Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Leustatin XGVS Atnahs Pharma
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 1 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 10 ml
Litak XGVS Lipomed GmbH
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 2 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 5 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Lanvis Aspen Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 40 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Bij symptomatische haarcelleukemie bij patiënten in goede conditie zonder tekenen van infectie heeft cladribine de voorkeur. In overige situaties vormt interferon-α vooralsnog de eerste keus. Zie ook de geldende behandelrichtlijn (2017) van haarcelleukemie op hovon.nl.
Advies
Voor de behandeling van acute myeloïde leukemie staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.
Voor de behandeling van acute lymfatische leukemie staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn (2020).
Indicaties
Leustatin en Litak:
- Haarcelleukemie (HCL).
Leustatin tevens:
- B-cel chronische lymfatische leukemie (CLL) die niet of onvoldoende heeft gereageerd op een standaardtherapie met een alkylerende stof.
Indicaties
- Acute myeloïde leukemie (AML);
- Acute lymfatische leukemie (ALL).
Doseringen
Bij een snel prolifererende tumor en hoge tumorlast neemt de kans op tumorlysissyndroom toe; neem zonodig maatregelen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie en toedienen van allopurinol of rasburicase.
Haarcelleukemie
Leustatin: 0,09 mg/kg lichaamsgewicht/dag als eenmalige kuur gedurende 7 dagen. Toediening via een continu 24-uurs i.v.-infuus.
Litak: 0,14 mg/kg lichaamsgewicht/dag als eenmalige kuur gedurende 5 dagen. Toediening via een s.c.-bolusinjectie, eventueel door de patiënt zelf uitgevoerd.
B-cel chronische lymfatische leukemie
Leustatin: 0,12 mg/kg lichaamsgewicht/dag op dag 1 tot en met 5 van een 28-daagse cyclus. Bij voldoende respons gedurende max. 6 cycli toedienen. Toediening via een continu i.v.-infuus gedurende 2 uur.
Toediening: het concentraat voor infusie eerst verdunnen met 0,9 % NaCl-oplossing. Niet verdunnen met 5% dextroseoplossing vanwege de verhoogde degradatie van cladribine.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Thiopurines van tdm-monografie.org.
Leukemie (AML of ALL):
Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen:
Bij inductie, consolidatie en/of intensivering: gebruikelijk is oraal 60–200 mg/m² lichaamsoppervlak/dag in kortdurende cycli. De precieze dosering en behandelduur hangen af van de aard en dosering van andere cytotoxische middelen die samen met tioguanine gebruikt worden.
Farmacogenetica: Pas bij TPMT-deficiëntie of bij een mutatie in het NUDT15-gen zonodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.
Bij gestoorde lever- of nierfunctie de dosering zo nodig verlagen.
De dosering hoeft niet te worden verlaagd bij gelijktijdig gebruik van de xanthine-oxidaseremmer allopurinol (wat wel het geval is bij azathioprine en mercaptopurine).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10 %): hoofdpijn. Misselijkheid. Huiduitslag (maculeus, papuleus, maculopapuleus, pustuleus, erythemateus). Koorts, vermoeidheid, reactie op de toedieningsplaats (erytheem, pijn, oedeem, hemorragie, cellulitis). Beenmergdepressie (neutropenie, anemie, trombocytopenie).
Vaak (1-10%): septische shock, pneumonie, bacteriëmie, cellulitis, plaatselijke infectie. Febriele neutropenie, hemolytische anemie. Verwarring (o.a. desoriëntatie), slapeloosheid, angst. Duizeligheid. Conjunctivitis. Flebitis. Tachycardie, myocard-ischemie. Interstitiële longinfiltraten, hoesten, dyspneu, abnormale ademhalingsgeluiden waaronder ratelgeluiden. Braken, buikpijn, diarree, obstipatie, flatulentie. Hyperhidrose, ecchymose, petechiën, jeuk. Spierpijn, gewrichtspijn. Nierfalen. Asthenie, malaise, koude rillingen, perifeer oedeem, spierzwakte, verminderde eetlust. Primaire hematologische maligniteiten, secundaire maligniteiten.
Soms (0,1-1%): opportunistische infecties (o.a. herpes zoster en herpesretinitis, optredend tot jaren na de behandeling). Verminderd bewustzijn, neurologische toxiciteit (neuropathieën, paresen). Tumorlysissyndroom. Stevens-Johnsonsyndroom. Langdurige pancytopenie, aplastische anemie, hypereosinofilie, myelodysplastisch syndroom. Verhoogde bilirubine- en transaminasenwaarden.
Zelden (0,01-0,1%): hartfalen, aritmie.
Verder is gemeld: progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML; optredend tot jaren na de behandeling).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): beenmergdepressie leidend tot leukopenie en trombocytopenie. Veno-occlusieve leverziekte, portale hypertensie, geelzucht, portale fibrose, nodulaire regeneratieve hyperplasie, peliosis hepatitis (bloedgevulde holten in de lever), stijging van leverenzymwaarden (o.a. AF, γGT).
Vaak (1-10%): stomatitis, gastro-intestinale intolerantie. Hyperurikemie, hyperuricosurie, uraatnefropathie.
Zelden (0,01-0,1%): necrotiserende colitis. Centrilobulaire hepatische necrose is gemeld bij patiënten met combinatietherapie, orale anticonceptiva, hoge dosering van tioguanine en alcohol.
Verder zijn gemeld: fotosensibilisatie, anemie.
Interacties
Géén levende vaccins toedienen tijdens behandeling met cladribine vanwege de toegenomen kans op infectie.
Wees voorzichtig bij toediening na of gelijktijdig met andere geneesmiddelen die myelosuppressie veroorzaken.
Vermijd gelijktijdig gebruik met middelen die intracellulaire fosforylatie ondergaan, zoals antivirale middelen of remmers van de adenosine-opname, zoals dipyridamol, vanwege een mogelijke interactie. Vermijd ook combinatie met lamivudine omdat de werkzaamheid van cladribine mogelijk kan verminderen (door remming van de intracellulaire fosforylatie van cladribine).
Interacties
Vanwege de toegenomen kans op infectie tijdens behandeling, geen levende vaccins toedienen. Bij voorkeur minimaal 3 maanden na de afronding van de chemotherapie wachten met vaccineren met levende vaccins.
Bij gelijktijdige toediening van middelen met een thiopurinemethyltransferase (TPMT)-remmende werking zoals olsalazine, mesalazine of sulfasalazine is er meer kans op beenmergdepressie. Ook bij toediening van andere myelotoxische stoffen of bestraling is er meer kans op beenmergdepressie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken.
Advies: Gebruik ontraden.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens én tot ten minste 6 maanden na de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Er zijn enkele gevallen gemeld van congenitale afwijkingen bij kinderen, waarbij door de vader een combinatie van cytotoxische stoffen, waaronder tioguanine, werd gebruikt. Bij dieren schadelijk gebleken.
Advies: Gebruik ontraden (1e trimester), op strikte indicatie gebruiken (2e en 3e trimester).
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én ten minste drie maanden na de therapie.
Vruchtbaarheid: Er zijn geen klinische gegevens over een effect op de vruchtbaarheid, op basis van het werkingsmechanisme zou tioguanine de vruchtbaarheid echter kunnen verminderen.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden tijdens én tot ten minste 6 maanden na de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd.
Contra-indicaties
- actieve infectie;
- gestoorde lever- of nierfunctie.
Contra-indicaties
Zie de rubriek Lactatie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Werkzaamheid: CLL die evolueert tijdens behandeling met fludarabine zal vermoedelijk niet reageren op cladribine; het gebruik van cladribine wordt ontraden.
Actieve infecties eerst behandelen alvorens met cladribine te starten.
Bij optreden van neuro- of renale toxiciteit de behandeling staken.
Het bloedbeeld regelmatig controleren in verband met beenmergremming (neutrofielen, trombocyten en Hb-gehalte), vooral tijdens de eerste 4–8 weken na begin van de behandeling, maar ook nog na de behandeling. Bij haarcelleukemie na normalisatie van het perifere bloedbeeld een beenmergbiopsie uitvoeren om de respons op de behandeling te bevestigen. Bij een positieve Coombs-test is controle nodig in verband met een mogelijke hemolyse. Door de langdurige immunosuppressie is er meer kans op secundaire maligniteiten; ook een carcinogeen effect van cladribine is niet uitgesloten.
Koorts: in klinische onderzoeken kreeg ca. 72% van de patiënten koorts, meestal tijdens de eerste maand van de behandeling. De meeste koortsaanvallen hielden géén verband met een gedocumenteerde infectie. Volg de patiënt nauwlettend op tekenen van koorts en stel zonodig een empirische behandeling met antibiotica in en vul vochtverlies aan.
Lever- en nierfunctie: acute nierinsufficiëntie kan vóórkomen. Test regelmatig lever- en nierfunctie, tevens op klinische indicatie, vooral bij al bestaande lever- of nierfunctiestoornis. Overweeg bij niertoxiciteit de behandeling uit te stellen of definitief te staken. Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik bij een verminderde lever- of nierfunctiestoornis.
Controleer op tekenen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zoals ontwikkeling of verergering van neurologische, cognitieve of gedragsmatige afwijkingen. Bij vermoeden van PML de behandeling onderbreken en passende diagnostiek verrichten. Als de diagnose PML wordt bevestigd de behandeling definitief staken.
Graft-versus-host reacties: het wordt aanbevolen om patiënten die cladribine krijgen toegediend ook bestraalde cellulaire bloedbestanddelen te geven, om transfusiegerelateerde graft-versus-host reacties (Ta-GVHD) te voorkomen.
Vruchtbare mannen: voor de behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.
Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid van cladribine bij kinderen (< 18 j.) zijn niet vastgesteld.
Waarschuwingen en voorzorgen
Levertoxiciteit: Controleer bij alle patiënten wekelijks de leverfunctie. Vroege tekenen van levertoxiciteit zijn symptomen van portale hypertensie zoals ernstige trombocytopenie met neutropenie en splenomegalie; bij bewezen levertoxiciteit de behandeling staken. Vanwege vrij veel kans op levertoxiciteit (o.a. veno-occlusieve ziekte, portale hypertensie) tioguanine niet toepassen als een onderhoudsbehandeling of een vergelijkbare langdurige behandeling. Voorzichtig toepassen bij een pre-existent gestoorde lever- of nierfunctie.
Beenmergdepressie: Regelmatig volledige bloedtellingen uitvoeren in verband met beenmergdepressie, die ook na staken van de therapie nog kan optreden (reversibel). Op grond hiervan kan onderbreking van de behandeling, dosisaanpassing of verlenging van het therapie-vrije interval nodig zijn. Tijdens de fase van remissie-inductie kan elke patiënt verschillende malen een periode van relatieve beenmergaplasie doormaken. Patiënten met erfelijke deficiëntie van het enzym thiopurine-S-methyltransferase (TPMT) zijn gevoeliger voor het myelosuppressieve effect van tioguanine. Patiënten met een mutatie in het NUDT15-gen (m.n. voorkomend bij Oost-Aziaten (10%), Latino's (4%), minder bij Europeanen (0,2%) en niet bij Afrikanen (0%)) hebben eveneens meer kans op toxische effecten zoals leukopenie en alopecia. Voor patiënten met een dergelijke mutatie is doorgaans een dosisvermindering nodig, met name voor patiënten die homozygoot voor de NUDT15-variant zijn. Genotypisch testen op NUDT15-varianten kan overwogen worden alvorens de therapie te starten.
Resistentie is mogelijk bij totale deficiëntie van het enzym hypoxanthine-guanine-fosforbosyl-transferase (HGPRT), dat tioguanine omzet in de actieve metaboliet, zoals bij het Lesch-Nyhansyndroom.
Fotosensibilisatie: Beperk blootstelling aan zonlicht en UV-straling vanwege een verhoogde gevoeligheid; adviseer beschermende kleding en een zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor.
Bij snelle cellysis is er een risico van hyperurikemie, hyperuricosurie en/of urinezuur-nefropathie; neem maatregelen vanaf 3 dagen vóór en tijdens de behandeling ter preventie van stijging van de urinezuurspiegel.
Voor de behandeling van vruchtbare mannen en vrouwen zie ook de rubriek Zwangerschap.
Overdosering
Symptomen
Misselijkheid, braken, diarree, ernstige beenmergsuppressie (te weten anemie, trombocytopenie, leukopenie en agranulocytose), acute nierinsufficiëntie, evenals irreversibele neurologische toxiciteit (paraparese, quadriparese). Acuut Guillain-Barrésyndroom, Brown-Séquardsyndroom, irreversibele neuro- en nefrotoxiciteit zijn beschreven bij patiënten die werden behandeld met een dosis die ≥ 4 keer hoger lag dan het aanbevolen regime voor behandeling van haarcelleukemie.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met cladribine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Met name hematologische en myelosuppressieve effecten.
Therapie
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met tioguanine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Purinenucleoside dat resistent is voor afbraak door het enzym adenosinedeaminase. De cytotoxische werking komt waarschijnlijk tot stand doordat cladribine door het enzym deoxycytidinekinase in cellen waar veel van dit enzym aanwezig is, zoals lymfocyten en monocyten, wordt omgezet in cladribinetrifosfaat, dat in de cel cumuleert en ten slotte celdood veroorzaakt. Het is actief tegen zowel actief delende als rustende lymfocyten en monocyten. Het remt zowel de DNA-synthese als het DNA-herstel. Er is geen verband aangetoond tussen de serumconcentratie en het klinisch effect.
Kinetische gegevens
| Overig | Dringt door in liquor cerebrospinalis. De plasmaconcentraties dalen multi-exponentieel. |
| Eliminatie | ca. 18% met de urine. |
| T 1/2el | 3–22 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Purine-antagonist. Analogon van guanine. De actieve metabolieten van tioguanine remmen de 'de novo'-purinesynthese en purine-nucleotide-omzettingen. Tioguanine zelf is waarschijnlijk cytotoxisch door inbouw in nucleïnezuren van DNA. Er is kruisresistentie met mercaptopurine.
Kinetische gegevens
| Resorptie | variabel en onvolledig (gem. 30%). Voedsel vermindert de absorptie. |
| T max | 8–10 uur; bij kinderen met ALL veel korter; 1,5-2,5 u. |
| Metabolisering | wordt in belangrijke mate gemetaboliseerd, door 4 verschillende enzymen. Tioguanine wordt door het enzym HGPRT omgezet in tioguaninemonofosfaat (6-TGMP) wat door proteïnekinasen wordt omgezet in de actieve metaboliet tioguaninenucleotide (6-TGN). Verder zijn de enzymen TPMT, xanthine-oxidase (XO) en aldehydeoxidase betrokken bij de omzetting tot inactieve metabolieten. |
| Eliminatie | met de urine, vrijwel geheel als metaboliet. |
| T 1/2el | 5–9 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
cladribine hoort bij de groep purinederivaten.
Groepsinformatie
tioguanine (als cytostaticum) hoort bij de groep purinederivaten.