chenodeoxycholzuur

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Chenodeoxycholic acid XGVS Aanvullende monitoring Leadiant Biosciences Ltd.

Toedieningsvorm: Capsule, hard
Sterkte: 250 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Voor dit geneesmiddel is geen advies vastgesteld over de plaats in de medicamenteuze behandeling.

Indicaties

Aangeboren defecten van de primaire galzuursynthese door deficiëntie van sterol-27-hydroxylase (cerebrotendineuze xanthomatose (CTX)) bij baby's vanaf 1 maand, kinderen, adolescenten en volwassenen.

Doseringen

Doseer op de concentratie van serumcholestanol en/of galalcoholen in de urine; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen. Bij aanhoudend uitblijven van therapeutische respons andere behandelopties overwegen.

Klap alles open Klap alles dicht

Cerebrotendineuze xanthomatose

Volwassenen (incl. ouderen)

Begindosering: 750 mg/dag verdeeld over 3 doses. Bij onvoldoende normalisatie van de concentratie van cholestanol in serum en/of galalcoholen in de urine de dosis stapsgewijs verhogen met telkens 250 mg/dag tot voldoende metabole controle is bereikt; max. 1000 mg/dag.

Kinderen van 1 maand tot 18 jaar

Begindosering: 5 mg/kg lichaamsgewicht/dag verdeeld over 3 doses. Indien de berekende dosis géén veelvoud van 250 mg is, de dichtstbijzijnde dosis nemen; max. 15 mg/kg/dag. Ook kan gebruik worden gemaakt van een bereide suspensie (zie onder Toedieningsinformatie). Bij onvoldoende normalisatie van de concentratie van cholestanol in serum en/of galalcoholen in de urine de dosis stapsgewijs verhogen; max. 15 mg/kg/dag.

Vergeten dosis: Neem de volgende dosis op het geplande tijdstip in. Neem geen dubbele dosis.

Toediening: De capsule in zijn geheel innemen met voldoende water, met of zonder voedsel, op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag. Indien de capsule niet kan worden ingenomen: de capsule voorzichtig openen en de inhoud toevoegen aan 25 ml natriumbicarbonaatoplossing 8,4% (1 mmol/l) om een suspensie te maken met een concentratie van 10 mg/ml. Voor zuigelingen kan de inhoud worden toegevoegd aan 50 ml natriumbicarbonaatoplossing 8,4% voor een suspensie met een concentratie van 5 mg/ml. De suspensie moet in de apotheek worden gemaakt en is max. 7 dagen stabiel (niet in de koelkast of vriezer bewaren).

Bijwerkingen

Gemeld zijn: obstipatie, afwijkende uitslagen van leverfunctietesten.

Interacties

Colestyramine en antacida met aluminium(hydr)oxide verminderen de absorptie van chenodeoxycholzuur. Indien combinatie toch noodzakelijk is chenodeoxycholzuur innemen 1 uur vóór of 4–6 uur ná colestyramine.

Ciclosporine en (een hogere dosis) sirolimus verminderen de synthese van chenodeoxycholzuur door remming van CYP27A1 en een verhoging van de activiteit van HMG-CoA-reductase. Vermijd gelijktijdige toediening met chenodeoxycholzuur. Indien combinatie toch noodzakelijk is de concentratie van serumcholestanol en/of galalcoholen in de urine nauwlettend volgen en de dosis chenodeoxycholzuur overeenkomstig aanpassen.

Bij combinatie met fenobarbital neemt de activiteit van HMG-CoA-reductase toe en neemt de effectiviteit van chenodeoxycholzuur af. Indien combinatie toch noodzakelijk is de concentratie van serumcholestanol en/of galalcoholen in de urine nauwlettend volgen en de dosis chenodeoxycholzuur overeenkomstig aanpassen.

Orale anticonceptiva verminderen de poolomvang van chenodeoxycholzuur; combinatie met orale anticonceptiva wordt daarom niet aanbevolen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid (pathologie in lever, nieren en bijnieren). Cerebrotendineuze xanthomatose (vooral bij hoge serumspiegel van cholestanol) heeft negatieve effecten op de foetus zoals intra-uteriene groeivertraging en intra-uteriene sterfte.

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie; hierbij zijn orale anticonceptiva ongeschikt (zie ook de rubriek Interacties).

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

Van dit middel zijn geen klinisch relevane contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Controles: tijdens de initiatie van de behandeling en de dosisaanpassingen de concentratie van serumcholestanol en/of galalcoholen in de urine elke 3 maanden controleren tot metabole controle en daarna (minimaal) jaarlijks. Neem de laagste dosis chenodeoxycholzuur die de concentratie van serumcholestanol en/of galalcoholen in de urine doeltreffend vermindert tot binnen het normale bereik. Controleer ook de leverfunctie: verhoging van de leverenzymwaarden boven de normale waarde kan wijzen op een overdosis. Na de initiatieperiode de leverfunctie minimaal jaarlijks controleren. Aanvullende of meer frequente (van de hierboven vermelde) onderzoeken zijn mogelijk nodig om de therapie te controleren tijdens perioden van snelle groei, gelijktijdige ziekte en zwangerschap en tijdens de combinatie van enkele geneesmiddelen (zie de rubriek Interacties).

Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 1 maand zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een nier- of leverfunctiestoornis; hierbij zorgvuldig titreren.

Eigenschappen

Chenodeoxycholzuur is één van de natuurlijk voorkomende galzuren bij de mens. Remt cholesterol-7α-hydroxylase (CYP7A1) en HMG-CoA-reductase. CYP7A1 speelt een belangrijke rol in het cholesterol-metabolisme als eerste stap van de galzuursynthese; HMG-CoA-reductase bij cholesterolsynthese in de lever. Bij cerebrotendineuze xanthomatose veroorzaakt een defect in het CYP27A1-gen het ontbreken van het enzym sterol-27-hydroxylase waardoor geen chenodeoxycholzuur kan worden gesynthetiseerd. Hierdoor is er minder negatieve feedback op de activiteit van CYP7A1 en HMG-CoA-reductase, met als gevolg een verhoogde productie van atypische galzuren, galalcoholen en cholestanol. Dit resulteert in o.a. diarree, verhoogde concentratie PTH en vitamine D, ernstige neurologische (polyneuropathie, epilepsie, pyramidale en cerebellaire stoornissen, cognitieve stoornisen) en psychiatrische aandoeningen.

Kinetische gegevens

Resorptie	in de dunne darm, variabel en onvolledig (29–84%).
Overig	chenodeoxycholzuur doorloopt voor een gedeelte een enterohepatische kringloop (zie Metabolisering en Eliminatie).
Metabolisering	na absorptie in de darm conjugatie aan de aminozuren glycine en taurine.
Eliminatie	geconjugeerd chenodeoxycholzuur wordt uitgescheiden in de gal en door darmbacteriën omgezet in vrij galzuur, 7–keto-lithocholzuur en lithocholzuur. Het 7–keto-lithocholzuur wordt voor een gedeelte in colon en lever weer omgezet tot o.a. chenodeoxycholzuur. Lithocholzuur wordt grotendeels uitgescheiden met de feces.
Overig	De biologische halfwaardetijd is ca. 4 dagen.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd