Samenstelling

Samenstelling

Advies

Zie voor aanbevelingen in de behandeling van cutaan T-cellymfoom onder Guidelines developed by other societies, approved by EDF, en vervolgens de link onder 'Mycosis fungoides' (2017).

Advies

Zie voor de behandeling van acute promyelocytaire leukemie (APL) de richtlijn (2021) Acute myeloïde leukemie (AML) van de leukemiewerkgroep op Hovon.nl.

Indicaties

• Behandeling van huidaandoeningen bij volwassenen met een gevorderd stadium van cutaan T-cellymfoom (CTCL), ongevoelig voor ten minste één systemische behandeling.

Indicaties

• Nieuw gediagnosticeerde, gerecidiveerde of voor chemotherapie refractaire acute promyelocytaire leukemie (APL) in combinatie met arseentrioxide of chemotherapie.

Doseringen

Bij oncologische indicaties zijn dosering en toedieningsfrequentie sterk individueel bepaald, aan wijzigingen onderhevig en afhankelijk van onder andere algemene toestand en bloedbeeld.

Toediening: de capsules innemen tijdens de maaltijd en heel (zonder kauwen) doorslikken.

Doseringen

Een combinatie van tretinoïne met chemotherapie of arseentrioxide is effectief en induceert zeer hoge aantallen van hematologische remissie bij patiënten met genetisch bevestigde APL. Voor de keuze van behandelingsstrategie het risico op een terugval in overweging nemen; hoog risico (WBC > 10 × 10⁹/l), gemiddeld risico (WBC ≤ 10 × 10⁹/l, bloedplaatjes ≤ 40 × 10⁹/l), en een laag risico (WBC ≤ 10 × 10⁹/l, bloedplaatjes > 40 × 10⁹/l).

Ouderen: er zijn relatief weinig gegevens over het gebruik van tretinoïne in combinatie met arseentrioxide.

Nier- en/of leverfunctiestoornis: 25 mg/m² lichaamsoppervlak per dag.

Toediening: de capsules in zijn geheel (zonder kauwen) innemen met water, tijdens of kort na de maaltijd.

Bijwerkingen

Bij begindosering van 300 mg/m²/dag:

Zeer vaak (> 10%): hyperlipemie (74%, m.n. toename triglyceriden), hypercholesterolemie (28%). Hypothyroïdie (29%). Hoofdpijn (27%). Leukopenie (20%, meestal reversibel). Jeuk (20%), huiduitslag, exfoliatieve dermatitis. Asthenie.

Vaak (1-10%): hypochromische anemie, lymfadenopathie, lymfoomachtige reactie. Gewichtstoename. Slapeloosheid, duizeligheid, hypo-esthesie. Droge ogen. Doofheid. Perifeer oedeem. Misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, droge mond, cheilitis, anorexie, obstipatie, flatulentie, gestoorde leverfunctie. Droge huid, huidzweer, acne, hypertrofie van de huid, huidnoduli, alopecia, zweten. Gewrichtspijn, bot- en spierpijn. Rillingen, allergische reactie, infectie. Verhoogd ASAT, ALAT, creatinine en lactaatdehydrogenase. Hypoproteïnemie.

Soms (0,1-1%): anemie, bloeddyscrasie, abnormale stolling, toegenomen stollingstijd, eosinofilie, leukocytose, lymfocytose, purpura, trombocytemie, trombocytopenie. Hyperthyroïdie. Opgewondenheid, ataxie, depressie, hyperesthesie, neuropathie, vertigo. Spierzwakte. Stoornis in het gezichtsvermogen en -veld, amblyopie, blefaritis, iatrogeen cataract, conjunctivitis, hoornvlies laesie, gehoorstoornis. Oedeem, hemorragie, hypertensie, tachycardie, varices, vasodilatatie. Leverfalen, pancreatitis (samenhangend met verhoogde serumtriglyceridenwaarden). Haarafwijking, nagelafwijking, slijmvliesafwijkingen, pukkels, sereuze drainage, huidverkleuring, cellulitis, herpes simplex, parasitaire infectie. Albuminurie, bilirubinemie, verhoogd ureum, jicht, nierfunctiestoornis. Koorts. Rugpijn. Neoplasma.

Bij een dosering > 300 mg/m²/dag kan de frequentie van bepaalde bijwerkingen toenemen.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (≥ 10%): hoofdpijn, duizeligheid, paresthesie. Verhoogde intracraniële druk, benigne intracraniële hypertensie/pseudotumor cerebri; zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen. Astma, respiratoir falen. Verwardheid, angst, depressie, insomnia. Aritmie, pijn op de borst. Visusstoornissen, aandoeningen van het oogbindvlies. Gehoorbeschadiging. Verminderde eetlust. Droge mond, cheilitis, droge neusslijmvliezen. Misselijkheid, braken, pijn in de onderbuik, diarree, obstipatie. Pancreatitis. Blozen, erytheem, huiduitslag, jeuk, alopecia, hyperhidrose. Botpijn. Rillingen, malaise. Verhoogde spiegels in het bloed van triglyceride, cholesterol, creatinine en verhoogde transaminasewaarden. APL-differentiatiesyndroom (A-DS)/retinoïnezuursyndroom (RAS); zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Bij kinderen en adolescenten is een hogere frequentie van intracraniële hypertensie waargenomen; de incidentie nam af met het gebruik van lagere dosis tretinoïne.

Verder zijn vermeld: cerebrovasculair accident, myocardinfarct, nierinfarct. Trombose. Necrotiserende fasciitis. Vasculitis, erythema nodosum, acute febriele neutrofiele dermatose (Sweet-syndroom). Myositis. Genitale ulceratie. Trombocytemie, leukocytose/hyperleukocytose, basofilie. Hypercalciëmie, verhoogd histamineniveau.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Om additionele toxische effecten te vermijden, is het gezien de verwantschap van bexaroteen met vitamine A, raadzaam het gebruik van vitamine A-supplementen te beperken tot ≤ 15.000 IU/dag.

Gemfibrozil verhoogt de concentratie van bexaroteen, de combinatie wordt afgeraden. Het mechanisme van deze interactie is onbekend.

Bexaroteen is een substraat voor CYP3A4. Mogelijk kan de plasmaconcentratie van bexaroteen worden verhoogd door comedicatie met matige tot sterke CYP3A4–remmers (bv. fluconazol, itraconazol, claritromycine, erytromycine, sommige proteaseremmers, verapamil, diltiazem en grapefruitsap) en worden verlaagd door matige tot sterke CYP3A4 induceerders (bv. rifampicine, rifabutine, fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine, oxcarbazepine).

Er zijn aanwijzingen dat bexaroteen CYP3A4 kan induceren. Wees voorzichtig bij combinatie met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte (bv. ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, tamoxifen, finasteride, vinca-alkaloïden).

De werking van bloedglucoseverlagende middelen kan worden versterkt.

Interacties

Gelijktijdig gebruik met een tetracycline (zoals doxycycline) is gecontra-indiceerd, vanwege meer kans op een verhoging van de intracraniële druk.. Ook combinatie met vitamine A en andere retinoïden is gecontra-indiceerd, dit in verband met de mogelijke versterking van de symptomen van hypervitaminose A.

Bij combinatietherapie met arseentrioxide is QT_c-verlenging gemeld. Eerdere behandeling met antracyclinen leidt tot meer kans op verlenging van het QT-interval. Vermijd combinatie met QT-verlengende geneesmiddelen zoals amiodaron, kinidine, disopyramide, sotalol, methadon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macroliden, fluorchinolonen, enkele antimycotica (bv. voriconazol) en selectieve serotonine 5HT₃-receptorantagonisten (granisetron, ondansetron); zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-remmers (zoals fluconazol, voriconazol, posaconazol, HIV-proteaseremmers, macroliden) kan de plasmaspiegel van tretinoïne en toxiciteit verhogen; overweeg dosisverlaging. Bij combinatie met antimycotische azolen is toxiciteit van tretinoïne gemeld (o.a. pseudotumor cerebri, hypercalciëmie).

Tretinoïne versnelt zijn eigen klaring (auto-inductie), o.a. de azolen fluconazol en voriconazol kunnen deze auto-inductie doen afnemen via remming van CYP3A4 en CYP2C9.

Vooral tijdens de eerste maand van de behandeling kan trombose optreden; wees voorzichtig met de combinatie met antifibrinolytica zoals tranexaminezuur.

Zwangerschap

Teratogenese: Retinoïden zijn teratogeen. Gebruik bij de mens geeft een groot risico van ernstige aangeboren afwijkingen.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Vruchtbaarheid: Effecten op de vruchtbaarheid kunnen niet worden uitgesloten.

Overige: Gedurende de week vóór begin van behandeling zwangerschap uitsluiten. Vruchtbare vrouwen dienen twee betrouwbare anticonceptieve maatregelen te nemen vanaf de negatieve zwangerschapstest, tijdens en tot ten minste een maand na de behandeling, waaronder een niet-hormonale methode. Een mannelijke patiënt dient een condoom toe te passen tijdens en tot ten minste een maand na de behandeling, tenzij de vrouwelijke partner niet zwanger kan worden. Door enzyminductie kan bexaroteen theoretisch de werkzaamheid van oestrogeen-progestatieve anticonceptiva verminderen.

Zwangerschap

Teratogenese: Tretinoïne en sommige metabolieten veroorzaken ernstige misvormingen bij de foetus: hydrocephalus, cerebellaire misvormingen, microcefalie, faciale dysmorfie, gespleten gehemelte, afwijkingen aan het uitwendige oor, oogafwijkingen (microftalmie), cardiovasculaire afwijkingen (transpositie van de grote vaten, septumdefecten, conotruncale misvormingen), afwijkingen van de thymus en bijschildklier. Er is veel kans op ernstige aangeboren afwijkingen bij het kind en een spontane abortus.

Advies: Gebruik is in principe gecontra-indiceerd, m.n. tijdens het 1^e trimester, tenzij de klinische toestand van de vrouw een behandeling met tretinoïne noodzakelijk maakt.

Overig: Tijdens en 1 maand ná behandeling met tretinoïne dient effectieve anticonceptie te zijn gewaarborgd (minimaal twee anticonceptiemethoden, waaronder een barrièremiddel). Geen laaggedoseerde progesteronpillen ('minipil') gebruiken, omdat het anticonceptieve effect onvoldoende kan zijn. Vóór begin van behandeling zwangerschap uitsluiten. Iedere maand een zwangerschapstest uitvoeren om zwangerschap uit te sluiten; vijf weken na beëindiging van de behandeling een laatste zwangerschapstest uitvoeren.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja. Tretinoïne wordt oraal geabsorbeerd. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Let op! Gebruik is gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties

• hypervitaminose A;
• leverinsufficiëntie;
• aanhoudende systemische infectie;
• onbehandelde hypercholesterolemie en -triglyceridemie;
• onbehandelde schildklierziekte;
• voorgeschiedenis van pancreatitis.

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.

Contra-indicaties

• gebruik door vruchtbare vrouwen, tenzij zwangerschap absoluut is uitgesloten en adequate anticonceptieve maatregelen zijn genomen; zie de rubriek Zwangerschap voor meer informatie;
• hypervitaminose A;
• allergie voor pinda of soja (vanwege aanwezigheid soja-olie);
• overgevoeligheid voor retinoïden.

Zie de rubrieken Zwangerschap, Lactatie en Interacties voor meer contra-indicaties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Tijdens behandeling geen bloed voor transfusie geven.

Wees terughoudend bij bekende overgevoeligheid voor retinoïden; kruisreactiviteit is niet vastgesteld.

Voorafgaande aan de behandeling de leverfunctiewaarden bepalen. De leverfunctie tijdens behandeling gedurende de eerste maand wekelijks en daarna maandelijks controleren. Indien de bovengrens van normale waarden voor ASAT, ALAT of bilirubine meer dan driemaal wordt overschreden de behandeling met bexaroteen onderbreken of stoppen.

Voorafgaande aan de behandeling de nuchtere bloedlipidenwaarden (cholesterol, triglyceriden) bepalen. Behandeling pas starten indien de nuchtere triglyceridenwaarde binnen de normaalwaarde ligt. Tijdens de behandeling elke twee weken de nuchtere bloedlipidenwaarden bepalen totdat de reactie van de lipiden op bexaroteen duidelijk wordt (gewoonlijk < 2–4 w.), vervolgens ten minste eenmaal per maand het lipidengehalte bepalen. Bij triglyceridenwaarden > 4,52 mmol/l een therapie hiervoor instellen en de dosering verlagen of de behandeling stopzetten.

Bloedbeeld: voorafgaande aan de behandeling de waarde van de witte bloedcellen (met differentiële telling) en het hemoglobine bepalen; tijdens de behandeling gedurende de eerste maand wekelijks en daarna maandelijks controleren.

Bij risicofactoren voor pancreatitis (bv. een voorgeschiedenis van pancreatitis, onbehandelde hyperlipidemie of diabetes mellitus, overmatig alcoholgebruik, ziekte van de galwegen, medicatie die de triglyceridenwaarde verhoogt of toxisch is voor de pancreas) alleen op strikte indicatie bexaroteen toepassen.

Voorafgaande aan de behandeling de schildklierfunctie bepalen. Tijdens behandeling maandelijks controleren; bij optreden van symptomatische hypothyroïdie tevens schildklierhormoonsupplementen geven.

(Verergering van) depressie, angst en stemmingsveranderingen zijn gemeld. Wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van depressie; patiënten controleren op tekenen van depressie en doorverwijzen om eventueel te behandelen.

Fotosensibilisatie: tijdens behandeling, blootstelling aan de zon of zonnebank zoveel mogelijk vermijden; het gebruik van sommige retinoïden is in verband gebracht met fotosensibilisatie.

Bij optreden van visusklachten een oogonderzoek uitvoeren vanwege de kans op lensopaciteit bij langdurige behandeling.

Bij ovariumkanker kunnen de CA125-waarden hoger zijn tijdens een behandeling met bexaroteen.

Onderzoeksgegevens: vanwege relatief weinig gegevens bij nierinsufficiëntie, de therapie nauwlettend volgen. De klinische veiligheid en werkzaamheid voor kinderen (< 18 j.) is niet vastgesteld.

Waarschuwingen en voorzorgen

Controles tijdens de behandeling: het bloedbeeld, stollingsprofiel, de leverfunctie, triglyceriden- , cholesterol- en calciumspiegels frequent controleren.

Ondersteunende maatregelen om APL-geassocieerde coagulopathie tegen te gaan omvatten toediening van een transfusie met bloedplaatjes om het aantal bloedplaatjes > 30–50 × 10⁹/l te houden en vers ingevroren plasma of fibrinogeen om het fibrinogeen-niveau > 2,9–4,4 mmol/l te houden. Deze waarden dagelijks controleren en ondersteunende zorg voortzetten gedurende de hele inductiefase tot het verdwijnen van klinische en laboratoriumtekenen van coagulopathie.

Het APL-differentiatiesyndroom (A-DS)/retinoïnezuursyndroom (RAS) is frequent gemeld (ca. 26%) en kan een fatale afloop hebben. A-DS wordt gekenmerkt door koorts, dyspneu, acute ademnood, longinfiltraten, hypotensie, pleurale en pericardeffusies, hypotensie, oedeem, gewichtstoename, lever-, nier- en 'multiple organ dysfunction syndrome' (MODS). Vroege herkenning en behandeling van A-DS is van essentieel belang. Bij optreden van het syndroom direct dexamethason i.v. 10 mg elke 12 uur toedienen gedurende ten minste 3 dagen of tot de symptomen verdwijnen. In ernstige gevallen tijdelijke onderbreking van de behandeling met tretinoïne overwegen. A-DS gaat vaak gepaard met hyperleukocytose (zie Hyperleukocytose). Bij een verhoogde BMI nauwlettend controleren (ademhalingsfunctie, diurese en creatininegehalte) aangezien een verhoogde BMI een risicofactor is voor A-DS.

Hyperleukocytose behandelen met een volledige dosis chemotherapie op basis van antracycline. Onmiddellijke behandeling wordt aanbevolen indien aantal witte bloedcellen (WBC) ≥ 5 × 10⁹/l is bij diagnose of gedurende behandeling met tretinoïne. Bij combinatietherapie van tretinoïne met arseentrioxide, het gebruik van hydroxycarbamide overwegen om WBC < 10 × 10⁹/l te houden.

Tretinoïne kan intracraniële hypertensie/pseudotumor cerebri veroorzaken, gekenmerkt door hersenoedeem, hoofdpijn, papiloedeem, dubbelzien, en eventueel veranderde staat van bewustzijn. Indien intracraniële hypertensie zich voordoet, de dosis tretinoïne verlagen in aanvulling op toediening van diuretica (acetazolamide), corticosteroïden en/of analgetica.

QT_c-verlenging: bij combinatietherapie met arseentrioxide zijn QT_c-verlengingen gemeld. Beoordeel vóór starten en tijdens behandeling ECG's. Verlenging van het QT-interval kan leiden tot ventriculaire aritmie van het type 'torsade de pointes', dat fataal kan zijn. Extra alert zijn bij aanwezigheid van risicofactoren voor QT-verlenging (zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, bradycardie, hartfalen, myocardinfarct, comedicatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, congenitale of verworven QT-verlenging, hoge leeftijd); zie voor meer informatie arseentrioxide.

Risico op levertoxiciteit is verhoogd bij combinatietherapie met arseentrioxide, m.n. tijdens de eerste fase van behandeling (inductietherapie); deze wordt vooral gekenmerkt door een stijging van transaminasen. Leverschade is reversibel bij het staken van arseentrioxide en/of tretinoïne.

Psychische stoornissen: (toename van) depressie en andere psychische stoornissen (o.a. angst, stemmingswisselingen) zijn gemeld bij gebruik van systemische retinoïden, waaronder tretinoïne. Wees alert bij een voorgeschiedenis van depressie of psychose; alle patiënten controleren op tekenen van depressie en andere psychische stoornissen en indien noodzakelijk doorverwijzen voor behandeling.

Bloeddonatie: tijdens de behandeling met tretinoïne en binnen 1 maand na staken geen bloed doneren, vanwege potentieel risico voor de foetus indien een zwangere vrouw een transfusie krijgt.

Het Sweet-syndroom (acute febriele neutrofiele dermatose) reageert goed op toediening van corticosteroïden; zie ook de rubriek Bijwerkingen.

Onderzoeksgegevens: er is relatief weinig informatie over de veiligheid bij het gebruik van tretinoïne bij kinderen. Er zijn meldingen over toegenomen toxiciteit bij kinderen die behandeld zijn met tretinoïne, m.n. toename van intracraniële hypertensie. Er zijn relatief weinig gegevens over het gebruik van tretinoïne in combinatie met arseentrioxide bij kinderen en ouderen.

Overdosering

Symptomen

Acute overdosering leidt tot het klinisch beeld van acute hypervitaminose A met als symptomen: hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid en/of braken, slaperigheid, prikkelbaarheid en jeuk.

Zie voor meer informatie over symptomen en behandeling: vergiftigingen.info.

Eigenschappen

Synthetisch retinoïde dat selectief de retinoïde-X-receptoren (RXR) α, β en γ activeert. Na activering fungeren deze receptoren als transcriptiefactoren die processen reguleren als celdifferentiatie en -proliferatie, apoptose, en insulinesensitisatie. In vivo veroorzaakt bexaroteen tumorregressie of verhindert het tumorinductie. Het precieze werkingsmechanisme bij cutaan T-cellymfoom (CTCL) is echter nog niet opgehelderd.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Natuurlijke metaboliet van retinol (vitamine A), behorend tot de groep retinoïden. In-vitro induceert tretinoïne de differentiatie en remt het de proliferatie bij cellen in getransformeerde hematopoëtische cellijnen, inclusief humane myeloïde leukemie cellijnen.

Het werkingsmechanisme bij acute promyelocytaire leukemie zou kunnen berusten op een modificatie in de binding van tretinoïne aan een nucleaire retinoïnezuurreceptor (RAR), gegeven het feit dat de α-receptor van retinoïnezuur wordt veranderd door fusie met een eiwit, PML genaamd.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

bexaroteen hoort bij de groep retinoïden, systemisch.

• acitretine (D05BB02) Vergelijk
• alitretinoïne (D11AH04) Vergelijk
• isotretinoïne (D10BA01) Vergelijk
• tretinoïne (bij maligne aandoening) (L01XF01) Vergelijk

Groepsinformatie

tretinoïne (bij maligne aandoening) hoort bij de groep retinoïden, systemisch.

• acitretine (D05BB02) Vergelijk
• alitretinoïne (D11AH04) Vergelijk
• bexaroteen (L01XF03) Vergelijk
• isotretinoïne (D10BA01) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• retinoïden, systemisch

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• retinoïden, systemisch

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten