Samenstelling

Samenstelling

Advies

Voor de behandeling van Hodgkinlymfoom staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.

Voor de behandeling van non-Hodgkinlymfoom staat op vademecumhematologie.nl de geldende behandelrichtlijn.

Voor de behandeling van ovariumcarcinoom staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.

Voor de behandeling van morbus Waldenström staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn, met de plaats van chloorambucil daarbij.

Advies

Voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn (2020) met de plaats van bendamustine daarbij.

Voor de behandeling van multipel myeloom staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn (2019).

Indicaties

• Hodgkin-lymfoom.
• Non-Hodgkinlymfoom.
• Chronische lymfatische leukemie.
• Ziekte van Waldenström.

Indicaties

Chronische lymfatische leukemie (CLL)

• als eerstelijnsbehandeling bij Binet-stadium B of C, wanneer fludarabine–combinatietherapie niet geschikt is.

Indolent non-Hodgkinlymfoom (iNHL)

• als monotherapie wanneer progressie is vertoond gedurende of binnen 6 maanden na rituximab(-bevattende) therapie.

Multipel myeloom (MM)

• als eerstelijnsbehandeling bij Durie-Salmon stadium II met progressie óf stadium III in combinatie met prednison voor patiënten > 65 jaar, die niet in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie én bij wie geen thalidomide of bortezomib bevattende behandeling mogelijk is wegens klinische neuropathie ten tijde van de diagnosestelling.

Doseringen

Ter preventie van hyperurikemie en uraatnefropathie door omvangrijke cellysis bij een groot tumorvolume of hoge concentraties circulerende maligne cellen zorgen voor een ruime diurese en alkaliseren van de urine; zonodig allopurinol of rasburicase geven.

Bij lymfatisch infiltraat van het beenmerg of bij hypoplastisch beenmerg is de maximale dosis 0,1 mg/kg/dag.

Bij ouderen: indien mogelijk met de laagste dosering starten en zorgvuldig titreren.

Bij verminderde nierfunctie: een dosisaanpassing is niet nodig.

Bij verminderde leverfunctie: er kan geen doseringsadvies worden gegeven vanwege onvoldoende gegevens. Bij ernstig verminderde leverfunctie wordt wel een verlaging van de dosis aanbevolen (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen).

Toediening: de tabletten met water op een lege maag innemen, minimaal één uur vóór of drie uur na de maaltijd.

Doseringen

De behandeling niet beginnen of onderbreken als het aantal leukocyten < 3 × 10⁹/l en/of het aantal trombocyten < 75 × 10⁹/l is en uitstellen totdat het aantal leukocyten > 4 × 10⁹/l en het aantal trombocyten > 100 × 10⁹/l is.

In verband met het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom bij hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol/rasburicase; wees bij de combinatie met allopurinol bedacht op het optreden van Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse. Het tumorlysissyndroom treedt doorgaans op binnen 48 uur na de eerste dosis.

Overweeg profylaxe met antihistaminica, antipyretica en corticosteroïden bij patiënten die tijdens eerdere cycli infusiereacties hebben gehad.

Verminderde nierfunctie: bij een creatinineklaring > 10 ml/min is een aanpassing van de dosis niet nodig. Vanwege onvoldoende gegevens kan er geen doseringsadvies worden gegeven bij een creatinineklaring ≤ 10 ml/min.

Verminderde leverfunctie: bij een serumbilirubine < 20,5 micromol/l is een aanpassing van de dosis niet nodig. Verlaag de dosis met 30% bij een serumbilirubine 21–51 micromol/l. Vanwege onvoldoende gegevens kan er geen doseringsadvies worden gegeven bij een serumbilirubine > 51 micromol/l.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (beenmergtoxiciteit, niet-hematologische toxiciteit) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubrieken 4.2 en 4.4).

Toediening: bendamustine via een i.v.-infusie gedurende 30—60 min toedienen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): beenmergdepressie (leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, pancytopenie), gewoonlijk reversibel indien chloorambucil vroegtijdig wordt gestopt.

Vaak (1-10%): maag-darmstoornissen zoals mondulceraties, misselijkheid, braken en diarree. Convulsies bij kinderen met nefrotisch syndroom. Anemie, bij langdurig gebruik acute secundaire hematologische maligniteiten (in het bijzonder leukemie en myelodysplastisch syndroom).

Soms (0,1-1%): huiduitslag.

Zelden (0,01-0,1%): allergische reacties zoals urticaria en angio-oedeem. Koorts. Focale en/of gegeneraliseerde insulten bij kinderen en volwassenen (bij dagelijkse therapeutische doses of bij intermitterende hoge-dosistherapie). Hepatotoxiciteit, geelzucht. Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse.

Zeer zelden (< 0,01%): (ernstige) interstitiële longfibrose (bij CLL na langdurige behandeling; reversibel na staken therapie), interstitiële pneumonie. Bewegingsstoornissen met tremor, spiertrekkingen en myoklonie (in afwezigheid van convulsies), perifere neuropathie. Steriele cystitis. Irreversibel beenmergfalen.

Verder zijn gemeld: ovariële suppressie en amenorroe, azoöspermie (bij ≥ 400 mg). Chloorambucil kan chromosoomafwijkingen veroorzaken.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): infecties, waaronder opportunistische infecties zoals varicella zoster, cytomegalovirus-infectie en hepatitis B. Misselijkheid, braken. Mucositis. Vermoeidheid, koorts. Hoofdpijn. Leukopenie, lymfopenie, trombocytopenie. Verlaagd gehalte Hb, verhoogd creatinine, verhoogd ureum.

Vaak (1-10%): hypo- of hypertensie. Palpitaties, angina pectoris, aritmie. Bloedingen. Pulmonale disfunctie. Tumorlysissyndroom. Overgevoeligheidsreactie. Slapeloosheid, duizeligheid. Diarree, obstipatie, stomatitis. Urticaria, alopecia. Amenorroe. Rillingen, dehydratie, anorexie. Anemie, neutropenie. Verhoogd ASAT, ALAT, AF, bilirubine; hypokaliëmie.

Soms (0,1-1%): pericardiale effusie, myocardinfarct, hartfalen. Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch syndroom. Pancytopenie.

Zelden (0,01-0,1%): anafylactische of anafylactoïde reacties. Acuut falen van de bloedcirculatie. Sepsis. Sufheid, afonie. Erytheem, dermatitis, huiduitslag (maculeus, papuleus), jeuk, hyperhidrose.

Zeer zelden (< 0,01%): anafylactische shock. Hemolyse. Tachycardie. Maag-darmbloedingen, hemorragische oesofagitis. Atypische primaire pneumonie, pulmonale fibrose. Smaakstoornis, paresthesie, perifere sensorische neuropathie, anticholinerg syndroom, ataxie, encefalitis. Multiorgaanfalen. Flebitis. Onvruchtbaarheid.

Verder zijn gemeld: atriumfibrilleren. Longbloeding, pneumonitis. Nierfalen, nefrogene diabetes insipidus. Leverfalen. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse, geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Vaccinatie met levende vaccins ontraden in verband met meer kans op (ernstige) infecties. De respons op levende en geïnactiveerde vaccins kan verminderd zijn.

Interacties

Niet gelijktijdig gebruiken met levende verzwakte vaccins, vanwege meer kans op infectie; toepassing van het gelekoortsvaccin is gecontra–indiceerd.

Gelijktijdig gebruik met allopurinol kan leiden tot Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse.

Gelijktijdig gebruik met ciclosporine of tacrolimus kan leiden tot excessieve immunosuppressie met risico op lymfoproliferatie.

Theoretisch is een interactie mogelijk met CYP1A2-remmers zoals fluvoxamine, ciprofloxacine, aciclovir, cimetidine.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren, schadelijk gebleken (skeletafwijkingen, nierafwijkingen). Chloorambucil is een cytotoxische stof en daarom potentieel teratogeen.

Advies: Gebruik tijdens het eerste trimester ontraden; tijdens het 2^e en 3^e trimester alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Ovariële suppressie en azoöspermie (dosisafhankelijk en soms reversibel) zijn gemeld na behandeling met chloorambucil. Raad een vrouw of man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van respectievelijk eicellen of sperma.

Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste zes maanden na de therapie.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Een man wordt aangeraden voorafgaand aan de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma vanwege mogelijke irreversibele infertiliteit.

Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste 6 maanden (vrouw) of 3 maanden (man) na de therapie. Overweeg genetische counseling indien tijdens de behandeling een zwangerschap optreedt.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Chloorambucil wordt oraal opgenomen; schadelijke effecten bij de zuigeling kunnen niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend.

Advies: Het gebruik óf het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd.

Contra-indicaties

• ernstige leverfunctiestoornis (serumbilirubine > 51,3 micromol/l (=3,0 mg/dl)), geelzucht;
• ernstige beenmergdepressie: het aantal leukocyten < 3 × 10⁹/l of het aantal trombocyten < 75 × 10⁹/l;
• infecties, vooral met leukocytopenie;
• doorgemaakte grote operatie < 30 dagen voor start van de behandeling.

Zie ook de rubrieken Interacties en Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Myelotoxiciteit: het bloedbeeld regelmatig controleren i.v.m. beenmergremming, die ook na staken van de therapie nog kan optreden. Op grond hiervan kan onderbreking van de behandeling, dosisaanpassing of verlenging van het therapievrije interval nodig zijn. Onderbreking van de therapie bij de eerste tekenen van daling van het aantal neutrofielen is niet noodzakelijk, maar er moet rekening mee worden gehouden dat de daling zich na een dosis 10 dagen of langer kan voortzetten. Bij een nierfunctiestoornis is er meer kans op beenmergdepressie. Wees zeer voorzichtig bij recente behandeling met radiotherapie.

Bij een verminderde leverfunctie controleren op tekenen en symptomen van toxiciteit. Chloorambucil wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd; overweeg een verlaging van de dosering bij ernstig verminderde leverfunctie, er zijn echter onvoldoende gegevens beschikbaar om een specifiek doseeradvies te geven.

Het vergrote risico van acute secundaire hematologische maligniteiten afwegen tegen het te verwachten therapeutisch resultaat. Bij langdurige adjuvante behandeling met chloorambucil bij ovariumcarcinoom is er bij een deel van de patiënten meer kans op acute myeloïde leukemie.

Vanwege meer kans op convulsies voorzichtig zijn bij een anamnese van convulsies, bij hoge pulsdoseringskuren of bij kinderen met nefrotisch syndroom.

Voor vruchtbare mannen en vrouwen: zie Zwangerschap.

Waarschuwingen en voorzorgen

Myelotoxiciteit: wekelijkse controle van het bloedbeeld, ook tijdens therapievrije intervallen, wordt aanbevolen. De nadir van leukocyten en trombocyten wordt na 14–20 dagen bereikt met regeneratie na 3–5 weken. Wees voorzichtig bij het optreden van neutropenie en/of lymfopenie in combinatie met symptomen van infectie, wegens mogelijk ernstig verloop.

(Reactivering van) infecties: ernstige/fatale infecties (bv. sepsis, pneumonie) en opportunistische infecties (PCP, CMV-infectie, Varicella zoster) zijn mogelijk. Risicofactoren zijn lymfocytopenie en CD4-positieve T-celdepletie. Bendamustine kan een langdurige lymfocytopenie (< 600/microl) en lage aantallen CD4-positieve T-cellen (< 200/microl) geven voor ten minste 7–9 maanden na afloop van de behandeling. De kans hierop is groter indien bendamustine wordt gecombineerd met rituximab of obinutuzumab. Bij lage aantallen CD4-positieve T-cellen (< 200/microl) PCP-profylaxe overwegen. Controleer alle patiënten nauwgezet op respiratoire klachten en symptomen. Laat de patiënt zich direct melden bij nieuwe tekenen van infectie zoals koorts en respiratoire symptomen. Vóór aanvang van de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling testen op HBV-infectie; toediening van bendamustine bij HBV-infectie kan leiden tot fataal verlopende leverziekte of acuut leverfalen. Bij een positief resultaat van een HBV-test een gespecialiseerde arts op het gebied van leverziekten raadplegen; HBV-dragers nauwgezet controleren op eerste tekenen van actieve ziekte tijdens de behandeling en gedurende enkele maanden na de behandeling. Wees vanwege de kans op progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) alert op verergerende neurologische, cognitieve of gedragsmatige symptomen. Bij een vermoeden van PML de behandeling onderbreken totdat PML is uitgesloten.

Cardiotoxiciteit: bij een voorgeschiedenis van of bij bestaande hartaandoeningen gedurende de gehele behandeling de kaliumspiegel nauwgezet controleren. Geef kaliumsupplementen bij een spiegel van < 3,5 mmol/l; controleer tevens het ECG. Fataal verlopend hartfalen en myocardinfarct zijn gemeld.

Ernstige huidreacties: Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse of het DRESS-syndroom komen voor. Laat de patiënt zich onmiddellijk melden bij eerste tekenen van dergelijke reacties. Bij ontwikkeling van symptomen van ernstige huidreacties (huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie) de behandeling onmiddellijk staken.

Non-melanoomhuidkanker: er is een toegenomen kans op non-melanoomhuidkanker bij therapie met bendamustine. Controleer bij alle patiënten periodiek de huid op afwijkingen, in het bijzonder bij patiënten met risicofactoren voor huidkanker.

Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Overdosering

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met chloorambucil contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Alkylerend oncolyticum, stikstofmosterdderivaat. Zowel chloorambucil als de actieve metaboliet fenylazijnzuurmosterd zijn verantwoordelijk voor de oncolytische werking. Door binding aan het DNA worden bruggen gevormd, zowel binnen in een streng als tussen strengen DNA. Hierdoor wordt de celdeling tegengegaan. Chloorambucil induceert tevens accumulatie van cytosolisch p53 en de hierop volgende activering van apoptosepromotor Bax, met als gevolg cellulaire apoptose. Chloorambucil heeft tevens immunosuppressieve eigenschappen.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Bendamustine is een alkylerend oncolyticum. Het werkingsmechanisme is voornamelijk gebaseerd op ‘cross-linking’ van enkel– en dubbelstrengs DNA door alkylering, waardoor DNA-matrixfuncties en DNA-synthese en -herstel verstoord worden. Er lijkt geen volledige kruisresistentie tussen bendamustine en andere alkylerende middelen, antracyclinen of rituximab te bestaan.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

chloorambucil hoort bij de groep alkylerende middelen.

• bendamustine (L01AA09) Vergelijk
• busulfan (L01AB01) Vergelijk
• carmustine (L01AD01) Vergelijk
• chloormethine (L01AA05) Vergelijk
• cyclofosfamide (L01AA01) Vergelijk
• dacarbazine (L01AX04) Vergelijk
• ifosfamide (L01AA06) Vergelijk
• melfalan (L01AA03) Vergelijk
• procarbazine (L01XB01) Vergelijk
• temozolomide (L01AX03) Vergelijk
• thiotepa (L01AC01) Vergelijk
• treosulfan (L01AB02) Vergelijk

Groepsinformatie

bendamustine hoort bij de groep alkylerende middelen.

• busulfan (L01AB01) Vergelijk
• carmustine (L01AD01) Vergelijk
• chloorambucil (L01AA02) Vergelijk
• chloormethine (L01AA05) Vergelijk
• cyclofosfamide (L01AA01) Vergelijk
• dacarbazine (L01AX04) Vergelijk
• ifosfamide (L01AA06) Vergelijk
• melfalan (L01AA03) Vergelijk
• procarbazine (L01XB01) Vergelijk
• temozolomide (L01AX03) Vergelijk
• thiotepa (L01AC01) Vergelijk
• treosulfan (L01AB02) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• alkylerende middelen

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• alkylerende middelen

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten