Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Clofarabine XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 1 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 20 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Leustatin XGVS Atnahs Pharma
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 1 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 10 ml
Litak XGVS Lipomed GmbH
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 2 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 5 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Voor de behandeling van acute lymfatische leukemie staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn (2020).
Advies
Bij symptomatische haarcelleukemie bij patiënten in goede conditie zonder tekenen van infectie heeft cladribine de voorkeur. In overige situaties vormt interferon-α vooralsnog de eerste keus. Zie ook de geldende behandelrichtlijn (2017) van haarcelleukemie op hovon.nl.
Indicaties
- Recidief van, of refractaire acute lymfatische leukemie (ALL) na minimaal twee eerdere chemotherapieën, bij patiënten die op het moment van de eerste diagnose-stelling jonger dan 21 jaar waren en bij wie andere behandelmogelijkheden ontbreken.
Indicaties
Leustatin en Litak:
- Haarcelleukemie (HCL).
Leustatin tevens:
- B-cel chronische lymfatische leukemie (CLL) die niet of onvoldoende heeft gereageerd op een standaardtherapie met een alkylerende stof.
Doseringen
Bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Tevens de nierfunctie bewaken. Dit vanwege het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom.
Overweeg profylactisch gebruik van steroïden (bv. 100 mg/m² hydrocortison gedurende dag 1 t/m 3) om SIRS of capillaire lekkage te voorkómen.
Acute lymfatische leukemie (ALL)
Kinderen/adolescenten ≥ 1 jaar–21 jaar
Monotherapie: gebruikelijk is 52 mg/m² lichaamsoppervlak/dag via intraveneuze infusie gedurende 2 uur gedurende 5 opeenvolgende dagen. Bij kinderen < 20 kg een langere infusieduur overwegen om symptomen van angst en prikkelbaarheid te verminderen. De cyclus na 2–6 weken (vanaf de startdag van de vorige cyclus) herhalen, wanneer het aantal neutrofielen ≥ 0,75 × 10 9/l is. Het lichaamsoppervlak voorafgaand aan iedere cyclus berekenen aan de hand van de feitelijke lengte en het actuele gewicht. Als na 2 behandelcycli geen respons is opgetreden, overwegen de behandeling te staken. Er is beperkte ervaring met het doorlopen van > 3 behandelcycli.
Nierfunctiestoornis: bij een licht verminderde nierfunctie is een aanpassing van de dosis niet nodig, maar wees wel extra alert. Bij een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30–60 ml/min) is een dosisreductie van 50% nodig. Gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) is gecontra-indiceerd.
Leverfunctiestoornis: vanwege het ontbreken van gegevens voorzichtig zijn bij een licht tot matig verminderde leverfunctie. Gebruik bij een ernstig verminderde leverfunctie is gecontra-indiceerd. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen/leverfunctie.
Ernstige bijwerkingen: dosisaanpassing bij toxiciteit (met uitzondering van misselijkheid en braken): onderbreek de behandeling bij het optreden van een bijwerking CTCAE graad 3 tot herstel en hervat met een 25% verlaagde dosis. Indien een tweede keer dezelfde toxiciteit optreedt, kan de dosis nogmaals verlaagd worden met 25%. Indien een derde keer dezelfde toxiciteit optreedt of indien geen herstel plaatsvindt binnen 14 dagen, de behandeling definitief staken, zo ook bij optreden van iedere graad 4 toxiciteit. Zie voor meer details de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2 en 4.4).
Toediening: na filtratie het concentraat verdunnen met NaCl-oplossing (0,9%), afhankelijk van het lichaamsoppervlak tot een verdund volume van 100–200 ml. De definitieve verdunning (concentratie) is afhankelijk van de klinische status van de patiënt en het oordeel van de arts. Intraveneus toedienen gedurende 2 uur of langer (langer dan 2 uur bij kinderen < 20 kg, om symptomen van angst en prikkelbaarheid te verminderen).
Doseringen
Bij een snel prolifererende tumor en hoge tumorlast neemt de kans op tumorlysissyndroom toe; neem zonodig maatregelen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie en toedienen van allopurinol of rasburicase.
Haarcelleukemie
Leustatin: 0,09 mg/kg lichaamsgewicht/dag als eenmalige kuur gedurende 7 dagen. Toediening via een continu 24-uurs i.v.-infuus.
Litak: 0,14 mg/kg lichaamsgewicht/dag als eenmalige kuur gedurende 5 dagen. Toediening via een s.c.-bolusinjectie, eventueel door de patiënt zelf uitgevoerd.
B-cel chronische lymfatische leukemie
Leustatin: 0,12 mg/kg lichaamsgewicht/dag op dag 1 tot en met 5 van een 28-daagse cyclus. Bij voldoende respons gedurende max. 6 cycli toedienen. Toediening via een continu i.v.-infuus gedurende 2 uur.
Toediening: het concentraat voor infusie eerst verdunnen met 0,9 % NaCl-oplossing. Niet verdunnen met 5% dextroseoplossing vanwege de verhoogde degradatie van cladribine.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): febriele neutropenie. Angst, onrust. Koorts, hoofdpijn, vermoeidheid. Mucositis, misselijkheid, braken, diarree. Blozen. Jeuk, hand–voetsyndroom.
Vaak (1-10%): tumorlysissyndroom. Pericardeffusie, tachycardie. Capillaire-leksyndroom, hypotensie, hematoom. Longontsteking, tachypneu, epistaxis, dyspneu, hoesten. Septische shock, sepsis, bacteriëmie, herpes zoster, herpes simplex. Overgevoeligheidsreactie. Agitatie, veranderde mentale toestand. Perifere neuropathie, paresthesie, slaperigheid, duizeligheid, tremor. Gehoorverlies. Anorexia, gewichtsafname, dehydratie. Stomatitis, orale candidiasis, mondbloeding incl. tandvleesbloeding, mondzweren, hematemese, (boven)buikpijn, proctalgie. Geelzucht, leverfalen, hepatische veno-occlusieve ziekte. 'Multiple organ dysfunction syndrome' (MODS), 'systemic inflammatory response syndrome' (SIRS), rillingen, (perifeer) oedeem, het heel warm (heet) hebben. Gegeneraliseerde huiduitslag zoals maculopapuleuze uitslag, huidschilfering of erythemateuze huiduitslag, hyperpigmentatie van de huid, droge huid, toegenomen transpiratie, alopecia, petechiën. Myalgie, artralgie, botpijn, pijn aan de borstwand, nek– en rugpijn, pijn in de ledematen. Hematurie, (acuut) nierfalen. Neutropenie. Stijging creatinineconcentratie, ASAT en ALAT, hyperbilirubinemie.
Soms (0,1–1%): hepatitis.
Verder zijn gemeld: bloeding in de hersenen, darmen of longen. Colitis veroorzaakt door Clostridioides difficile, neutropene colitis, overige enterocolitis, caecitis, verhogingen van amylase en lipase in serum ten gevolge van pancreatitis, cholecystitis, cholelithiasis. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Hyperurikemie. Hyponatriëmie.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10 %): hoofdpijn. Misselijkheid. Huiduitslag (maculeus, papuleus, maculopapuleus, pustuleus, erythemateus). Koorts, vermoeidheid, reactie op de toedieningsplaats (erytheem, pijn, oedeem, hemorragie, cellulitis). Beenmergdepressie (neutropenie, anemie, trombocytopenie).
Vaak (1-10%): septische shock, pneumonie, bacteriëmie, cellulitis, plaatselijke infectie. Febriele neutropenie, hemolytische anemie. Verwarring (o.a. desoriëntatie), slapeloosheid, angst. Duizeligheid. Conjunctivitis. Flebitis. Tachycardie, myocard-ischemie. Interstitiële longinfiltraten, hoesten, dyspneu, abnormale ademhalingsgeluiden waaronder ratelgeluiden. Braken, buikpijn, diarree, obstipatie, flatulentie. Hyperhidrose, ecchymose, petechiën, jeuk. Spierpijn, gewrichtspijn. Nierfalen. Asthenie, malaise, koude rillingen, perifeer oedeem, spierzwakte, verminderde eetlust. Primaire hematologische maligniteiten, secundaire maligniteiten.
Soms (0,1-1%): opportunistische infecties (o.a. herpes zoster en herpesretinitis, optredend tot jaren na de behandeling). Verminderd bewustzijn, neurologische toxiciteit (neuropathieën, paresen). Tumorlysissyndroom. Stevens-Johnsonsyndroom. Langdurige pancytopenie, aplastische anemie, hypereosinofilie, myelodysplastisch syndroom. Verhoogde bilirubine- en transaminasenwaarden.
Zelden (0,01-0,1%): hartfalen, aritmie.
Verder is gemeld: progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML; optredend tot jaren na de behandeling).
Interacties
Gelijktijdig gebruik van nefrotoxische middelen, zoals NSAID’s, amfotericine B, methotrexaat, aminoglycosiden, platinaverbindingen, foscarnet, pentamidine, ciclosporine, tacrolimus, aciclovir en valganciclovir wordt ontraden, met name tijdens de dagen van toediening van clofarabine.
Vermijd zo ook gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die in verband zijn gebracht met levertoxiciteit.
Wees voorzichtig met geneesmiddelen die de bloeddruk of hartfunctie beïnvloeden; de patiënt zorgvuldig bewaken.
Interacties
Géén levende vaccins toedienen tijdens behandeling met cladribine vanwege de toegenomen kans op infectie.
Wees voorzichtig bij toediening na of gelijktijdig met andere geneesmiddelen die myelosuppressie veroorzaken.
Vermijd gelijktijdig gebruik met middelen die intracellulaire fosforylatie ondergaan, zoals antivirale middelen of remmers van de adenosine-opname, zoals dipyridamol, vanwege een mogelijke interactie. Vermijd ook combinatie met lamivudine omdat de werkzaamheid van cladribine mogelijk kan verminderen (door remming van de intracellulaire fosforylatie van cladribine).
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid bij hogere dosering (o.a. grove uitwendige misvormingen, misvormingen van weke delen).
Advies: Gebruik ontraden, met name tijdens het 1e trimester.
Vruchtbaarheid: Een effect op de menselijke vruchtbaarheid is niet bekend, bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste 6 maanden (vrouw) of 3 maanden (man) na de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken.
Advies: Gebruik ontraden.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens én tot ten minste 6 maanden na de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Geef geen borstvoeding gedurende en tot ten minste 2 weken na de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden tijdens én tot ten minste 6 maanden na de therapie.
Contra-indicaties
- ernstig gestoorde lever- of nierfunctie (creatinineklaring ≤ 60 ml/min).
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Lactatie.
Contra-indicaties
- actieve infectie;
- gestoorde lever- of nierfunctie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Myelotoxiciteit: beenmergsuppressie is meestal reversibel en lijkt af te hangen van de dosis. Ernstige beenmergsuppressie komt voor met neutropenie, anemie en/of trombocytopenie mogelijk leidend tot ernstige (opportunistische) infecties en/of bloedingen (waaronder hersen-, maag/darm- en longbloedingen, soms fataal verlopend). Deze afwijkingen kunnen in het begin van de behandeling echter ook (mede) vóórkomen ten gevolge van de leukemie. Controleer regelmatig het volledige bloedbeeld incl. trombocytentelling en controleer tevens op (eerste) verschijnselen en symptomen van infecties. De infecties direct behandelen, omdat een ernstig beloop mogelijk is bij immuungecompromitteerden en neutropenie.
Hart-vaatstelsel: controleer de patiënt zorgvuldig bij een bestaande cardiale ziekte en bij comedicatie die bloeddruk of hartfunctie beïnvloedt. Onderbreek de behandeling als zich op de 5 dagen dat clofarabine wordt toegediend hypotensie ontwikkelt; hervat eventueel de behandeling na herstel, gewoonlijk met een lagere dosis.
Systemische inflammatoire responssyndroom (SIRS), capillaire-leksyndroom en/of 'multiple organ dysfunction syndrome' (MODS) kunnen na toediening ontstaan door vrijkomen van cytokinen. Bij eerste tekenen van deze ziektebeelden de toediening onmiddellijk stopzetten en ondersteunende maatregelen nemen. Overweeg profylactisch gebruik van steroïden (bv. 100 mg/m² hydrocortison gedurende dag 1 t/m 3) om SIRS of capillaire lekkage te voorkómen. Hervat eventueel de behandeling na herstel, met een lagere dosis.
Nefrotoxiciteit: (acuut nierfalen) kan ontstaan als gevolg van infecties (o.a. sepsis) en het tumorlysissyndroom. Bij een hoge tumorlast daarom vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Gebruik van andere nefrotoxische geneesmiddelen (vooral tijdens de dagen van toediening van clofarabine) vermijden, zie ook de rubriek Interacties. Controleer regelmatig de nierfunctie en pas aan de hand daarvan zonodig de dosis aan of staak de behandeling (zie de rubriek Dosering).
Hepatotoxiciteit: clofarabine is potentieel hepatotoxisch, met o.a. hepatitis en leverfalen. Controleer regelmatig de leverfunctie. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een leverfunctiestoornis met bilirubine > 1,5 × 'upper limit of normal' (ULN) én ASAT en ALAT > 5 × ULN. De kans op hepatotoxiciteit is groter bij gebruik van andere hepatotoxische geneesmiddelen en tevens na een eerdere hematopoëtische stamceltransplantatie, waarbij clofarabine (40 mg/m²) is gebruikt in combinatie met etoposide (100 mg/m²) en cyclofosfamide (440 mg/m²). Hierbij zijn ernstige bijwerkingen op de lever gezien door veno-occlusieve ziekte (VOD). Vaak is dan ook een voorbereidende behandeling gedaan met busulfan, melfalan en/of de combinatie van cyclofosfamide en bestraling van het gehele lichaam.
Hulpstoffen: wees voorzichtig met natrium in de infusievloeistof, bij een natriumarm dieet.
Onderzoeksgegevens: de werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij > 3 behandelcycli, bij kinderen ≤ 1 jaar of volwassenen.
Waarschuwingen en voorzorgen
Werkzaamheid: CLL die evolueert tijdens behandeling met fludarabine zal vermoedelijk niet reageren op cladribine; het gebruik van cladribine wordt ontraden.
Actieve infecties eerst behandelen alvorens met cladribine te starten.
Bij optreden van neuro- of renale toxiciteit de behandeling staken.
Het bloedbeeld regelmatig controleren in verband met beenmergremming (neutrofielen, trombocyten en Hb-gehalte), vooral tijdens de eerste 4–8 weken na begin van de behandeling, maar ook nog na de behandeling. Bij haarcelleukemie na normalisatie van het perifere bloedbeeld een beenmergbiopsie uitvoeren om de respons op de behandeling te bevestigen. Bij een positieve Coombs-test is controle nodig in verband met een mogelijke hemolyse. Door de langdurige immunosuppressie is er meer kans op secundaire maligniteiten; ook een carcinogeen effect van cladribine is niet uitgesloten.
Koorts: in klinische onderzoeken kreeg ca. 72% van de patiënten koorts, meestal tijdens de eerste maand van de behandeling. De meeste koortsaanvallen hielden géén verband met een gedocumenteerde infectie. Volg de patiënt nauwlettend op tekenen van koorts en stel zonodig een empirische behandeling met antibiotica in en vul vochtverlies aan.
Lever- en nierfunctie: acute nierinsufficiëntie kan vóórkomen. Test regelmatig lever- en nierfunctie, tevens op klinische indicatie, vooral bij al bestaande lever- of nierfunctiestoornis. Overweeg bij niertoxiciteit de behandeling uit te stellen of definitief te staken. Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik bij een verminderde lever- of nierfunctiestoornis.
Controleer op tekenen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zoals ontwikkeling of verergering van neurologische, cognitieve of gedragsmatige afwijkingen. Bij vermoeden van PML de behandeling onderbreken en passende diagnostiek verrichten. Als de diagnose PML wordt bevestigd de behandeling definitief staken.
Graft-versus-host reacties: het wordt aanbevolen om patiënten die cladribine krijgen toegediend ook bestraalde cellulaire bloedbestanddelen te geven, om transfusiegerelateerde graft-versus-host reacties (Ta-GVHD) te voorkomen.
Vruchtbare mannen: voor de behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.
Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid van cladribine bij kinderen (< 18 j.) zijn niet vastgesteld.
Overdosering
Symptomen
Misselijkheid, braken, diarree, ernstige beenmergsuppressie (te weten anemie, trombocytopenie, leukopenie en agranulocytose), acute nierinsufficiëntie, evenals irreversibele neurologische toxiciteit (paraparese, quadriparese). Acuut Guillain-Barrésyndroom, Brown-Séquardsyndroom, irreversibele neuro- en nefrotoxiciteit zijn beschreven bij patiënten die werden behandeld met een dosis die ≥ 4 keer hoger lag dan het aanbevolen regime voor behandeling van haarcelleukemie.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met cladribine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Purine-antagonist. Clofarabine wordt intracellulair geconjugeerd tot het actieve clofarabine-5'-trifosfaat, een purinenucleoside antimetaboliet. Het remt DNA polymerase–alfa en ribonucleotidereductase en verstoort de mitochondriale membraanintegriteit. Hierdoor wordt DNA–ketenverlenging en/of DNA–synthese/reparatie voorkómen en komen pro–apoptotische factoren vrij resulterend in geprogrammeerde celdood.
Kinetische gegevens
| V d | 172 l/m². |
| Eliminatie | ca. 57% met de urine via filtratie en tubulaire secretie. |
| T 1/2el | clofarabine ca. 5 uur; clofarabinetrifosfaat > 24 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Purinenucleoside dat resistent is voor afbraak door het enzym adenosinedeaminase. De cytotoxische werking komt waarschijnlijk tot stand doordat cladribine door het enzym deoxycytidinekinase in cellen waar veel van dit enzym aanwezig is, zoals lymfocyten en monocyten, wordt omgezet in cladribinetrifosfaat, dat in de cel cumuleert en ten slotte celdood veroorzaakt. Het is actief tegen zowel actief delende als rustende lymfocyten en monocyten. Het remt zowel de DNA-synthese als het DNA-herstel. Er is geen verband aangetoond tussen de serumconcentratie en het klinisch effect.
Kinetische gegevens
| Overig | Dringt door in liquor cerebrospinalis. De plasmaconcentraties dalen multi-exponentieel. |
| Eliminatie | ca. 18% met de urine. |
| T 1/2el | 3–22 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
clofarabine hoort bij de groep purinederivaten.
Groepsinformatie
cladribine hoort bij de groep purinederivaten.