Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Ciclosporine Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Capsule
- Sterkte
- 25 mg, 100 mg
Neoral Novartis Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Capsule, zacht
- Sterkte
- 25 mg
- Toedieningsvorm
- Capsule, zacht
- Sterkte
- 100 mg
- Toedieningsvorm
- Drank
- Sterkte
- 100 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 50 ml
Sandimmune Novartis Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 50 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- ampul 1 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Adport Sandoz bv
- Toedieningsvorm
- Capsule
- Sterkte
- 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg
Advagraf Astellas Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Capsule met gereguleerde afgifte
- Sterkte
- 0,5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg
Dailiport Sandoz bv
- Toedieningsvorm
- Capsule met gereguleerde afgifte
- Sterkte
- 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg
Envarsus Chiesi Pharmaceuticals bv
- Toedieningsvorm
- Tablet met gereguleerde afgifte
- Sterkte
- 0,75 mg, 1 mg, 4 mg
Modigraf Astellas Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Granulaat voor suspensie
- Sterkte
- 0,2 mg
- Verpakkingsvorm
- sachet
Prograft capsule Astellas Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Capsule
- Sterkte
- 0,5 mg, 1 mg, 5 mg
Prograft infusie XGVS Astellas Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 5 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 1 ml
Tacrolimus Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Capsule
- Sterkte
- 0,5 mg, 1 mg, 5 mg
- Toedieningsvorm
- Capsule met gereguleerde afgifte
- Sterkte
- 0,5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Ciclosporine dient alleen te worden voorgeschreven door of op aanwijzing van een gespecialiseerde arts met ervaring op immunosuppressief gebied. Door een mogelijk verschil in biologische beschikbaarheid kan niet zonder meer worden overgeschakeld van het ene preparaat op het andere.
Bij de behandeling van psoriasis is ciclosporine, door de snelle werking, geschikt voor korte inductietherapie of crisisinterventie. Het kan worden gebruikt om remissie te induceren bij volwassenen met matige tot ernstige chronische plaque-psoriasis, die onvoldoende reageert op lokale behandelingen of lichttherapie.
Start bij (een vermoeden van) reumatoïde artritis (RA) in de eerstelijnszorg met een NSAID en verwijs zo snel mogelijk naar de reumatoloog. Behandel in de tweedelijnszorg volgens de ‘treat-to-target’-strategie; pas medicatie aan op basis van intensieve monitoring van de ziekteactiviteit, met als doel het bereiken van remissie of lage ziekteactiviteit. Methotrexaat (MTX) is de hoeksteen van de behandeling, in de initiële fase gecombineerd met een systemisch glucocorticoïd (GC). Switch bij onvoldoende resultaat naar een andere ‘conventional synthetic disease modifying antirheumatic drug’ (csDMARD) of voeg een andere csDMARD, een biological (bDMARD) of een ‘targeted synthetic’ DMARD (tsDMARD) toe. Overweeg onder intensieve monitoring van de ziekteactiviteit om, wanneer het behandeldoel is bereikt, de dosis van geneesmiddelen bij combinatietherapie te reduceren of volledig af te bouwen.
Bij de behandeling van constitutioneel eczeem ciclopsorine alleen in de tweedelijnszorg toepassen, onder intensieve controle, bij volwassenen en offlabel bij kinderen > 2 jaar met ernstig constitutioneel eczeem, die onvoldoende reageren op intensieve lokale therapie.
Offlabel: Ciclosporine kan worden overwogen bij ernstig chronisch vesiculeus contacteczeem aan de handen dat niet of onvoldoende reageert op dermatocorticosteroïden in de tweedelijnszorg.
Offlabel: Bij de behandeling van colitis ulcerosa is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. Aminosalicylaten en TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt. Ciclosporine en tacrolimus zijn effectief voor remissie-inductie bij patiënten met een ernstige opvlamming, die niet reageren op intraveneus toegediend prednisolon. Ciclosporine is niet geregistreerd voor deze indicatie, maar wel uitgebreid gedocumenteerd.
Offlabel: Vermijd bij urticaria in eerste instantie uitlokkende factoren indien bekend. Start bij jeuk bij urticaria met lokale anti-jeukmiddelen. Geef vervolgens een tweedegeneratie-antihistaminicum, bij voorkeur levocetirizine of desloratadine en verdubbel de dosering bij onvoldoende effect. Overweeg bij aanhoudende, ernstige klachten van acute urticaria bij volwassenen ondanks een dubbele dosering antihistaminicum, eenmalig een kuur prednisolon. Doseer bij chronische spontane urticaria in de tweedelijnszorg tweedegeneratie-antihistaminica tot viermaal de geregistreerde dosis. Bij onvoldoende effect, overweeg als zijstap om te switchen tussen tweedegeneratie-antihistaminica, de toevoeging van montelukast en/of een korte kuur orale corticosteroïden. Vervolgens kan omalizumab en/of ciclosporine worden overwogen.
Omdat dit geneesmiddel voor meerdere indicaties in uiteenlopende doseringen kan worden voorgeschreven én er sprake is van een smalle therapeutische breedte of risico van ernstige bijwerkingen (toxiciteit), dient volgens de Regeling Geneesmiddelenwet de reden van voorschrijven op het recept te worden vermeld.
Advies
Bij de behandeling van colitis ulcerosa is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. Aminosalicylaten en TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt. Ciclosporine en tacrolimus zijn effectief voor remissie-inductie bij patiënten met een ernstige opvlamming, die niet reageren op intraveneus toegediend prednisolon. Tacrolimus is niet geregistreerd voor deze indicatie.
Bij het voorschrijven van dit geneesmiddel dient volgens de Regeling Geneesmiddelenwet de reden van voorschrijven op het recept te worden vermeld.
Indicaties
- Profylaxe van de afstoting van een getransplanteerd orgaan (nier, lever, hart, hart-long, long, pancreas, nier-pancreas) als monotherapie of in combinatie met lage doses corticosteroïden of andere immunosuppressiva.
- Preventie van de transplantaatafstoting na allogene beenmerg- en stamceltransplantatie.
- Profylaxe en behandeling van graft-versus-host-ziekte.
- Steroïd-resistent of steroïdafhankelijk nefrotisch syndroom ten gevolge van glomerulaire pathologie om remissie te induceren of te handhaven bij volwassenen en kinderen; of als onderhoudsbehandeling van een met corticosteroïden verkregen remissie.
- Ernstige, actieve reumatoïde artritis bij volwassenen indien conventionele behandelingen onvoldoende effectief zijn, niet worden verdragen of gecontra-indiceerd zijn.
- Behandeling van visusbedreigende intermediaire uveïtis of uveïtis posterior van niet-infectieuze oorsprong indien conventionele behandeling heeft gefaald of niet wordt verdragen. Behçet uveïtis met herhaaldelijke ontstekingsaanvallen ter hoogte van de retina bij patiënten zonder neurologische verschijnselen.
- Alleen de orale toediening:
- ernstige psoriasis, indien andere therapie niet effectief of geëigend is;
- ernstig therapieresistent constitutioneel eczeem bij volwassenen (offlabel bij kinderen).
- Offlabel: colitis ulcerosa, therapieresistent contacteczeem, chronische spontane urticaria.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Profylaxe van de afstoting van een allogeen lever-, nier- of harttransplantaat;
- Behandeling van afstoting van allogene transplantaten van de lever, nier en het hart na eerdere niet succesvolle behandeling met andere immunosuppressiva;
- Offlabel: colitis ulcerosa.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Ciclosporine van tdm-monografie.org.
De orale dosering altijd in twee doses gelijk verdeeld over de dag geven; bij voorkeur volgens een constant schema wat betreft tijdstip en maaltijden. De i.v.-toediening vanwege het risico op anafylactische reacties beperken tot patiënten die niet oraal kunnen innemen; aanbevolen wordt postoperatief zo spoedig mogelijk op de drank over te schakelen. De dosering van het concentraat voor infusievloeistof is ca. 1/3 van de vergelijkbare orale dosering. Bij transplantatiepatiënten is controle van de ciclosporinespiegels in het bloed noodzakelijk; de resultaten dienen als richtlijn voor het bepalen van de dosering.
Bij orgaantransplantatie
Volwassenen en kinderen ≥ 1 jaar
Oraal: binnen 12 uur voor de transplantatie 10–15 mg/kg lichaamsgewicht per dag verdeeld over 2 doses. Deze dosering tot 1–2 weken postoperatief handhaven, daarna geleidelijk verminderen tot een onderhoudsdosering van 2–6 mg/kg per dag verdeeld over 2 doses. Bij combinatie met andere immunosuppressiva: beginnen met 3–6 mg/kg oraal verdeeld over 2 doses.
Parenteraal: i.v.: 3,3–5 mg/kg 4–12 uur voor de transplantatie; postoperatief gedurende 1–2 weken voortzetten, daarna geleidelijk verminderen tot een onderhoudsdosering van 1–3 mg/kg per dag. Bij combinatie met andere immunosuppressiva: initieel 1–2 mg/kg i.v.
Bij beenmergtransplantatie
Volwassenen en kinderen ≥ 1 jaar
Beginnend op de dag vóór de transplantatie bij voorkeur parenteraal 3–5 mg/kg lichaamsgewicht per dag via i.v.-infusie. Deze dosering tot 2 weken na transplantatie handhaven, daarna overgaan op een dosis van 10–12,5 mg/kg oraal verdeeld over 2 doses. Hogere doses kunnen nodig zijn bij gastro-intestinale stoornissen die de absorptie verminderen. Eventueel kan worden gestart met orale toediening: 12,5–15 mg/kg per dag verdeeld over 2 doses, beginnend op de dag vóór de transplantatie.
De onderhoudsdosering ten minste 3 maanden en bij voorkeur 6 maanden voortzetten; daarna de dosering binnen 1 jaar na transplantatie afbouwen. Indien na staken van de therapie de graft-versus-host-ziekte optreedt, opnieuw starten met een orale oplaaddosis van 10–12,5 mg/kg, gevolgd door de voorheen gebruikelijke orale onderhoudsdosering. Bij een lichte graft-versus-host-ziekte, lage doses ciclosporine gebruiken.
Psoriasis
Volwassenen
Ter inductie van remissie 2,5 mg/kg per dag oraal, verdeeld over 2 doses. Na 1 maand zo nodig geleidelijk verhogen, tot max. 5 mg/kg per dag verdeeld over 2 doses. Wanneer snelle verbetering van het klinisch beeld nodig is: beginnen met 5 mg/kg per dag oraal verdeeld over 2 doses. Bij onvoldoende effect na 6 weken met de maximale dosering de therapie staken.
Onderhoudsdosering: de laagst mogelijke effectieve dosis, maximaal 5 mg/kg/dag verdeeld over 2 doses. Bij een bevredigend resultaat de dosering stapsgewijs (0,5–1 mg/kg) verlagen en waar mogelijk het gebruik staken. Een eventuele terugval weer behandelen met de eerder effectieve dosis.
Nefrotisch syndroom
Volwassenen
Ter inductie van remissie: max. 5 mg/kg per dag oraal, verdeeld over 2 doses;
Kinderen ≥ 1 jaar
Max. 6 mg/kg per dag oraal verdeeld over 2 doses.
Bij verminderde nierfunctie: begindosering max. 2,5 mg/kg per dag oraal verdeeld over 2 doses.
Onderhoudsdosering: de laagste, nog effectieve dosering. Bij onvoldoende effect eventueel combineren met lage doses orale corticosteroïden. De behandeling met ciclosporine staken indien na 3 maanden onvoldoende effect is opgetreden.
Reumatoïde artritis
Volwassenen
Eventueel in combinatie met een lage dosering corticosteroïden en/of NSAID's gedurende de eerste 6 weken, 2,5 mg/kg per dag oraal, verdeeld over 2 doses. Bij onvoldoende effect de dosering geleidelijk verhogen.
Onderhoudsbehandeling: de laagst mogelijke effectieve dosering, i.h.a. 3–4 mg/kg per dag; max. 5 mg/kg per dag. Indien na 3 maanden geen verbetering is ingetreden, de behandeling met ciclosporine beëindigen.
Endogene uveïtis
Volwassenen
Begindosering 5 mg/kg/dag oraal verdeeld over 2 doses tot remissie van de uveïtis en verbetering van de gezichtsscherpte zijn bereikt, zo nodig verhogen tot 7 mg/kg/dag voor een beperkte periode. Voor de onderhoudsdosering de dosis langzaam verlaten tot de minimaal effectieve dosering, tijdens remissie max. 5 mg/kg/dag. Zo nodig combineren met een systemische behandeling met corticosteroïden (prednison 0,2–0,6 mg/kg/dag of een equivalent daarvan), na 3 maanden de dosering corticosteroïden afbouwen tot de laagst werkzame dosis.
Constitutioneel eczeem
Volwassenen
Volgens de fabrikant: begindosis 2,5–5 mg/kg per dag oraal, verdeeld over 2 giften. Indien een initiële dosis van 2,5 mg/kg per dag na 2 weken onvoldoende effect oplevert, de dosering snel verhogen tot max. 5 mg/kg per dag. In zeer ernstige gevallen starten met 5 mg/kg per dag.
Bij een bevredigend resultaat de dosering stapsgewijs verlagen en waar mogelijk het gebruik staken. Een terugval met een nieuwe kuur behandelen. Een behandeling van 8 weken kan voldoende zijn, maar 1 jaar is ook mogelijk als de aanbevolen controles in acht worden genomen.
Volgens de richtlijn Constitutioneel eczeem van de NVDV: in het algemeen: begindosering 5 mg/kg/dag oraal verdeeld over 2 giften, waarna op geleide van het klinisch beeld zo snel mogelijk, veelal na 3–6 weken, afgebouwd wordt naar een onderhoudsdosering van 2,5–3 mg/kg/dag, verdeeld over 2 giften. Afhankelijk van verschillende patiëntfactoren kan eventueel van deze dosering worden afgeweken.
Offlabel kinderen 2–17 jaar
Volgens de richtlijn van de NVDV: de aanbevolen dosering is te vinden via het Kinderformularium. Overleg met de kinderarts en verwijs zo nodig naar een gespecialiseerd centrum.
Offlabel: ernstig chronisch (vesiculeus) handeczeem
Volwassenen
Volgens de richtlijn Handeczeem: in het algemeen begindosering 5 mg/kg/dag oraal, verdeeld over 2 giften, waarna op geleide van het klinisch beeld zo snel mogelijk, veelal na 3–6 weken, afgebouwd wordt naar een onderhoudsdosering van 2,5–3 mg/kg/dag, verdeeld over 2 giften. Afhankelijk van verschillende patiëntfactoren kan eventueel van deze dosering worden afgeweken.
Offlabel: colitis ulcerosa
Kinderen ≥ 1 maand
Als rescue-therapie om colectomie uit te stellen: volgens het Kinderformularium van het NKFK: intraveneus als infusie: startdosering 2 mg/kg/dag als continu infuusgedurende 7 dagen. De dosering aanpassen op geleide van de bloedspiegel; streefwaarde is 150–250 ng/ml. Bij klinische remissie overgaan op orale dosering; deze is 5 mg/kg/dag verdeeld over twee doses.
Offlabel: chronische spontane urticaria
Volwassenen
Volgens de NVDV-richtlijn Chronische spontane urticaria (2015): in het algemeen: begindosering 5 mg/kg/dag oraal verdeeld over 2 giften, waarna op geleide van het klinisch beeld zo snel mogelijk, veelal na 3–6 weken, afgebouwd wordt naar een onderhoudsdosering van 2,5–3 mg/kg/dag, verdeeld over 2 giften. Bij een bevredigend resultaat de dosering stapsgewijs verlagen en waar mogelijk het gebruik staken. Afhankelijk van verschillende patiëntfactoren kan eventueel van deze dosering worden afgeweken.
Bij i.v.-gebruik de ampulinhoud in een verhouding 1:20 tot 1:100 met fysiologisch zout of glucose 5% verdunnen en als langzaam i.v.-infuus gedurende 2–6 uur geven.
Bij infusies glazen flessen gebruiken; kunststofmateriaal alleen gebruiken als dit voldoet aan de eisen voor 'Sterile Plastic containers for human blood and blood components' van de European Pharmacopoeia.
De capsules heel doorslikken. De drank steeds verdunnen met bijvoorbeeld melk of vruchtensap (uitgezonderd grapefruitsap) in een glas (niet in een plastic beker) en, na goed roeren, direct opdrinken. Het glas daarna nog eens met wat vloeistof naspoelen zodat de gehele dosis wordt ingenomen. De doseerspuit na gebruik niet spoelen, maar alleen aan de buitenkant afvegen met een droge tissue.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hiervoor op Tacrolimus van tdm-monografie.org.
De preparaten zijn onderling niet uitwisselbaar. Om medicatiefouten te voorkomen, dienen patiënten hetzelfde preparaat te blijven ontvangen. Verwisseling van preparaten met en zonder gereguleerde afgifte heeft geleid tot transplantaatafstoting of meer bijwerkingen. Wijziging van toedieningsvorm of dosering alléén doorvoeren onder scherp toezicht van een transplantatiespecialist.
Conversie preparaten
- Het granulaat niet omzetten naar capsules/tabletten met gereguleerde afgifte.
- Bij omzetting van Modigraf-granulaat naar Prograft-capsules dezelfde totale dagdosis handhaven. Als gelijke verdeling van de doses niet mogelijk is, de totale dagelijkse dosis van Prograft naar boven afronden en daarbij de hogere dosis in de ochtend en de lagere dosis in de avond geven. De dalspiegel bepalen voorafgaand aan de conversie en binnen 1 week erna.
- Bij overgang van Prograft-capsules naar Modigraf-granulaat het totale aantal mg per dag gelijk houden, of (als gelijke verdeling van de doses niet mogelijk is) de totale dagelijkse dosis van Modigraf naar beneden afronden en daarbij de hogere dosis in de ochtend en de lagere dosis in de avond geven. De dalspiegel bepalen voorafgaand aan de conversie en binnen 1 week erna.
- Bij omzetting van capsule met directe afgifte naar Advagraf of Dailiport dezelfde totale dagdosis handhaven. De dalspiegel bepalen voorafgaand aan de conversie en binnen 2 weken erna.
- Bij omzetting van Prograft-capsules of Advagraf naar Envarsus overschakelen in een verhouding van 1:0,7 van de totale dagelijkse dosis. De dalspiegels meten vóór de overschakeling en binnen twee weken na de overschakeling.
Conversie van ciclosporine naar tacrolimus
- Start tacrolimus 12–24 uur na staken ciclosporine en volg daarbij de bloedspiegel van ciclosporine omdat de klaring van ciclosporine kan zijn beïnvloed.
Na intraveneuze toediening de patiënt gedurende 30 minuten observeren in verband met mogelijke anafylactische reacties. Indien mogelijk van intraveneuze op orale toediening overschakelen.
Tacrolimus is onverenigbaar met PVC, houd hiermee rekening bij intraveneuze toediening.
Algemeen
De behandeling bij voorkeur oraal beginnen en anders zo spoedig mogelijk op orale therapie overgaan na de initiële i.v.-toediening. Behandeling met i.v.-infusie mag de 7 dagen niet overschrijden. De inhoud van de capsules of het granulaat kan in water worden gesuspendeerd en via een intranasale maagsonde worden toegediend. De dosering naast klinische tekenen van afstoting en verdraagzaamheid, aanpassen aan de bloedspiegel van tacrolimus en aan het gekozen immunosuppressief regime.
Kinderen
De dosering bij kinderen is over het algemeen 1½–2× hoger dan bij volwassenen tenzij sprake is van een verminderde lever- of nierfunctie. De veiligheid en werkzaamheid van de capsule met gereguleerde afgifte (Advagraf, Envarsus en Dailiport) is niet vastgesteld bij kinderen (≤ 18 j.).
Profylaxe van transplantaatafstoting bij levertransplantatie
Volwassenen
Begindosis: oraal: capsule/granulaat: 0,10–0,20 mg/kg per dag verdeeld over 2 doses. Capsule mga: 0,10–0,20 mg/kg 1×/dag in de ochtend. Tablet mga: 0,11–0,13 mg/kg 1×/dag 's ochtends. Eventueel initieel intraveneus: 0,01–0,05 mg/kg per 24 uur als continu infuus. Starten binnen ca. 12 uur (capsule/granulaat) of 12–18 uur (capsule mga) of 24 uur (tablet mga) na beëindiging van de operatie. Gedurende de post-transplantatieperiode kan de dosering gewoonlijk worden verlaagd.
Kinderen
Begindosis: oraal: capsule/granulaat: 0,30 mg/kg per dag verdeeld over 2 doses óf initieel i.v.: 0,05 mg/kg per 24 uur als continu infuus. Gedurende de post-transplantatieperiode kan de dosering gewoonlijk worden verlaagd.
Profylaxe van transplantaatafstoting bij niertransplantatie
Volwassenen
Begindosis: oraal: capsule/granulaat: 0,20–0,30 mg/kg per dag verdeeld over 2 doses. Capsule mga: 0,20–0,30 mg/kg 1×/dag in de ochtend. Tablet mga: 0,17 mg/kg 1×/dag 's ochtends. Eventueel initieel intraveneus: 0,05–0,10 mg/kg per 24 uur als continu infuus. Starten binnen 24 uur na de operatie. Gedurende de post-transplantatieperiode kan de dosering gewoonlijk worden verlaagd.
Kinderen
Begindosis: oraal: capsule/granulaat: 0,30 mg/kg per 24 uur verdeeld over 2 doses óf initieel i.v.: 0,075–0,100 mg/kg per 24 uur als continu infuus. Gedurende de post-transplantatieperiode kan de dosering gewoonlijk worden verlaagd.
Profylaxe van transplantaatafstoting bij harttransplantatie
Volwassenen
Behandeling (bij klinisch stabiele patiënten) kan gegeven worden met óf zonder antilichaaminductie. Begindosis na antilichaaminductie: capsule/granulaat 0,075 mg/kg per dag verdeeld over 2 doses. Eventueel initieel intraveneus: 0,01–0,02 mg/kg per 24 uur als continu infuus. Starten binnen 5 dagen na de operatie. Bij patiënten zonder orgaanfalen is wel gestart met oraal 2–4 mg per dag, binnen 12 uur na transplantatie, in combinatie met corticosteroïden en mycofenolzuur of sirolimus. Behandeling zonder antilichaaminductie kan bij klinisch stabiele patiënten. Gedurende de post-transplantatieperiode kan de dosering gewoonlijk worden verlaagd.
Kinderen
Zonder antilichaaminductie: intraveneus 0,03–0,05 mg/kg per 24 uur als continu infuus, tot een volbloedconcentratie van 15–25 nanog/ml. Zo snel mogelijk over op orale dosering: starten met 0,30 mg/kg per dag, 8–12 uur na staken van de i.v.–behandeling. Na antilichaaminductie: oraal capsule/granulaat 0,10–0,30 mg/kg per dag verdeeld over 2 doses. Gedurende de post-transplantatieperiode kan de dosering gewoonlijk worden verlaagd.
Afstoting van lever- of niertransplantaat
Volwassenen en kinderen
Bij afstoting tijdens de behandeling worden verhoging van de dosering, aanvullende corticosteroïdbehandeling en korte kuren met mono-/polyklonale antilichamen toegepast. Bij conversie van een ander immunosuppressivum naar tacrolimus beginnen met de aanbevolen dosering voor primaire immunosuppressie. Wees voorzichtig met de conversie van ciclosporine naar tacrolimus (zie Interacties).
Afstoting van harttransplantaat
Volwassenen
Bij afstoting tijdens de behandeling worden verhoging van de dosering, aanvullende corticosteroïdbehandeling en korte kuren met mono-/polyklonale antilichamen toegepast. Bij conversie van een ander immunosuppressivum naar tacrolimus begindosering oraal 0,15 mg/kg/dag verdeeld over twee giften of in één gift bij gebruik van de capsule met gereguleerde afgifte. Wees voorzichtig met de conversie van ciclosporine naar tacrolimus (zie Interacties).
Kinderen
Bij afstoting tijdens de behandeling worden verhoging van de dosering, aanvullende corticosteroïdbehandeling en korte kuren met mono-/polyklonale antilichamen toegepast. Bij conversie van een ander immunosuppressivum naar tacrolimus begindosering kinderen oraal 0,20–0,30 mg/kg/dag verdeeld over twee giften. Wees voorzichtig met de conversie van ciclosporine naar tacrolimus (zie Interacties).
Offlabel: Colitis ulcerosa
Volwassenen
Bij ernstige pancolitis ulcerosa, Montreal-classificatie E3-S3, zijn orale en intraveneuze therapie even effectief. Streef naar dalspiegels van 10–15 ng/ml.
CYP3A5-polymorfisme: pas zo nodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.
Vergeten dosis: preparaat met gereguleerde afgifte: deze zo snel mogelijk dezelfde dag innemen; de volgende ochtend geen dubbele dosis innemen.
Verminderde nierfunctie: Er is geen doseringsaanpassing nodig; controleer echter de nierfunctie zorgvuldig gezien de potentiële nefrotoxische werking van tacrolimus.
Verminderde leverfunctie: Bij ernstig verminderde leverfunctie de dosis verlagen, vooral bij een vroege verminderde functie van het levertransplantaat. Gedurende onderhoudstherapie kan de dosering tacrolimus gewoonlijk worden verlaagd. Soms kan immunosuppressieve comedicatie worden afgebouwd. Verandering van de farmacokinetiek is waarschijnlijk gedurende de posttransplantatieperiode van de patiënt; dosisaanpassing kan nodig zijn.
- Innemen op een lege maag óf minstens 1 uur vóór of 2–3 uur ná de maaltijd;
- Capsules en tabletten heel innemen met vloeistof, bij voorkeur water;
- Granulaat aanmaken met 2 ml water/mg tacrolimus tot max. 50 ml, hierbij geen PVC-bevattende materialen gebruiken: het granulaat aan het water toevoegen, roeren tot suspensie en direct opdrinken of optrekken in een spuit voor toediening via een nasogastrische sonde; kopje spoelen met dezelfde hoeveelheid water en nadrinken;
- Het infusieconcentraat niet onverdund injecteren;
- Grapefruit-/pompelmoessap vermijden.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): nefrotoxiciteit (dosisafhankelijk, soms irreversibel), hypertensie, tremor, hoofdpijn, hyperlipidemie.
Vaak (1-10%): leukopenie, anorexia, maag-darmstoornissen (misselijkheid, braken, buikpijn, diarree), maagzweer, tandvleeshyperplasie, gestoorde leverfunctie, hyperglykemie (vooral in combinatie met een corticosteroïd), hyperurikemie, hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie (vooral in de peri-transplantatieperiode), paresthesie, convulsies, spierkrampen, spierpijn, botpijn, hypertrichose, moeheid, koorts, blozen.
Soms (0,1-1%): encefalopathie met inbegrip van posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) en symptomen zoals verwardheid, agitatie, slapeloosheid, visusstoornissen, corticale blindheid, coma, parese, cerebellaire ataxie, perceptiedoofheid. Anemie, trombocytopenie, allergische huiduitslag, oedeem, gewichtstoename.
Zelden (0,01-0,1%): motorische polyneuropathie, pancreatitis, spierzwakte, micro-angiopathische hemolytische anemie, hemolytisch uremisch syndroom, menstruatiestoornissen, gynaecomastie, acute respiratoire nood, dyspneu en 'wheezing' door het capillaire-leksyndroom (oedeemvorming en shock door ernstige endotheelbeschadiging).
Zeer zelden (< 0,01%): optische schijf oedeem waaronder papiloedeem (mogelijk leidend tot permanente blindheid door benigne verhoogde intracraniële druk).
Verder zijn gemeld: migraine, (fatale) hepatotoxiciteit (cholestase, geelzucht, hepatitis en leverfalen), anafylactoïde reacties na i.v toediening, pijn aan de onderste ledematen (ook als onderdeel van het pijnsyndroom geïnduceerd door calcineurine-inhibitoren (CIPS)). Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), polyomavirus-geassocieerde nefropathie (PVAN). Gehoorstoornissen (bij hoge plasmaspiegel).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hypertensie. Tremor, hoofdpijn, slapeloosheid. Misselijkheid, diarree. Gestoorde nierfunctie. Hyperglykemie, diabetes mellitus. Hyperkaliëmie. Leverenzym en -functieafwijkingen.
Vaak (1-10%): tachycardie, ischemische coronaire hartziekte. Bloedingen, trombo-embolische en ischemische gebeurtenissen, perifere vasculaire aandoeningen, vasculair hypotensieve aandoeningen. Dyspneu, parenchymale longafwijkingen, pleurale effusie, faryngitis, hoesten, verstopte neus. Koorts. Angst, verwardheid, desoriëntatie, depressie, stemmingswisselingen, nachtmerries, hallucinaties, psychische stoornissen. Convulsies, verminderd bewustzijn, sensibiliteit- en gevoelsstoornissen, perifere neuropathie, duizeligheid. Wazig zien, fotofobie. Oorsuizen. Stomatitis, braken, buikpijn, ontstekingen in het maag-darmstelsel, ulcus en perforatie, gastro-intestinale bloeding, ascites, obstipatie, flatulentie, opgeblazen gevoel, zachte ontlasting. Oligurie, (acuut) nierfalen, tubulaire necrose, toxische nefropathie. Jeuk, huiduitslag, alopecia, acne, zweten. Gewrichtspijn, spierkrampen, pijn in de ledematen, rugpijn. Galstuwing en geelzucht, hepatocellulaire schade en hepatitis, galgangontsteking, verhoogde alkalische fosfatase. Anemie, leukopenie, trombocytopenie, leukocytose, afwijkende rode bloedcelanalyse. Hyponatriëmie, hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypofosfatemie, hypomagnesiëmie, hypervolemie, hyperurikemie. Metabole acidose. Verminderde eetlust. Asthenie. Oedeem. Hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie. Gewichtsverandering.
Soms (0,1-1%): (supra)ventriculaire aritmie en hartstilstand, andere ECG-afwijkingen, hartfalen, cardiomyopathie, ventriculaire hypertrofie, abnormaal echocardiogram, hartkloppingen, abnormale pols en hartslag. Drukkend gevoel op de borst. Diepveneuze trombose in de ledematen, shock, infarct, multi-orgaanfalen. Griepachtige verschijnselen. Coagulatiestoornissen, neutropenie, pancytopenie, afwijkende coagulatie en bloedingsanalyse, trombotische microangiopathie. Hersenbloeding, parese, encefalopathie, spraak- en taalstoornissen, amnesie, coma. Cataract. Gehoorverlies. Astma, ademhalingsstoornissen. Verstoorde maagontlediging, reflux, (adynamische) ileus. Peritonitis. Pancreatitis. Anurie, hemolytisch uremisch syndroom. Pijnlijke menstruatie en uteriene bloedingen. Psychotische aandoening. Dermatitis, fotosensibilisatie, dehydratie. Hypoproteïnemie, hyperfosfatemie, hypoglykemie. Verhoogde waarde lactaatdehydrogenase, verhoogd amylase.
Zelden (0,01-0,1%): pericardiale effusie. Trombotische trombocytopenische purpura (TTP), hypoprotrombinemie. Hypertonie. Strakke borstkas. Blindheid, neurosensorisch gehoorverlies. Acuut 'respiratory distress'-syndroom (ARDS). Toxische epidermale necrolyse (TEN, syndroom van Lyell), zweren. Hirsutisme. Dorst. Verminderde mobiliteit, vallen. Onvolledige ileus, pseudocysten in pancreas. Trombose van de leverarterie, veno-occlusieve leverziekte.
Zeer zelden (< 0,01%): verlengd QT-interval, 'torsade de pointes'. Myasthenie. Doofheid. Hemorragische cystitis, nefropathie. Stevens-Johnsonsyndroom. Leverfalen, galgang stenose. Toename vetweefsel.
Verder zijn gemeld: allergische en anafylactische reacties (bevat sporen van soja-lecithine). Posterieure-reversibele-encefalopathiesyndroom (PRES=RPLS). Zuivere erytrocytaire aplasie ('pure red cell aplasia'), agranulocytose, hemolytische anemie, febriele neutropenie. Opticus neuropathie. Toegenomen vatbaarheid voor opportunistische infecties, zoals BK-virus-geassocieerde nefropathie en JC-virus-geassocieerde multifocale leuko-encefalopathie. Benigne en maligne neoplasmata, inclusief EB virus-geassocieerde lymfoproliferatieve afwijkingen en huidmaligniteiten. Pijn aan de onderste ledematen (ook als onderdeel van het pijnsyndroom geïnduceerd door calcineurine-inhibitoren (CIPS)).
Interacties
Gelijktijdig gebruik met tacrolimus en met rosuvastatine is gecontra-indiceerd. Combinatie met lercanidipine is gecontra-indiceerd, de combinatie geeft verhoogde plasmaspiegels voor beide middelen. Combinatie met fytotherapeutica die sint-janskruid bevatten is gecontra-indiceerd, omdat dit kan leiden tot verlaging van de plasmaconcentratie van ciclosporine door leverenzyminductie. Houd er rekening mee dat het effect van sint-janskruid nog ten minste twee weken na het staken van het gebruik kan aanhouden.
Vaccinatie kan minder effectief zijn; levende vaccins vermijden.
Ciclosporine is een remmer van CYP3A4, P–glycoproteïne (Pgp) en organische aniontransporterende polypeptiden (OATP).
Ciclosporine kan de plasmaconcentraties verhogen van repaglinide (met meer kans op hypoglykemie) en van aliskiren (substraat van Pgp).
Bij gelijktijdige toediening met mycofenolaatmofetil kan de blootstelling aan mycofenolzuur dalen. Bij staken van ciclosporine na een gelijktijdige behandeling met mycofenolaatmofetil, rekening houden met een toename in de mycofenolzuurconcentratie in het bloed.
Wees voorzichtig bij combinatie met andere nefrotoxische stoffen zoals aminoglycosiden, vancomycine, NSAID's (m.n. diclofenac), aciclovir, trimethoprim (+sulfamethoxazol), amfotericine B, tacrolimus, ciprofloxacine, H2-receptorantagonisten (zoals cimetidine, famotidine), methotrexaat en tacrolimus.
Wees voorzichtig bij combinatie met cannabidiol (Pgp-remmer). De ciclosporinespiegel kan stijgen. Controleer nauwgezet op bijwerkingen en bij transplantatie (evt. bij andere indicaties) de volbloedspiegel van ciclosporine en pas zonodig de dosis van ciclosporine aan.
Ciclosporine kan de klaring van digoxine, colchicine, prednisolon, statinen, sirolimus, everolimus en etoposide verminderen. De combinatie met statinen en colchicine vermijden vanwege meer kans op spiertoxiciteit.
Ketoconazol, fluconazol, posaconazol, itraconazol, metronidazol, voriconazol, azitromycine, erytromycine, claritromycine, orale anticonceptiva, danazol, metoclopramide, allopurinol, amiodaron, proteaseremmers, imatinib, carvedilol, colchicine, diltiazem, nicardipine, verapamil en hoge doses methylprednisolon verhogen de plasmaconcentratie van ciclosporine. Bij gelijktijdig gebruik van grapefruitsap neemt de biologische beschikbaarheid toe.
Controleer wekelijks het aantal bloedplaatjes voor 2-3 weken bij gelijktijdig gebruik met eltrombopag. Verhoog eventueel de dosis van eltrombopag. Ciclosporine kan de blootstelling aan eltrombopag verlagen.
De farmacokinetiek van ciclosporine kan worden beïnvloed door veranderingen in leverfunctie tijdens DAA-therapie ('direct-acting antivirals'), gerelateerd aan de klaring van HCV-virus. Monitor nauwkeurig en pas eventueel de dosering van ciclosporine aan.
Ciclosporine minimaal 4 uur voor galzuurbindende harsen innemen.
Fenytoïne, rifampicine, barbituraten, carbamazepine, oxcarbazepine, octreotide, orlistat en bosentan kunnen de serumconcentratie van ciclosporine verlagen.
Gebruik van kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, angiotensinereceptorblokkers, kaliumhoudende voedingsmiddelen en kaliumsuppletie vermijden wegens het risico van hyperkaliëmie.
Niet gelijktijdig gebruiken met nifedipine vanwege het versneld optreden van tandvleeshyperplasie.
Interacties
Combinatie met ciclosporine vermijden vanwege verlenging van de halfwaardetijd van ciclosporine én een additief nefrotoxisch effect; bij overschakeling van ciclosporine naar tacrolimus 12–24 uur na staken van ciclosporine wachten alvorens met tacrolimus te starten, daarbij de bloedspiegel van ciclosporine volgen.
Vaccinatie met een levend verzwakt virus vermijden. Immunosuppressiva kunnen effect hebben op de reactie op vaccinatie en vaccinatie gedurende het gebruik van tacrolimus kan minder effectief zijn.
Gelijktijdig gebruik van andere nefrotoxische- en neurotoxische middelen (zoals aminoglycosiden, NSAID's, aciclovir) vermijden. Indien onvermijdelijk, nierfunctie en andere bijwerkingen controleren en indien nodig de tacrolimusdosis aanpassen.
Grapefruit-/pompelmoessap vermijden.
Tacrolimus wordt gemetaboliseerd via CYP3A4 in de lever, en waarschijnlijk in de darmwand. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen of fytotherapeutica waarvan bekend is dat zij CYP3A4 remmen of induceren, kunnen het metabolisme van tacrolimus beïnvloeden en daardoor bloedconcentraties van tacrolimus verhogen of verlagen. Het staken van dergelijke middelen of fytotherapeutica kan ook de snelheid van metabolisme van tacrolimus en dus de bloedconcentraties van tacrolimus beïnvloeden.
Stoffen die de plasmaspiegels van tacrolimus verhogen (enzymremmers):
- CYP3A4-remmers kunnen de tacrolimusspiegel verhogen. Combinatie met sterke CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine, erytromycine, HIV-proteaseremmers (zoals ritonavir, cobicistat, idelalisib en ceritinib) vermijden. Indien combinatie onvermijdelijk is, overweeg bij start sterke CYP3A4-remmer de tacrolimusdosis over te slaan en de volgende dag in een verlaagde dosis o.b.v. de spiegel opnieuw te starten. Controleer nauwgezet onder toezicht van een transplantatiespecialist de transplantaatfunctie, de nierfunctie, ECG op QT-verlenging en andere bijwerkingen. Wees voorzichtig bij combinatie met matige of zwakke CYP3A4-remmers zoals fluconazol, clotrimazol, nifedipine, nicardipine, diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, ethinylestradiol, omeprazol, lansoprazol, glecaprevir/pibrentasvir, crizotinib, letermovir, nilotinib en imatinib en (Chinese) kruidenmiddelen die extracten van Schisandra sphenanthera bevatten. Indien combinatie onvermijdelijk is controleer tacrolimusdalspiegel, nierfunctie, ECG op QT-verlenging en andere bijwerkingen en overweeg dosisverlaging.
- Op grond van in vitro-studies kunnen de volgende middelen mogelijk het metabolisme van tacrolimus remmen: bromocriptine, cortison, dapson, ergotamine, gestodeen, lidocaïne, midazolam, miconazol, norethisteron, kinidine en tamoxifen.
- Wees voorzichtig bij combinatie met geneesmiddelen die P-glycoproteïne (Pg-p) remmen, zoals cannabidiol. De tacrolimusspiegel kan stijgen. Controleer nauwgezet op bijwerkingen en de volbloedspiegel van tacrolimus en pas zonodig de dosis van tacrolimus aan.
Stoffen die de plasmaspiegels van tacrolimus verlagen (enzyminductoren): CYP3A4-inductoren kunnen de tacrolimusspiegel verlagen. Combinatie met sterke CYP3A4-inductoren zoals rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne, apalutamide, enzalutamide, mitotaan en sint-janskruid vermijden. Wees voorzichtig bij combinatie met matige CYP3A4-inductoren zoals fenobarbital, onderhoudsdosering van corticosteroïden, metamizol, isoniazide. efavirenz, etravirine, nevirapine en de zwakke inductor flucloxacilline. Indien combinatie onvermijdelijk is, controleer tacrolimusdalbloedspiegel, transplantaatfunctie en overweeg dosisverhoging.
Stoffen met een variabel effect op de plasmaspiegels van tacrolimus: Hoge doses (methyl)prednisolon kunnen de tacrolimusspiegel zowel verhogen als verlagen.
Tacrolimus is zelf een CYP3A4–remmer. Tacrolimus kan de plasmaspiegel van fenytoïne verhogen. Verder vermindert het de klaring van steroïd-anticonceptiva en kan daardoor tot een verhoogde hormoonblootstelling leiden. Houd hiermee rekening bij de keuze van anticonceptie.
De kans op hyperkaliëmie neemt toe door combinatie met kaliumsupplementen of kaliumsparende diuretica; combinatie vermijden. Wees voorzichtig met trimethoprim en cotrimoxazol; trimethoprim kan als een kaliumsparend diureticum werken. Controleer bij gelijktijdig gebruik het serumkalium.
Controleer therapeutisch effect mycofenolzuur bij overschakeling van ciclosporine op tacrolimus of vice versa; ciclosporine heeft in tegenstelling tot tacrolimus effect op enterohepatische kringloop van mycofenolzuur en daarmee de blootstelling.
Bij combinatie met metoclopramide, cimetidine en magnesium-aluminiumhydroxide kan de tacrolimusspiegel en het risico op ernstige bijwerkingen (bv. neurotoxiciteit en QT-verlenging) verhogen. Controleer tacrolimusdalbloedspiegel, nierfunctie en ECG op QT-verlenging en op andere bijwerkingen. Verlaag indien nodig de dosering van tacrolimus.
Door verdringing uit de eiwitbinding kan een interactie optreden met bijvoorbeeld anticoagulantia, orale bloedglucoseverlagende middelen en NSAID's. Controleer de volbloeddalconcentratie en pas indien nodig de tacrolimusdosis aan.
Caspofungine kan de plasmaspiegel van tacrolimus verlagen. Controleer de volbloeddalconcentratie en pas indien nodig de tacrolimusdosis aan.
De farmacokinetiek van tacrolimus kan worden beïnvloed door wijzigingen in de leverfunctie bij een direct werkende antivirale therapie, die verband houden met de klaring van hepatitis C-virus (HCV). Monitor nauwlettend en pas zo nodig de dosis van tacrolimus aan.
Bij gelijktijdige toediening met een 'mammalian target of rapamycin' (mTOR)-remmer (zoals sirolimus, everolimus) kan het risico op trombotische microangiopathie (waaronder hemolytisch uremisch syndroom en trombotische trombocytopenische purpura) verhogen.
Zwangerschap
Ciclosporine passeert de placenta.
Teratogenese: Bij de mens is ruime ervaring opgedaan, met name bij transplantatiepatiënten en patiënten met chronische darmontsteking. Er zijn geen duidelijke aanwijzingen voor een groter risico op aangeboren afwijkingen.
Farmacologisch effect: Groeiretardatie en vroeggeboorte worden gezien, het is echter niet bekend of dit door ciclosporine, co-medicatie of onderliggend maternaal lijden komt. Het kan wel tijdelijke effecten geven bij de pasgeborene. In enkele onderzoeken is neonatale immunosuppressie en neonatale leukopenie gezien.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Let op, sommige ciclosporinepreparaten bevatten ethanol.
Zwangerschap
Tacrolimus passeert de placenta.
Teratogenese: Bij de mens: de relatief beperkte hoeveelheid gegevens laten geen groter risico zien ten opzichte van andere immunosuppressiva.
Farmacologisch effect: Spontane abortus, pre-eclampsie en vroeggeboorte zijn gemeld. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid bij hoge doses: verlaagd geboortegewicht, verminderde levensvatbaarheid en vertraagde groei.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. In geval van in utero blootstelling de pasgeborene monitoren op schadelijke effecten (nieren); er is tevens kans op (reversibele) hyperkaliëmie.
Vruchtbaarheid: Bij mannelijke ratten is een nadelig effect op de fertiliteit waargenomen (afname van de concentratie en beweeglijkheid van zaadcellen).
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in geringe hoeveelheden.
Farmacologisch effect: Er zijn geen nadelige effecten op de zuigeling gemeld. Er zijn ook geen aanwijzingen voor (langetermijn)effecten op het immuunsysteem en bloedbeeld van de zuigeling.
Advies: Kan waarschijnlijk veilig worden gebruikt.
Overig: Let op: sommige ciclosporinepreparaten bevatten ethanol.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja. Nadelige effecten op de zuigeling zijn niet gemeld.
Advies: Kan waarschijnlijk veilig worden gebruikt.
Overig: Bij volledige borstvoeding het bloedbeeld en de leverfunctie van het kind controleren.
Contra-indicaties
- psoriasis die behandeld wordt met PUVA, UVB, koolteer, bestraling of met andere immunosuppressiva;
- psoriasis, reumatoïde artritis en atopische dermatitis in combinatie met een gestoorde nierfunctie, onvoldoende onder controle gebrachte hypertensie, infecties of een maligniteit;
- nefrotisch syndroom in combinatie met hypertensie die onvoldoende onder controle is, infecties of een maligniteit;
- nierfunctieaandoeningen, behalve bij nefrotisch syndroom en een lichte tot matige nieraandoening.
Voor meer contra-indicaties zie de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
- overgevoeligheid voor gepolyoxyethyleerde ricinusolie (infusievloeistof);
- overgevoeligheid voor macroliden;
- voor Dailiport: allergie voor pinda of soja.
Waarschuwingen en voorzorgen
Overmatige immunosuppressie leidt tot verhoogde vatbaarheid voor infecties (vaak met opportunistische pathogenen) en meer kans op maligniteiten (met name van de huid) en lymfoproliferatieve afwijkingen. Activering van latente polyomavirusinfecties die kunnen leiden tot polyomavirus-geassocieerde nefropathie (PVAN), voornamelijk tot BK-virusnefropathie of tot JC-virus-geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) werd waargenomen. Daarom gelijktijdig gebruik van ciclosporine met andere immunosuppressiva (m.u.v. corticosteroïden) voor onderhoudsbehandeling met voorzichtigheid toepassen. Voor aanvang van de behandeling biopten nemen, m.n. van eventueel aanwezige huidlaesies, die mogelijk maligne of premaligne zijn.
Wees voorzichtig bij hyperurikemie, en bij de injectievloeistof bij een allergische predispositie of indien voorheen is behandeld met een preparaat dat macrogolglycerolricinoleaat bevat. De patiënt de eerste 30 minuten van de infusie continu controleren en geregeld daarna; indien anafylaxie optreedt moet de infusie worden gestaakt. Anafylactoïde reacties kunnen worden voorkomen door vooraf een antihistaminicum toe te dienen.
Voor en na de eerste maand van de behandeling de lipidenspiegel controleren; bij gestegen waarden inname van voedingsvetten beperken en zo nodig verlaging van de dosis overwegen. Bij een verhoogde lipidenspiegel dosisreductie of vetreductie in het dieet overwegen.
Vooraf moeten actieve herpes simplex-infecties genezen zijn. Huidinfecties met Staphylococcus aureus behandelen.
Tijdens behandeling de bloeddruk en kaliumspiegel regelmatig controleren. Hypertensie behandelen bij voorkeur met een antihypertensivum dat niet interfereert met de farmacokinetiek van ciclosporine. Bij psoriasis staken van de behandeling overwegen als hypertensie niet met de gebruikelijke therapeutische maatregelen onder controle wordt gebracht.
Het optreden van een niet-cardiogeen pulmonaal oedeem als gevolg van het capillaire-leksyndroom is mogelijk.
Het risico van verhoogde intracraniële druk is groter door ciclosporine toediening, bij constatering de behandeling staken om permanente blindheid te voorkomen.
Bij neurologische symptomen verdient het aanbeveling de magnesiumconcentratie te bepalen en zo nodig magnesium aan te vullen; m.n. in de peri-transplantatieperiode kan hypomagnesiëmie optreden.
Zowel creatinine- en ureumspiegels (in verband met de nefrotoxiciteit; vooral bij ouderen) als bilirubine en leverenzymen in het serum nauwkeurig controleren. Zo nodig moet de dosis worden aangepast. Indien het serumcreatinine meer dan 30% boven de uitgangswaarde stijgt, de dosering met 25–50% verlagen bij de behandeling van psoriasis, atopische dermatitis, nefrotisch syndroom of reumatoïde artritis. Indien het serumcreatininegehalte niet binnen een maand lager wordt, toediening van ciclosporine staken. Het serumcreatininegehalte frequenter bepalen indien tevens een NSAID wordt gebruikt. Bij een achteruitgaande nierfunctie of neurologische symptomen rekening houden met een mogelijke activering van latente polyomavirus–infecties (kans op nefropathie of encefalopathie). Bij nefrotisch syndroom een nierbiopsie verrichten indien de therapie langer dan 1 jaar duurt.
Bij beenmergtransplantatie is nauwkeurige controle op verschijnselen wijzend op een graft-versus-host-ziekte, noodzakelijk. Indien zich hiervan ernstige symptomen voordoen, dient overschakeling op andere immunosuppressiva te worden overwogen.
Bij gebruik van ciclosporine bestaat er meer kans op huidmaligniteiten indien psoriasis in het verleden langdurig is behandeld met PUVA- of UVB-therapie; na behandeling met ciclosporine minimaal 2–3 dagen wachten voor lichttherapie gestart kan worden. Bij psoriasis en atopische dermatitis excessieve blootstelling aan UV–stralen vermijden. Gezien de ernst van de bijwerkingen langdurige toepassing van ciclosporine voor psoriasis vermijden. Tijdens de behandeling van atopische dermatitis optredende lymfadenopathie regelmatig controleren. Indien lymfadenopathie niet verdwijnt ondanks het feit dat de aandoening minder ernstig wordt, een biopsie verrichten om een lymfoom uit te sluiten.
De ervaring met ciclosporine bij ouderen is nog beperkt.
Hulpstof: Ricinusolie kan maagklachten en diarree geven.
Waarschuwingen en voorzorgen
Controleer regelmatig de volgende klinische en laboratoriumparameters: bloeddruk, ECG, neurologische en visuele status, bloedglucosespiegels, kalium- en andere elektrolytwaarden in het bloed, creatinine- en ureumwaarden, hematologische parameters, bloedstollingswaarden en plasma-eiwitwaarden en leverfunctie. Nauwlettende monitoring is met name nodig bij gelijktijdig gebruik van middelen die het CYP3A4-metabolisme kunnen beïnvloeden (zie Interacties). Bij klinisch relevante afwijkingen van genoemde parameters de dosering verlagen of de toediening staken.
Controleer de bloed-dalspiegel periodiek tijdens onderhoudsbehandeling: kort na de transplantatie ca. 2×/week, en na aanpassing van de dosering, na overschakeling op een ander immunosuppressivum, bij diarree en bij gelijktijdige toediening van middelen die de tacrolimusconcentratie kunnen beïnvloeden. Gedurende onderhoudsbehandeling zijn de volbloed dalspiegels doorgaans tussen de 5–15 nanog/ml. Bepaal de dalspiegel ongeveer 12 uur na de laatste dosis, net voor de volgende dosis. Na dosisaanpassing zijn veranderingen in bloedspiegels pas na enige dagen meetbaar.
Nefrotoxiciteit kan optreden na transplantatie. Controleer nierfunctie bij patiënten met een verminderde nierfunctie en verlaag zonodig de dosering. Vermijd combinatie met nefrotoxische geneesmiddelen. Indien onvermijdelijk, tacrolimusdalspiegel en nierfunctie controleren en dosisverlaging overwegen bij nefrotoxiciteit.
Patiënten met een vóór de behandeling bestaande hartaandoening, oedeem, diabetes mellitus, hypertensie of volume-overbelasting of corticosteroïdgebruik regelmatig monitoren (echocardiografie, ECG); vooral jonge kinderen en patiënten die substantieel hogere doseringen van het immunosuppressivum krijgen. Tacrolimus kan het QT-interval verlengen en 'torsade de pointes' veroorzaken. Wees voorzichtig bij congenitaal verlengd QT–syndroom, gelijktijdig gebruik van QT–verlengende geneesmiddelen (zie ook rubriek Interacties) en bij risicofactoren voor QT–verlenging waaronder een persoonlijke of familiaire voorgeschiedenis van QT–verlenging, hartfalen, bradyaritmieën, elektrolytafwijkingen.
Epstein-Barrvirus: bij jonge kinderen (< 2 jaar) die Epstein-Barrvirus-seronegatief zijn, bestaat meer kans op het ontstaan van lymfadenopathie of lymfomen. EBV eerst uitsluiten voordat met tacrolimus wordt gestart en zorgvuldig monitoren met behulp van EBV–PCR gedurende de therapie.
Tijdens de behandeling is er meer kans op infecties, waaronder virale hepatitis en opportunistische infecties zoals CMV-infectie, BK-virus geassocieerde nefropathie en JC-virus geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).
In verband met de kans op maligne huidveranderingen tijdens gebruik de blootstelling aan zonlicht of UV-stralen beperken.
Bij optreden van ernstige stoornissen van het centrale zenuwstelsel (zoals ernstige tremoren, motorische afasie) onmiddellijk de dosering aanpassen.
Melding is gemaakt van de ontwikkeling van posterieure reversibele encefalopathiesyndroom (PRES). Wanneer symptomen optreden zoals hoofdpijn, veranderde geestelijke toestand, visusproblemen en epilepsieaanvallen, radiologisch onderzoek uitvoeren; bij bevestiging van de aandoening tacrolimus onmiddellijk stoppen en de bloeddruk en de epileptische aanvallen behandelen.
Oogaandoeningen zijn gemeld, soms voortschrijdend tot verlies van gezichtsvermogen. Patiënten moeten veranderingen in gezichtsscherpte of kleurwaarneming, wazig zien of gezichtsvelduitval melden. Evalueer in dergelijke situaties en verwijs indien nodig naar een oogarts. Soms treedt herstel op na overschakeling op alternatieve immunosuppressiva.
Overweeg trombotische microangiopathie (TMA) als diagnose, waaronder trombotische trombocytopenische purpura (TTP) en hemolytisch uremisch syndroom (HUS), die soms leiden tot nierfalen of een fatale afloop, bij patiënten die zich melden met hemolytische anemie, trombocytopenie, vermoeidheid, wisselende neurologische verschijnselen, nierfunctiestoornissen en koorts. Bij TMA behandeling starten en overweeg staken van tacrolimus. Zie ook rubriek interacties.
Wees bedacht op maag-darmperforatie.
Wees bij pijn in extremiteit bedacht op het pijnsyndroom geïnduceerd door calcineurine-inhibitoren (CIPS). Het kan gerelateerd zijn aan supratherapeutische spiegels. Het syndroom kan reageren op dosisreductie, in sommige gevallen is het nodig te wisselen naar alternatieve immunosuppressie.
Er is meer kans op bijwerkingen bij i.v.-gebruik.
De veiligheid en werkzaamheid van de capsules en tabletten mga zijn niet vastgesteld bij kinderen (< 18 j.).
Overdosering
Symptomen
Nierfalen en (intracraniële) hypertensie zijn gemeld.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met ciclosporine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
tremor, hoofdpijn, misselijkheid, braken, infecties, urticaria, lethargie, verhoogde serumconcentraties van ureum en creatinine en ASAT/ALAT concentraties.
Voor meer informatie over een vergiftiging met tacrolimus neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Ciclosporine (= ciclosporine A) is een cyclisch polypeptide met een krachtig immunosuppressief effect. Het remt specifiek en reversibel de proliferatie van T-lymfocyten, terwijl de hemopoëse niet wordt onderdrukt en er geen invloed is op de functie van fagocyterende cellen. Remt op cellulair niveau de lymfokineproductie en -vrijmaking uit geactiveerde T-cellen.
Kinetische gegevens
| T max | gem. 1,2 uur. |
| V d | gem. 3,5 l/kg. |
| Eiwitbinding | 90%. |
| Metabolisering | door CYP450-systeem (CYP3A4) in de lever, vnl. mono- en dihydroxylering en N-demethylering. |
| Eliminatie | vnl. met de feces, vnl. als metabolieten. |
| T 1/2el | 6 uur tot 21 uur bij ernstige leverinsufficiëntie. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Calcineurine-remmer. Tacrolimus remt de vorming van cytotoxische lymfocyten, die verantwoordelijk zijn voor de afstoting van transplantaat. De T-celactivering, de T-helpercel afhankelijke B-celproliferatie, de vorming van lymfokinen en de expressie van de interleukine-2-receptor worden onderdrukt. Er bestaat een goede samenhang tussen de volbloedconcentratie en de systemische blootstelling aan tacrolimus.
Kinetische gegevens
| Resorptie | snel, in het gehele maag-darmkanaal. (Vet) voedsel vertraagt en vermindert de opname van tacrolimus. |
| Overig | bij de novo nier- en levertransplantaties is de AUC op dag 1 van de capsule mga 30% en 50% lager dan die van de capsule met directe afgifte bij equivalente dosis; op dag 4 is de systemische blootstelling gelijk. Bij het omzetten van het regime bij stabiele patiënten van 2×/dag naar 1×/dag, nam bij equivalente dosering de blootstelling aan tacrolimus af met ca. 10%. Verbetering van de conditie van de patiënt na de transplantatie kan de farmacokinetiek veranderen. |
| F | capsules/tabletten 20–25%, granulaat iets hoger. Na vethoudend voedsel minder. |
| T max | capsules na 1–3 uur, granulaat na 2–2,5 uur, tabletten na 6 uur. |
| V d | 0,68 l/kg (volbloed). |
| Eiwitbinding | > 99%, tevens sterke binding aan erytrocyten. |
| Metabolisering | in de lever, primair door CYP3A4 en CYP3A5, en in de darmwand. |
| Eliminatie | vnl. met de feces, waarvan < 1% onveranderd. |
| T 1/2el | bij transplantatiepatiënten 12–15 uur en variabel. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
ciclosporine (systemisch) hoort bij de groep calcineurineremmers.
Groepsinformatie
tacrolimus (systemisch) hoort bij de groep calcineurineremmers.