten.

Minder frequent

  • lipodystrofie;
  • verlengd PQ- en/of QT-interval (atazanavir, lopinavir);
  • bij hemofiliepatiënten: toename in ernst en/of frequentie van optreden van spontane bloedingen 1.

Meer informatie

Metabole afwijkingen: HIV-proteaseremmers kunnen bij langdurige therapie in meer of mindere mate leiden tot metabole afwijkingen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie, ontstaan van of verergering van diabetes mellitus en hyperlactatemie, en een toegenomen kans op cardiovasculaire aandoeningen. De huidige beschikbare proteaseremmers verschillen in hun neiging metabole complicaties te veroorzaken, hierbij spelen de dosering en gebruikte 'booster' mee 2. Verhoogde waarden van triglyceriden en LDL-cholesterol zijn vaker gemeld bij ritonavir en lopinavir/ritonavir vergeleken met de andere HIV-proteaseremmers 1. Atazanavir veroorzaakt zover bekend geen glucose-intolerantie of veranderingen in de insulinegevoeligheid 1 2. Atazanavir lijkt daarbij, in tegenstelling tot de meeste andere HIV-proteaseremmers, niet gerelateerd te zijn aan een verhoogd cardiovasculair risico 3.

Lipodystrofie, oftewel een herverdeling van het onderhuidse vetweefsel binnen het lichaam (met o.a. een 'buffalo hump', Cushing-achtig gelaat en perifere 'wasting'), is een zeldzaam verschijnsel, dat gerelateerd lijkt te zijn aan het gebruik van HIV-proteaseremmers. Hierbij verdwijnt irreversibel het perifere (subcutane) vet (lipoatrofie) en kan er vet bijkomen (lipohypertrofie) bij de buik, borsten of hoog op de rug, zonder dat krachtverlies of ernstig gewichtsverlies optreedt. Het onderliggende mechanisme is niet opgehelderd. Mogelijk is er een verband tussen mitochondriale disfunctie en lipodystrofie. Risicofactoren zijn een lange totale duur van de behandeling en een lage 'viral load' 1.

Hyperbilirubinemie: Atazanavir kan reversibele indirecte (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie veroorzaken, die soms, maar lang niet altijd, gepaard gaat met geelzucht van de sclera, en zonder een gelijktijdige verhoging van de transaminasewaarden 2 3. Het gaat hierbij om een voornamelijk cosmetische bijwerking, die niet is gerelateerd aan hepatotoxiciteit. Het onderliggend mechanisme is een door atazanavir geïnduceerde remming van UDP-glucuronosyltransferase (UGT), het enzym dat bilirubine in de lever glucuronideert, waarna het via de gal wordt uitgescheiden. De kans op onacceptabele geelzucht, met noodzaak tot het wijzigen van de behandeling, is het grootst bij een genetische deficiëntie in UGT, zoals bij het syndroom van Gilbert 2.

Nefrolithiase: Atazanavir kan neerslaan in de urine, met kans op nefrolithiase. Ook bij lopinavir/ritonavir en ritonavir is nefrolithiase gemeld.

Allergische huiduitslag: Omdat darunavir een sulfonamide-groep bevat, kan gebruik ervan leiden tot een milde tot matige allergische huiduitslag, doorgaans van een voorbijgaande aard 3. Darunavir mist echter één of beide belangrijke functionele groepen die betrokken zijn bij een sulfonamide-antibioticumallergie; door de meeste patiënten met een sulfonamide-allergie wordt behandeling met darunavir doorgaans dan ook goed verdragen 1 3. Zeer zelden is sprake van ernstige huiduitslag in combinatie met koorts of verhoogde transaminasewaarden. In dat geval moet de therapie met darunavir gestaakt worden 3.

HIV-proteaseremmers kunnen maag-darmklachten veroorzaken, zoals misselijkheid, braken en diarree. Deze symptomen zijn dosisafhankelijk en verdwijnen in het algemeen binnen 4 weken na aanvang van de behandeling. De nieuwere middelen (atazanavir, darunavir) geven hier doorgaans minder aanleiding toe 2.

Zie ook

Indicaties