amlodipine/​valsartan/​hydrochloorthiazide

Samenstelling

Advies

Bij hypertensie verlagen angiotensine I converterend enzym (ACE)-remmers, angiotensine receptor-blokkers (ARB’s), calciumantagonisten (dihydropyridinen), thiazidediuretica en β-blokkers de bloeddruk effectief en verminderen het tienjaarsrisico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Comorbiditeit en specifieke patiëntkarakteristieken bepalen welke groepen en welke middelen als eerste in aanmerking komen. Als één middel onvoldoende effectief is bij de aanbevolen dosering, is het toevoegen van een middel uit een andere groep effectiever dan het ophogen van de dosering; het risico op het optreden van dosisafhankelijke bijwerkingen wordt daarmee beperkt. Een vaste combinatie in de juiste dosisverhouding heeft om reden van therapietrouw de voorkeur.

Indicaties

• Essentiële hypertensie, die voldoende is ingesteld op de afzonderlijke middelen amlodipine, valsartan en hydrochloorthiazide.

Gerelateerde informatie

• hypertensie, essentiële of primaire

Doseringen

Vóórdat patiënten worden overgezet op amlodipine/valsartan/hydrochloorthiazide, moet hun bloeddruk onder controle zijn met dezelfde dosis van de individuele componenten die op hetzelfde tijdstip worden ingenomen.

Toediening: De tablet in zijn geheel innemen met een beetje water, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip. Niet innemen met pompelmoes- of grapefruitsap vanwege een mogelijke versterking van het bloeddrukverlagende effect.

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): duizeligheid, hoofdpijn, vermoeidheid, hypotensie, oedeem, pollakisurie, hypokaliëmie, dyspepsie.

Soms (0,1-1%): orthostatische hypotensie, tachycardie, (trombo)flebitis. Hoest, dyspneu, keelirritatie. Noncardiale pijn op de borst. Droge mond, slechte adem, smaakstoornis, misselijkheid, braken, diarree, pijn in de bovenbuik. Anorexie. Slaperigheid, slaapstoornis, lethargie, paresthesie, (perifere) neuropathie, syncope, vertigo. Visusstoornis. Spierpijn, spierzwakte, asthenie, spierspasme, loopstoornis, afwijkende coördinatie, rugpijn, pijn in extremiteiten, gewrichtszwelling, malaise. Hyperhidrose, jeuk. Impotentie. Gewichtstoename. Hyponatriëmie, verhoogde spiegels van calcium, urinezuur en lipiden. Verhoging creatinine, ureum, acuut nierfalen.

Verder is gemeld: Bij langdurig gebruik van hydrochloorthiazide is een verhoogde incidentie van niet-melanome huidkanker (basaalcelcarcinoom en plaveiselcelcarcinoom) waargenomen.

Meer informatie:

• amlodipine#bijwerkingen
• valsartan#bijwerkingen
• hydrochloorthiazide#bijwerkingen

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Gelijktijdige behandeling met een ACE–remmer en een ARB vergroot de kans op hypotensie, syncope, hyperkaliëmie en achteruitgang van de nierfunctie; een dubbele blokkade alleen toepassen onder supervisie van een gespecialiseerd arts bij afzonderlijk gedefinieerde patiënten (zonder diabetische nefropathie) bij wie de nierfunctie, bloeddruk en het elektrolytengehalte regelmatig worden gecontroleerd. Bij diabetespatiënten of een verminderde nierfunctie (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) is het gebruik van valsartan in combinatie met aliskiren gecontra–indiceerd. Bij andere patiënten wordt de combinatie ontraden; indien de combinatie toch toegepast dient te worden, is regelmatige bepaling van de nierfunctie, bloeddruk en serumelektrolyten aanbevolen.

Thiaziden versterken de werking van andere antihypertensieve geneesmiddelen (bv. β-blokker, vasodilatatoren, calciumkanaalblokkers, ACE-remmers, angiotensine II-receptor-blokkers, directe renine-remmers). Ook combinatie met alcohol, barbituraten en narcotica versterkt het hypotensieve effect.

Mogelijk verhogen sterke of matige CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol, itraconazol, ritonavir, pompelmoes- en grapefruitsap, erytromycine, claritromycine, proteaseremmers) de plasmaspiegel van amlodipine; dosisverlaging kan noodzakelijk zijn.

Sterke CYP3A4-inductoren (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) kunnen invloed hebben op de plasmaspiegel van amlodipine. CYP3A4–inductoren daarom met voorzichtigheid gebruiken in combinatie met amlodipine, de bloeddruk extra controleren en eventueel de dosering aanpassen.

Amlodipine kan bij combinatie met simvastatine de simvastatine(zuur)–blootstelling verhogen waardoor het risico op ernstige myopathie en rabdomyolyse toeneemt. Vervang simvastatine door een ander statine (bijvoorbeeld rosuvastatine).

Bij combinatie van amlodipine met tacrolimus is er meer kans op verhoogde bloedspiegels van tacrolimus; bloedspiegel controleren en zo nodig de tacrolimus-dosering aanpassen.

Combinatie met dantroleen i.v. vermijden bij patiënten die vatbaar zijn voor maligne hyperthermie en bij de behandeling van maligne hyperthermie.

Valsartan is een substraat voor transporteiwitten zoals OATP1B1 en MRP–2; combinatie met uptake-transportremmers (rifampicine, ciclosporine) of efflux-transportremmers (ritonavir) kan de systemische blootstelling aan valsartan verhogen.

De renale lithiumklaring neemt af door toegenomen terugresorptie in de tubulus; verlaging van de lithiumdosis kan nodig zijn.

De werking van insuline en orale bloedglucoseverlagende middelen kan door het diureticum worden geantagoneerd. Voorzichtig zijn bij combinatie van hydrochloorthiazide met metformine vanwege de kans op lactaatacidose. Combinatie met β-blokkers vergroot de kans op hyperglykemie.

NSAID's (incl. COX-2-remmers en acetylsalicylzuur (> 3 g/dag)) kunnen het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect verminderen; vooral bij een gestoorde nierfunctie of bij volumedepletie kan de nierfunctie (verder) achteruit gaan en is er een kans op hyperkaliëmie.

Het door diuretica veroorzaakte kaliumverlies wordt mogelijk door valsartan ten dele tegengegaan; voorzichtig bij comedicatie van kaliumsecreterende middelen (o.a. laxantia, corticosteroïden, ACTH, benzylpenicilline, parenteraal amfotericine B, salicylzuurderivaten of anti-aritmica), vanwege de kans op hypokaliëmie.

Kaliumsparende diuretica (zoals spironolacton), heparine en andere plasmakalium-verhogende geneesmiddelen (bv. trimethoprim, tacrolimus, ciclosporine) kunnen het effect op het serumkaliumgehalte versterken en leiden tot hyperkaliëmie, met name bij gestoorde nierfunctie.

Door hypokaliëmie (intra- en extracellulair) of hypomagnesiëmie is de grens van toxiciteit van digoxine en van geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, eerder bereikt.

In combinatie met diuretica is er meer kans op acuut nierfalen bij toediening van radiocontrast; voor behandeling risicopatiënten (re)hydrateren.

Bij combinatie met geneesmiddelen die de natriumspiegel in serum kunnen verlagen (zoals bepaalde antipsychotica, anti–epileptica, antidepressiva) neemt de kans op hyponatriëmie toe; voorzichtig bij langdurig gebruik.

Gelijktijdig gebruik met vitamine D of calciumzouten kan een verdere verhoging van het serumcalcium veroorzaken door vergroting van de tubulaire reabsorptie van calcium.

Bij combinatie van hydrochloorthiazide en methyldopa is hemolytische anemie gemeld. Er is meer kans op hematologische reacties bij combinatie met geneesmiddelen die een negatieve invloed hebben op het bloedbeeld (bv. allopurinol, immunosuppressiva waaronder corticosteroïden, cytostatica).

De incidentie van overgevoeligheidsreacties is verhoogd bij combinatie met allopurinol.

Absorptie van thiazide-diuretica kan verlaagd worden door colestyramine; amlodipine/valsartan/hydrochloorthiazide niet gelijktijdig maar 4 uur ervoor of 4–6 uur erna innemen.

Zwangerschap

Hydrochloorthiazide passeert de placenta.

Teratogenese: Gebruik van ACE-remmers en ook van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensine systeem beïnvloeden tijdens het 2^e en 3^e trimester is schadelijk, zich uitend in neonatale longhypoplasie, intra-uteriene groeivertraging, persisterende ductus arteriosus en schedelhypoplasie. Amlodipine: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid, na zeer hoge doses (uitstel van de partus, verlenging van weeën en hogere jongensterfte bij ratten). Hydrochloorthiazide: zowel bij de mens als bij dieren, onvoldoende gegevens. Op basis van farmacologische werkzaamheid kan vooral tijdens het 2^e en 3^e trimester de stof schadelijk zijn voor de zwangerschap.

Farmacologisch effect: Gebruik van ACE-remmers tijdens het 2^e en 3^e trimester kan leiden tot foetale en/of neonatale toxiciteit zoals gestoorde nierfunctie, nierfalen, oligohydramnion, hypotensie en hyperkaliëmie. Bij gebruik van hydrochloorthiazide dient er bij de vrouw rekening te worden gehouden met afname van het circulerend bloedvolume en bij de neonaat met icterus neonatorum, trombocytopenie en verstoring van de elektrolytenbalans. Bij dieren is tijdens het gebruik van een calciumantagonist met een dihydropyridinestructuur in relatief hoge dosering uitstel van de partus waargenomen.

Advies: Gebruik tijdens het 1^e trimester wordt niet aanbevolen; gebruik tijdens het 2^e en 3^e trimester is gecontra-indiceerd.

Vruchtbaarheid: Vermindering van mannelijke fertiliteit is beschreven bij gebruik van sommige calciumkanaalblokkers (reversibel).

Overige: Bij kinderwens en zwangerschap instellen op een veiligere therapie; aangeraden wordt de patiënte bij het begin van de behandeling al hierop te wijzen. Als inmiddels zwangerschap is vastgesteld de patiënt onmiddellijk overzetten op een veiliger behandeling. Bij blootstelling vanaf het 2^e trimester wordt bij de foetus/neonaat een echoscopie van de nieren en schedel aanbevolen; de neonaat dient nauwlettend te worden gecontroleerd op hypotensie, oligurie en hyperkaliëmie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja (amlodipine); ja, in kleine hoeveelheden (hydrochloorthiazide, bij mens en dier); onbekend (valsartan).

Advies: Gebruik ontraden. Indien amlodipine/valsartan/hydrochloorthiazide toch gebruikt dient te worden, een zo laag mogelijke dosering geven.

Overige: Hooggedoseerd kunnen thiazide-diuretica de lactatie remmen door versterkte diurese.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• overgevoeligheid voor dihydropyridinederivaten, thiazide-diuretica of sulfonamiden;
• leverinsufficiëntie (zie waarschuwingen/voorzorgen), levercirrose of cholestase;
• ernstige nierinsufficiëntie (GFR < 30 ml/min/1,73m²), anurie, dialyse;
• refractaire hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypercalciëmie en symptomatische hyperurikemie;
• ernstige hypotensie;
• shock (inclusief cardiogene shock);
• obstructie van het uitstroomkanaal van het linker ventrikel (bv. obstructieve hypertrofische cardiomyopathie, ernstige aortastenose);
• hemodynamisch instabiel hartfalen na een acuut myocardinfarct.

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Controle elektrolyten: Aan het begin van de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling serumelektrolytconcentraties (o.a. natrium, kalium, calcium, magnesium) controleren, met name bij patiënten met risicofactoren zoals nierinsufficiëntie, ander geneesmiddelgebruik en reeds bestaande verstoringen van de elektrolytenbalans en zo nodig corrigeren. Hyponatriëmie met neurologische symptomen is waargenomen bij gebruik van hydrochloorthiazide.

Hypotensieve reactie: Vooral bij een geactiveerd renine-angiotensinesysteem zoals bij volume- en/of natriumdepletie is er meer kans op een hypotensieve reactie. Voorzichtig bij mitralisstenose of bij significante niet ernstige aortastenose wegens het potentiële risico van verminderde coronaire en cerebrale doorbloeding door de verlaagde bloeddruk.

Bij gebruik van amlodipine is voorzichtigheid geboden bij obstructieve galwegaandoeningen, een acuut myocardinfarct of geringe cardiale reserve.

Bij gestoorde nierfunctie rekening houden met een acute achteruitgang van de nierfunctie en deze blijven controleren (creatinine, serumurinezuur, elektrolyten). Regelmatige controle van de nierfunctie is vooral aangewezen bij hartfalen en post-myocardinfarct. Bij bilaterale stenose van de arteriae renales of bij unilaterale stenose bij slechts één functionerende nier kunnen het plasma-ureum- en creatininegehalte stijgen, gezien de hemodynamische effecten van valsartan; monitoring wordt aanbevolen.

Voorzichtig bij patiënten met hartfalen, vanwege mogelijk meer kans op longoedeem, toekomstige cardiovasculaire aandoeningen en sterfte.

Voorzichtig bij een leeftijd > 65 jaar vanwege relatief weinig gegevens, met name met de hoogste dosering amlodipine/valsartan/hydrochloorthiazide (zie ook de rubriek Doseringen).

Amlodipine/valsartan/hydrochloorthiazide niet toepassen bij leverinsufficiëntie (incl. lichte), omdat de dosering valsartan (maximaal 80 mg) in de combinatietabletten te hoog is.

Bij optreden van angio-oedeem de toediening onmiddellijk staken en niet opnieuw starten.

Thiazide-diuretica kunnen een systemische lupus erythematodes activeren.

Wegens hun invloed op het calciummetabolisme kunnen thiaziden bijschildklierfunctieproeven verstoren.

Zeer zeldzame ernstige gevallen van acute longtoxiciteit zoals 'Acute Respiratory Distress Syndrome' (ARDS) zijn gemeld na gebruik van hydrochloorthiazide. Longoedeem treedt doorgaans binnen minuten tot uren na inname van hydrochloorthiazide op. Pulmonale symptomen zoals dyspneu en verslechtering van de longfunctie, en ook koorts en hypotensie kunnen voortekenen zijn van ARDS. Bij optreden van deze symptomen de toediening staken en een passende behandeling geven. Hydrochloorthiazide niet geven bij eerder opgetreden ARDS na inname van hydrochloorthiazide.

Bij acute oogpijn of daling van de gezichtsscherpte (binnen enkele uren tot weken na start van de behandeling) de behandeling onmiddellijk staken. Choroïdale effusie met visusstoornissen, acute myopie en gesloten-kamerhoekglaucoom zijn gemeld bij gebruik van hydrochloorthiazide. Indien de oogdruk verhoogd is, deze proberen te verminderen vanwege de kans op acuut gesloten-kamerhoekglaucoom. Een van de risicofactoren voor het ontwikkelen van acuut gesloten–kamerhoekglaucoom kan zijn een voorgeschiedenis van een sulfonamide- of penicilline-allergie.

Bij het optreden van symptomen van fotosensibilisatie de behandeling staken. Bij langdurig gebruik van hydrochloorthiazide neemt het risico op niet-melanome huidkanker (basaalcelcarcinoom en plaveiselcelcarcinoom) toe; de oorzaak hiervoor is waarschijnlijk fotosensibilisatie (grotere gevoeligheid voor UV-straling). Adviseer de patiënt overmatige blootstelling aan zonlicht en UV-straling te vermijden en adequate bescherming te gebruiken tegen de zon. Adviseer tevens contact op te nemen bij nieuwe laesies of veranderingen in laesies met verdachte kenmerken. Heroverweeg het gebruik van hydrochloorthiazide bij patiënten die al eerder huidkanker hebben gehad; dit geldt mogelijk ook voor andere thiazidediuretica.

Valsartan niet gebruiken bij primair hyperaldosteronisme vanwege onvoldoende werkzaamheid.

De drievoudige combinatie is niet onderzocht bij patiënten met een recente niertransplantatie.

Onderzoeksgegevens: Amlodipine/valsartan/hydrochloorthiazide niet toepassen bij een leeftijd < 18 jaar wegens gebrek aan gegevens over de werkzaamheid en veiligheid.

ACE-remmers en ARB's zijn minder effectief tegen hypertensie bij mensen met een donkere huidskleur dan bij een lichte huidskleur.

Overdosering

Symptomen

sterke hypotensie met duizeligheid (valsartan) en excessieve perifere vasodilatatie met waarschijnlijk langdurige sterke systemische hypotensie en reflextachycardie (amlodipine). Zelden is bij overdosering van amlodipine niet-cardiogeen longoedeem gemeld (24-48u na inname). Acuut vochtverlies, gastro-intestinale klachten, elektrolytenstoornissen (hydrochloorthiazide).

Zie voor meer symptomen en behandeling vergiftigingen.info.

Eigenschappen

Combinatie van een calciumantagonist met een dihydropyridinestructuur, een ARB en een thiazide-diureticum. Werkingsduur: 24 uur.

Kinetische gegevens

• amlodipine#eigenschappen
• valsartan#eigenschappen
• hydrochloorthiazide#eigenschappen

Groepsinformatie

amlodipine/valsartan/hydrochloorthiazide hoort bij de groep dihydropyridinen, overige combinatiepreparaten.

• amlodipine/indapamide (C08GA02) Vergelijk
• olmesartan/amlodipine/hydrochloorthiazide (C09DX03) Vergelijk

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• dihydropyridinen, overige combinatiepreparaten

Indicaties

• hypertensie, essentiële of primaire

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank