Samenstelling

Samenstelling

Advies

Voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn (2020) met de plaats van bendamustine daarbij.

Voor de behandeling van multipel myeloom staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn (2019).

Advies

Voor de behandeling van gliomen staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.

Voor de behandeling van Hodgkin-lymfoom staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.

Voor de behandeling van non-Hodgkinlymfoom staat op vademecumhematologie.nl de geldende behandelrichtlijn met de plaats van carmustine daarbij.

Indicaties

Chronische lymfatische leukemie (CLL)

• als eerstelijnsbehandeling bij Binet-stadium B of C, wanneer fludarabine–combinatietherapie niet geschikt is.

Indolent non-Hodgkinlymfoom (iNHL)

• als monotherapie wanneer progressie is vertoond gedurende of binnen 6 maanden na rituximab(-bevattende) therapie.

Multipel myeloom (MM)

• als eerstelijnsbehandeling bij Durie-Salmon stadium II met progressie óf stadium III in combinatie met prednison voor patiënten > 65 jaar, die niet in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie én bij wie geen thalidomide of bortezomib bevattende behandeling mogelijk is wegens klinische neuropathie ten tijde van de diagnosestelling.

Indicaties

Maligniteiten in het CZS

• glioblastoom
• hersenstamglioom
• medulloblastoom
• astrocytoom
• ependymoom
• hersenmetastasen

Maligniteiten van het maag-darmstelsel

Maligne melanoom

• indien gebruikt in combinatie met andere anti-neoplastische middelen

Hematologische maligniteiten (secundaire behandeling)

• Hodgkin-lymfoom
• non-Hodgkinlymfoom

Hematopoëtische stamceltransplantatie (HPCT)

• Conditionerende behandeling voorafgaand aan een autologe HPCT bij de behandeling van maligne hematologische aandoeningen (Hodgkin- en non-Hodgkinlymfoom).

Doseringen

De behandeling niet beginnen of onderbreken als het aantal leukocyten < 3 × 10⁹/l en/of het aantal trombocyten < 75 × 10⁹/l is en uitstellen totdat het aantal leukocyten > 4 × 10⁹/l en het aantal trombocyten > 100 × 10⁹/l is.

In verband met het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom bij hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol/rasburicase; wees bij de combinatie met allopurinol bedacht op het optreden van Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse. Het tumorlysissyndroom treedt doorgaans op binnen 48 uur na de eerste dosis.

Overweeg profylaxe met antihistaminica, antipyretica en corticosteroïden bij patiënten die tijdens eerdere cycli infusiereacties hebben gehad.

Verminderde nierfunctie: bij een creatinineklaring > 10 ml/min is een aanpassing van de dosis niet nodig. Vanwege onvoldoende gegevens kan er geen doseringsadvies worden gegeven bij een creatinineklaring ≤ 10 ml/min.

Verminderde leverfunctie: bij een serumbilirubine < 20,5 micromol/l is een aanpassing van de dosis niet nodig. Verlaag de dosis met 30% bij een serumbilirubine 21–51 micromol/l. Vanwege onvoldoende gegevens kan er geen doseringsadvies worden gegeven bij een serumbilirubine > 51 micromol/l.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (beenmergtoxiciteit, niet-hematologische toxiciteit) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubrieken 4.2 en 4.4).

Toediening: bendamustine via een i.v.-infusie gedurende 30—60 min toedienen.

Doseringen

Ouderen (> 65 j): start in verband met mogelijke comorbiditeit met een dosis aan de lage kant van het dosisbereik.

Verminderde nierfunctie: pas zo nodig de dosis aan op basis van toxiciteit. Gebruik bij een ernstige (terminale) nierfunctiestoornis is gecontra-indiceerd.

Ernstige bijwerkingen: bij zowel monotherapie als combinatietherapie: bij een aantal leukocyten 2–3 × 10⁹/l en/of aantal trombocyten 25–75 × 10⁹/l na de voorafgaande dosis, de dosis carmustine verlagen tot 70% van de voorafgaande dosis; bij een aantal leukocyten < 2 × 10⁹/l en/of aantal trombocyten < 25 × 10⁹/l na de voorafgaande dosis, de dosis carmustine verlagen tot 50% van de voorafgaande dosis.

Toediening: na reconstitutie onmiddellijk verdunnen met 500 ml van een NaCl-oplossing 0,9% of een glucose-oplossing 5% en daarna gedurende 1–2 uur i.v. toedienen via een pvc-vrije infusieset van polytheen (PE). De infusie mag niet korter dan 1–2 uur duren, omdat anders kans bestaat op brandwonden en pijn op de infusieplaats. Wees alert op extravasatie.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): infecties, waaronder opportunistische infecties zoals varicella zoster, cytomegalovirus-infectie en hepatitis B. Misselijkheid, braken. Mucositis. Vermoeidheid, koorts. Hoofdpijn. Leukopenie, lymfopenie, trombocytopenie. Verlaagd gehalte Hb, verhoogd creatinine, verhoogd ureum.

Vaak (1-10%): hypo- of hypertensie. Palpitaties, angina pectoris, aritmie. Bloedingen. Pulmonale disfunctie. Tumorlysissyndroom. Overgevoeligheidsreactie. Slapeloosheid, duizeligheid. Diarree, obstipatie, stomatitis. Urticaria, alopecia. Amenorroe. Rillingen, dehydratie, anorexie. Anemie, neutropenie. Verhoogd ASAT, ALAT, AF, bilirubine; hypokaliëmie.

Soms (0,1-1%): pericardiale effusie, myocardinfarct, hartfalen. Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch syndroom. Pancytopenie.

Zelden (0,01-0,1%): anafylactische of anafylactoïde reacties. Acuut falen van de bloedcirculatie. Sepsis. Sufheid, afonie. Erytheem, dermatitis, huiduitslag (maculeus, papuleus), jeuk, hyperhidrose.

Zeer zelden (< 0,01%): anafylactische shock. Hemolyse. Tachycardie. Maag-darmbloedingen, hemorragische oesofagitis. Atypische primaire pneumonie, pulmonale fibrose. Smaakstoornis, paresthesie, perifere sensorische neuropathie, anticholinerg syndroom, ataxie, encefalitis. Multiorgaanfalen. Flebitis. Onvruchtbaarheid.

Verder zijn gemeld: atriumfibrilleren. Longbloeding, pneumonitis. Nierfalen, nefrogene diabetes insipidus. Leverfalen. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse, geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hypotensie (bij hoge doses, door oplosmiddel ethanol). Pneumonitis, interstitiële fibrose (vooral bij langdurige behandeling en cumulatieve dosis). Ernstige misselijkheid en braken. Hoofdpijn, duizeligheid, ataxie. Rode conjunctiva, wazig zien door retinale bloeding. Dermatitis, hyperpigmentatie (bij huidcontact). Flebitis. Beenmergsuppressie.

Vaak (1–10%): stomatitis, diarree, obstipatie. Anorexie. Blozen, alopecia, reactie op de infusieplaats. Encefalopathie (bij hoge doses). (Secundaire) acute leukemie. Stijging ASAT, AF en serumbilirubine. Anemie, beenmergdysplasie (na langdurige behandeling).

Zelden (0,01–0,1%): veneuze occlusie (hoge doses). Niertoxiciteit. Gynaecomastie. Neuroretinitis. Gastro-intestinale bloeding.

Zeer zelden (< 0,01%): tromboflebitis.

Verder zijn gemeld: myalgie, insulten, status epilepticus. Tachycardie, pijn op de borst. Neutropene enterocolitis. Onvruchtbaarheid. Allergische reactie. Azotemie, daling in niervolume. Hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypofosfatemie. Secundaire maligniteiten.

Bij toediening in de halsslagader (experimenteel): oculaire toxiciteit.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Niet gelijktijdig gebruiken met levende verzwakte vaccins, vanwege meer kans op infectie; toepassing van het gelekoortsvaccin is gecontra–indiceerd.

Gelijktijdig gebruik met allopurinol kan leiden tot Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse.

Gelijktijdig gebruik met ciclosporine of tacrolimus kan leiden tot excessieve immunosuppressie met risico op lymfoproliferatie.

Theoretisch is een interactie mogelijk met CYP1A2-remmers zoals fluvoxamine, ciprofloxacine, aciclovir, cimetidine.

Interacties

Anti-epileptica zoals fenytoïne kunnen minder werkzaam worden.

Combinatie met cimetidine vergroot de toxiciteit van carmustine.

Wees voorzichtig met de immunisatie met levende vaccins, vanwege de toegenomen kans op infectie bij verlaagde immuuncompetentie.

Een dosis bevat maximaal 7,62 g alcohol, overeenkomend met 11,2 ml bier of 4,65 ml wijn. Vanwege toxische reacties op de alcohol niet combineren met disulfiram of metronidazol.

De digoxinespiegel kan mogelijk verlagen.

Combinatie met melfalan vergroot de kans op pulmonale toxiciteit.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Een man wordt aangeraden voorafgaand aan de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma vanwege mogelijke irreversibele infertiliteit.

Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste 6 maanden (vrouw) of 3 maanden (man) na de therapie. Overweeg genetische counseling indien tijdens de behandeling een zwangerschap optreedt.

Zwangerschap

Teratogenese: Onbekend. Bij dieren in therapeutische doseringen schadelijk gebleken. Op grond van het werkingsmechanisme kan schadelijkheid worden verwacht.

Advies: Gebruik ontraden.

Vruchtbaarheid: Carmustine kan de mannelijke vruchtbaarheid verminderen. Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma. Genetisch advies wordt aanbevolen voor patiënten die een kinderwens hebben.

Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en gedurende ten minste 6 maanden na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend.

Advies: Het gebruik óf het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Gezien het lipofiele karakter van carmustine en het werkingsmechanisme is een nadelig effect bij de zuigeling niet uit te sluiten.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties

• ernstige leverfunctiestoornis (serumbilirubine > 51,3 micromol/l (=3,0 mg/dl)), geelzucht;
• ernstige beenmergdepressie: het aantal leukocyten < 3 × 10⁹/l of het aantal trombocyten < 75 × 10⁹/l;
• infecties, vooral met leukocytopenie;
• doorgemaakte grote operatie < 30 dagen voor start van de behandeling.

Zie ook de rubrieken Interacties en Lactatie.

Contra-indicaties

• ernstige beenmergsuppressie (aantal leukocyten ≤ 4 × 10⁹/l en/of aantal trombocyten ≤ 100 × 10⁹/l);
• ernstige (terminale) nierfunctiestoornis;
• kinderen (< 18 jaar) in verband met longtoxiciteit (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen).

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Myelotoxiciteit: wekelijkse controle van het bloedbeeld, ook tijdens therapievrije intervallen, wordt aanbevolen. De nadir van leukocyten en trombocyten wordt na 14–20 dagen bereikt met regeneratie na 3–5 weken. Wees voorzichtig bij het optreden van neutropenie en/of lymfopenie in combinatie met symptomen van infectie, wegens mogelijk ernstig verloop.

(Reactivering van) infecties: ernstige/fatale infecties (bv. sepsis, pneumonie) en opportunistische infecties (PCP, CMV-infectie, Varicella zoster) zijn mogelijk. Risicofactoren zijn lymfocytopenie en CD4-positieve T-celdepletie. Bendamustine kan een langdurige lymfocytopenie (< 600/microl) en lage aantallen CD4-positieve T-cellen (< 200/microl) geven voor ten minste 7–9 maanden na afloop van de behandeling. De kans hierop is groter indien bendamustine wordt gecombineerd met rituximab of obinutuzumab. Bij lage aantallen CD4-positieve T-cellen (< 200/microl) PCP-profylaxe overwegen. Controleer alle patiënten nauwgezet op respiratoire klachten en symptomen. Laat de patiënt zich direct melden bij nieuwe tekenen van infectie zoals koorts en respiratoire symptomen. Vóór aanvang van de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling testen op HBV-infectie; toediening van bendamustine bij HBV-infectie kan leiden tot fataal verlopende leverziekte of acuut leverfalen. Bij een positief resultaat van een HBV-test een gespecialiseerde arts op het gebied van leverziekten raadplegen; HBV-dragers nauwgezet controleren op eerste tekenen van actieve ziekte tijdens de behandeling en gedurende enkele maanden na de behandeling. Wees vanwege de kans op progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) alert op verergerende neurologische, cognitieve of gedragsmatige symptomen. Bij een vermoeden van PML de behandeling onderbreken totdat PML is uitgesloten.

Cardiotoxiciteit: bij een voorgeschiedenis van of bij bestaande hartaandoeningen gedurende de gehele behandeling de kaliumspiegel nauwgezet controleren. Geef kaliumsupplementen bij een spiegel van < 3,5 mmol/l; controleer tevens het ECG. Fataal verlopend hartfalen en myocardinfarct zijn gemeld.

Ernstige huidreacties: Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse of het DRESS-syndroom komen voor. Laat de patiënt zich onmiddellijk melden bij eerste tekenen van dergelijke reacties. Bij ontwikkeling van symptomen van ernstige huidreacties (huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie) de behandeling onmiddellijk staken.

Non-melanoomhuidkanker: er is een toegenomen kans op non-melanoomhuidkanker bij therapie met bendamustine. Controleer bij alle patiënten periodiek de huid op afwijkingen, in het bijzonder bij patiënten met risicofactoren voor huidkanker.

Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Waarschuwingen en voorzorgen

Vanwege kans op beenmergtoxiciteit voorafgaand aan en regelmatig gedurende ten minste 6 weken na een dosis het volledig bloedbeeld controleren. De daling van de bloedcellen begint doorgaans 7–14 dagen na toediening, het herstel 42–56 dagen na toediening. Bij een verlaagd aantal bloedcellen (meetpunt de nadir) zo nodig de dosis uitstellen en/of aanpassen, zie ook de rubriek Doseringen. De beenmergtoxiciteit is cumulatief. Herhaaldoses mogen niet vaker dan om de 6 weken worden gegeven.

Voorafgaand aan en regelmatig tijdens de behandeling de lever- en nierfunctie controleren. Renale toxiciteit is zeldzaam, maar kan optreden bij cumulatieve doses < 1000 mg/m² lichaamsoppervlak.

Vanwege kans op longtoxiciteit voorafgaand aan en regelmatig tijdens de behandeling longfunctieonderzoek verrichten en röntgenonderzoek van de borstkas uitvoeren. De toxiciteit bestaat o.a. uit longinfiltraten en/of longfibrose (incidentie tot 30%) en kan binnen 3 jaar ná behandeling optreden. Risicofactoren voor het optreden van longtoxiciteit zijn cumulatieve doses van 1200–1500 mg/m² lichaamsoppervlak, roken, reeds bestaande radiologische afwijkingen/luchtwegaandoeningen, sequentiële of gelijktijdige bestraling van de borstkas en contact met andere agentia die een longbeschadiging kunnen veroorzaken. Voorbeelden zijn een aanvangswaarde < 70% van de voorspelde geforceerde vitale capaciteit (FVC) of koolmonoxide-diffusiecapaciteit (DLCO). Bij patiënten die carmustine in de kinderjaren/adolescentie hebben gekregen, kan zeer vertraagd longtoxiciteit optreden, tot 17 jaar na toediening met een groot risico van overlijden. Gebruik bij kinderen (< 18 j.) is daarom gecontra-indiceerd. Andere manifestaties van longtoxiciteit zijn pneumonitis (cumulatieve dosis > 450 mg/m² lichaamsoppervlak) en interstitiële longziekte (cumulatieve dosis > 1400 mg/m²). Bij een conditionerende behandeling voorafgaand aan HPCT bestaat er bij vrouwen een verhoogd risico op longtoxiciteit, vooral bij een dosis van 600 mg/m². Het is niet bekend of dit verhoogde risico kan worden toegeschreven aan carmustine. Weeg bij patiënten met risicofactoren voor longtoxiciteit het gebruik af tegen de risico's.

Misselijkheid en braken zijn ernstig en de kans hierop is groot bij doses > 250 mg/m² lichaamsoppervlak en matig bij ≤ 250 mg/m². Misselijkheid en braken beginnen doorgaans binnen 2–4 uur na toediening en duren ongeveer 4–6 uur. Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen.

Carmustine is een zeer irritatieve stof: bij extravasatie treedt lokaal een stekend of branderig gevoel op en is er kans op tromboflebitis en ernstige progressieve weefselnecrose. Meerdere maatregelen zijn noodzakelijk, zie de NVZA Crashkaart oncolytica versie 7.

Een dosis bevat maximaal 7,62 g alcohol, overeenkomend met 11,2 ml bier of 4,65 ml wijn. Dit kan schadelijk zijn bij o.a. alcoholisme. Langzaam toedienen, bv. gedurende een periode van 6 uur, kan de bijwerkingen van alcohol verminderen.

Overdosering

Symptomen

Beenmergsuppressie, levernecrose, encefalomyelitis, interstitiële pneumonie.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met carmustine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Bendamustine is een alkylerend oncolyticum. Het werkingsmechanisme is voornamelijk gebaseerd op ‘cross-linking’ van enkel– en dubbelstrengs DNA door alkylering, waardoor DNA-matrixfuncties en DNA-synthese en -herstel verstoord worden. Er lijkt geen volledige kruisresistentie tussen bendamustine en andere alkylerende middelen, antracyclinen of rituximab te bestaan.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Alkylerend middel. Carmustine is een nitroso-ureumverbinding die DNA en RNA alkyleert en zo verstorend werkt op de DNA- en RNA-synthese en op het DNA-herstel. Het werkt onafhankelijk van de celcyclusfase. Daarnaast reageert carmustine met lysineresten van enzymen (carbamoylering) zoals glutathionreductase; dit werkt mogelijk eveneens verstorend op het DNA-herstel. Carmustine is evenals andere nitroso-ureumverbindingen niet stabiel in waterige oplossingen en valt spontaan uiteen in reactieve tussenproducten die eveneens alkylerende en carbamoylerende eigenschappen bezitten. Het is waarschijnlijk dat deze tussenproducten bijdragen aan het antitumoreffect.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

bendamustine hoort bij de groep alkylerende middelen.

• busulfan (L01AB01) Vergelijk
• carmustine (L01AD01) Vergelijk
• chloorambucil (L01AA02) Vergelijk
• chloormethine (L01AA05) Vergelijk
• cyclofosfamide (L01AA01) Vergelijk
• dacarbazine (L01AX04) Vergelijk
• ifosfamide (L01AA06) Vergelijk
• melfalan (L01AA03) Vergelijk
• procarbazine (L01XB01) Vergelijk
• temozolomide (L01AX03) Vergelijk
• thiotepa (L01AC01) Vergelijk
• treosulfan (L01AB02) Vergelijk

Groepsinformatie

carmustine hoort bij de groep alkylerende middelen.

• bendamustine (L01AA09) Vergelijk
• busulfan (L01AB01) Vergelijk
• chloorambucil (L01AA02) Vergelijk
• chloormethine (L01AA05) Vergelijk
• cyclofosfamide (L01AA01) Vergelijk
• dacarbazine (L01AX04) Vergelijk
• ifosfamide (L01AA06) Vergelijk
• melfalan (L01AA03) Vergelijk
• procarbazine (L01XB01) Vergelijk
• temozolomide (L01AX03) Vergelijk
• thiotepa (L01AC01) Vergelijk
• treosulfan (L01AB02) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• alkylerende middelen

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• alkylerende middelen

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl