Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Clofarabine XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 1 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 20 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Atriance XGVS Aanvullende monitoring Novartis Europharm ltd.
- Toedieningsvorm
- Infusievloeistof
- Sterkte
- 5 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 50 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Voor de behandeling van acute lymfatische leukemie staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn (2020).
Advies
Voor dit geneesmiddel is nog geen advies vastgesteld.
Indicaties
- Recidief van, of refractaire acute lymfatische leukemie (ALL) na minimaal twee eerdere chemotherapieën, bij patiënten die op het moment van de eerste diagnose-stelling jonger dan 21 jaar waren en bij wie andere behandelmogelijkheden ontbreken.
Indicaties
- T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL) en T-cel lymfoblastisch lymfoom (T-LBL), indien gerecidiveerd of refractair na ten minste twee eerdere behandelingen met chemotherapie.
Doseringen
Bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Tevens de nierfunctie bewaken. Dit vanwege het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom.
Overweeg profylactisch gebruik van steroïden (bv. 100 mg/m² hydrocortison gedurende dag 1 t/m 3) om SIRS of capillaire lekkage te voorkómen.
Acute lymfatische leukemie (ALL)
Kinderen/adolescenten ≥ 1 jaar–21 jaar
Monotherapie: gebruikelijk is 52 mg/m² lichaamsoppervlak/dag via intraveneuze infusie gedurende 2 uur gedurende 5 opeenvolgende dagen. Bij kinderen < 20 kg een langere infusieduur overwegen om symptomen van angst en prikkelbaarheid te verminderen. De cyclus na 2–6 weken (vanaf de startdag van de vorige cyclus) herhalen, wanneer het aantal neutrofielen ≥ 0,75 × 10 9/l is. Het lichaamsoppervlak voorafgaand aan iedere cyclus berekenen aan de hand van de feitelijke lengte en het actuele gewicht. Als na 2 behandelcycli geen respons is opgetreden, overwegen de behandeling te staken. Er is beperkte ervaring met het doorlopen van > 3 behandelcycli.
Nierfunctiestoornis: bij een licht verminderde nierfunctie is een aanpassing van de dosis niet nodig, maar wees wel extra alert. Bij een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30–60 ml/min) is een dosisreductie van 50% nodig. Gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) is gecontra-indiceerd.
Leverfunctiestoornis: vanwege het ontbreken van gegevens voorzichtig zijn bij een licht tot matig verminderde leverfunctie. Gebruik bij een ernstig verminderde leverfunctie is gecontra-indiceerd. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen/leverfunctie.
Ernstige bijwerkingen: dosisaanpassing bij toxiciteit (met uitzondering van misselijkheid en braken): onderbreek de behandeling bij het optreden van een bijwerking CTCAE graad 3 tot herstel en hervat met een 25% verlaagde dosis. Indien een tweede keer dezelfde toxiciteit optreedt, kan de dosis nogmaals verlaagd worden met 25%. Indien een derde keer dezelfde toxiciteit optreedt of indien geen herstel plaatsvindt binnen 14 dagen, de behandeling definitief staken, zo ook bij optreden van iedere graad 4 toxiciteit. Zie voor meer details de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2 en 4.4).
Toediening: na filtratie het concentraat verdunnen met NaCl-oplossing (0,9%), afhankelijk van het lichaamsoppervlak tot een verdund volume van 100–200 ml. De definitieve verdunning (concentratie) is afhankelijk van de klinische status van de patiënt en het oordeel van de arts. Intraveneus toedienen gedurende 2 uur of langer (langer dan 2 uur bij kinderen < 20 kg, om symptomen van angst en prikkelbaarheid te verminderen).
Doseringen
Bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Tevens de nierfunctie bewaken. Dit vanwege het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom.
T-cel acute lymfoblastische leukemie en T-cel lymfoblastisch lymfoom
Volwassenen > 21 jaar:
1.500 mg/m² lichaamsoppervlak i.v. gedurende twee uur op dag 1, 3 en 5. Elke 21 dagen herhalen.
Kinderen 4–16 jaar:
650 mg/m² lichaamsoppervlak i.v. gedurende één uur op vijf opeenvolgende dagen. Elke 21 dagen herhalen.
Leeftijd 16–21 jaar:
in klinische studies bij deze leeftijdscategorie zijn zowel het doseerschema bij volwassenen als dat bij kinderen toegepast, met identieke werkzaamheid en veiligheid.
Verminderde nierfunctie: bij een creatinineklaring ≥ 50 ml/min is een aanpassing van de dosis niet nodig. Er kan geen doseringsaanbeveling worden gedaan bij een creatinineklaring < 50 ml/min, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen achter Onderzoeksgegevens.
Verminderde leverfunctie: er kan geen doseringsaanbeveling worden gedaan bij een verminderde leverfunctie, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen achter Onderzoeksgegevens.
Toedieningsinformatie: de infusievloeistof niet verdunnen. Uitsluitend intraveneus toedienen gedurende 2 uur (volwassenen) of 1 uur (kinderen).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): febriele neutropenie. Angst, onrust. Koorts, hoofdpijn, vermoeidheid. Mucositis, misselijkheid, braken, diarree. Blozen. Jeuk, hand–voetsyndroom.
Vaak (1-10%): tumorlysissyndroom. Pericardeffusie, tachycardie. Capillaire-leksyndroom, hypotensie, hematoom. Longontsteking, tachypneu, epistaxis, dyspneu, hoesten. Septische shock, sepsis, bacteriëmie, herpes zoster, herpes simplex. Overgevoeligheidsreactie. Agitatie, veranderde mentale toestand. Perifere neuropathie, paresthesie, slaperigheid, duizeligheid, tremor. Gehoorverlies. Anorexia, gewichtsafname, dehydratie. Stomatitis, orale candidiasis, mondbloeding incl. tandvleesbloeding, mondzweren, hematemese, (boven)buikpijn, proctalgie. Geelzucht, leverfalen, hepatische veno-occlusieve ziekte. 'Multiple organ dysfunction syndrome' (MODS), 'systemic inflammatory response syndrome' (SIRS), rillingen, (perifeer) oedeem, het heel warm (heet) hebben. Gegeneraliseerde huiduitslag zoals maculopapuleuze uitslag, huidschilfering of erythemateuze huiduitslag, hyperpigmentatie van de huid, droge huid, toegenomen transpiratie, alopecia, petechiën. Myalgie, artralgie, botpijn, pijn aan de borstwand, nek– en rugpijn, pijn in de ledematen. Hematurie, (acuut) nierfalen. Neutropenie. Stijging creatinineconcentratie, ASAT en ALAT, hyperbilirubinemie.
Soms (0,1–1%): hepatitis.
Verder zijn gemeld: bloeding in de hersenen, darmen of longen. Colitis veroorzaakt door Clostridioides difficile, neutropene colitis, overige enterocolitis, caecitis, verhogingen van amylase en lipase in serum ten gevolge van pancreatitis, cholecystitis, cholelithiasis. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Hyperurikemie. Hyponatriëmie.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): beenmergsuppressie: anemie (volwassenen en kinderen resp. 99% en 95%), neutropenie (81% resp. 94%), febriele neutropenie, trombocytopenie (86% resp. 88%) en leukopenie (3% resp. 38%); infecties (39% resp. 15%; incl. sepsis, soms fataal). Neurotoxiciteit (soms irreversibel) met symptomen als: (ernstige) slaperigheid, perifere sensorische en motorische neuropathie (van doof gevoel tot motorische zwakte en paralyse), hypo–esthesie en paresthesie, hoofdpijn, duizeligheid. Dyspneu, hoesten. Misselijkheid, braken, diarree, obstipatie. Spierpijn. (Perifeer) oedeem, koorts, vermoeidheid, asthenie. Bij kinderen tevens verhoogde transaminasenwaarden.
Vaak (1-10%): verwardheid, insulten, ataxie, tremor. Stomatitis. Artralgie, pijn in de ledematen. Hypocalciëmie, -magnesiëmie, -kaliëmie, verhoogd creatinine en ASAT, hyperbilirubinemie. Bij kinderen tevens hypoglykemie. Bij volwassenen tevens: tumorlysissyndroom. Anorexie. Amnesie, evenwichtsstoornis, smaakstoornis. Wazig zien. Hypotensie. Pleurale effusie, piepende ademhaling. Buikpijn. Spierzwakte. Rugpijn.
Zelden (0,01-0,1%): rabdomyolyse, verhoogd creatinekinase.
Verder zijn gemeld: progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), symptomen van demyelinisatie en oplopende perifere neuropathie (vergelijkbaar met het Guillain-Barrésyndroom) en fatale neurologische bijwerkingen (bij kinderen).
Interacties
Gelijktijdig gebruik van nefrotoxische middelen, zoals NSAID’s, amfotericine B, methotrexaat, aminoglycosiden, platinaverbindingen, foscarnet, pentamidine, ciclosporine, tacrolimus, aciclovir en valganciclovir wordt ontraden, met name tijdens de dagen van toediening van clofarabine.
Vermijd zo ook gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die in verband zijn gebracht met levertoxiciteit.
Wees voorzichtig met geneesmiddelen die de bloeddruk of hartfunctie beïnvloeden; de patiënt zorgvuldig bewaken.
Interacties
Niet gelijktijdig gebruiken met levende verzwakte vaccins, vanwege het risico van systemische, mogelijk dodelijke gegeneraliseerde vaccinatieziekte.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid bij hogere dosering (o.a. grove uitwendige misvormingen, misvormingen van weke delen).
Advies: Gebruik ontraden, met name tijdens het 1e trimester.
Vruchtbaarheid: Een effect op de menselijke vruchtbaarheid is niet bekend, bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste 6 maanden (vrouw) of 3 maanden (man) na de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in klinische doseringen schadelijk gebleken (afwezigheid galblaas, extra longkwabben, vertraagde ossificatie, afwijkingen sternum en afwezigheid van de duimen).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie en een man tevens tot ten minste drie maanden ná de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Geef geen borstvoeding gedurende en tot ten minste 2 weken na de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Het gebruik van dit middel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- ernstig gestoorde lever- of nierfunctie (creatinineklaring ≤ 60 ml/min).
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Lactatie.
Contra-indicaties
Er zijn van dit geneesmiddel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Myelotoxiciteit: beenmergsuppressie is meestal reversibel en lijkt af te hangen van de dosis. Ernstige beenmergsuppressie komt voor met neutropenie, anemie en/of trombocytopenie mogelijk leidend tot ernstige (opportunistische) infecties en/of bloedingen (waaronder hersen-, maag/darm- en longbloedingen, soms fataal verlopend). Deze afwijkingen kunnen in het begin van de behandeling echter ook (mede) vóórkomen ten gevolge van de leukemie. Controleer regelmatig het volledige bloedbeeld incl. trombocytentelling en controleer tevens op (eerste) verschijnselen en symptomen van infecties. De infecties direct behandelen, omdat een ernstig beloop mogelijk is bij immuungecompromitteerden en neutropenie.
Hart-vaatstelsel: controleer de patiënt zorgvuldig bij een bestaande cardiale ziekte en bij comedicatie die bloeddruk of hartfunctie beïnvloedt. Onderbreek de behandeling als zich op de 5 dagen dat clofarabine wordt toegediend hypotensie ontwikkelt; hervat eventueel de behandeling na herstel, gewoonlijk met een lagere dosis.
Systemische inflammatoire responssyndroom (SIRS), capillaire-leksyndroom en/of 'multiple organ dysfunction syndrome' (MODS) kunnen na toediening ontstaan door vrijkomen van cytokinen. Bij eerste tekenen van deze ziektebeelden de toediening onmiddellijk stopzetten en ondersteunende maatregelen nemen. Overweeg profylactisch gebruik van steroïden (bv. 100 mg/m² hydrocortison gedurende dag 1 t/m 3) om SIRS of capillaire lekkage te voorkómen. Hervat eventueel de behandeling na herstel, met een lagere dosis.
Nefrotoxiciteit: (acuut nierfalen) kan ontstaan als gevolg van infecties (o.a. sepsis) en het tumorlysissyndroom. Bij een hoge tumorlast daarom vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Gebruik van andere nefrotoxische geneesmiddelen (vooral tijdens de dagen van toediening van clofarabine) vermijden, zie ook de rubriek Interacties. Controleer regelmatig de nierfunctie en pas aan de hand daarvan zonodig de dosis aan of staak de behandeling (zie de rubriek Dosering).
Hepatotoxiciteit: clofarabine is potentieel hepatotoxisch, met o.a. hepatitis en leverfalen. Controleer regelmatig de leverfunctie. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een leverfunctiestoornis met bilirubine > 1,5 × 'upper limit of normal' (ULN) én ASAT en ALAT > 5 × ULN. De kans op hepatotoxiciteit is groter bij gebruik van andere hepatotoxische geneesmiddelen en tevens na een eerdere hematopoëtische stamceltransplantatie, waarbij clofarabine (40 mg/m²) is gebruikt in combinatie met etoposide (100 mg/m²) en cyclofosfamide (440 mg/m²). Hierbij zijn ernstige bijwerkingen op de lever gezien door veno-occlusieve ziekte (VOD). Vaak is dan ook een voorbereidende behandeling gedaan met busulfan, melfalan en/of de combinatie van cyclofosfamide en bestraling van het gehele lichaam.
Hulpstoffen: wees voorzichtig met natrium in de infusievloeistof, bij een natriumarm dieet.
Onderzoeksgegevens: de werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij > 3 behandelcycli, bij kinderen ≤ 1 jaar of volwassenen.
Waarschuwingen en voorzorgen
Neurotoxiciteit is de dosisbeperkende toxiciteit; de patiënt nauwkeurig controleren op tekenen en symptomen van neurologische toxiciteit. Staak de behandeling bij de eerste tekenen van neurologische afwijkingen (NCI CTCAE klasse 2 of hoger). Wees terughoudend bij eerdere of gelijktijdige intrathecale chemotherapie of bij eerdere craniospinale bestraling, vanwege meer kans op neurologische bijwerkingen. Een leeftijd > 65 jaar kan het risico van neurologische bijwerkingen vergroten.
Controleer regelmatig het bloedbeeld door middel van tellingen van bloedcellen inclusief bloedplaatjes.
Voor behandeling van vruchtbare mannen en vrouwen, zie de rubriek Zwangerschap.
Onderzoeksgegevens: wees voorzichtig bij verminderde nier- en/of leverfunctie vanwege het ontbreken van gegevens; controleer nauwkeurig op bijwerkingen. Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij kinderen < 4 jaar en bij ouderen > 65 jaar.
Overdosering
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met nelarabine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Purine-antagonist. Clofarabine wordt intracellulair geconjugeerd tot het actieve clofarabine-5'-trifosfaat, een purinenucleoside antimetaboliet. Het remt DNA polymerase–alfa en ribonucleotidereductase en verstoort de mitochondriale membraanintegriteit. Hierdoor wordt DNA–ketenverlenging en/of DNA–synthese/reparatie voorkómen en komen pro–apoptotische factoren vrij resulterend in geprogrammeerde celdood.
Kinetische gegevens
| V d | 172 l/m². |
| Eliminatie | ca. 57% met de urine via filtratie en tubulaire secretie. |
| T 1/2el | clofarabine ca. 5 uur; clofarabinetrifosfaat > 24 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Purine-antagonist. Nelarabine is een prodrug van de desoxyguanosine-analoog ara-G. Wordt snel gedemethyleerd tot ara-G en vervolgens intracellulair omgezet tot de actieve 5-trifosfaatvorm, ara-GTP. Accumulatie van ara-GTP in het DNA van de leukemische blasten remt DNA-synthese en veroorzaakt celdood. In vitro zijn T-cellen gevoeliger dan B-cellen voor de cytotoxische effecten van nelarabine.
Kinetische gegevens
| T max | 3–25 uur (ara-GTP). |
| V d | voor nelarabine ca. 115 l/m² (volwassenen), ca. 89 l/m² (kinderen). Ara–G wordt eveneens uitgebreid over het lichaam verdeeld. Accumulatie van intracellulair ara–GTP na herhaalde toediening. |
| Metabolisering | o.a. demethylering tot ara-G, waarna gehydrolyseerd tot guanine. Guanine wordt na omzetting in xanthine geoxideerd tot urinezuur. |
| Eliminatie | deels met de urine. |
| Overig | Plasmahalfwaardetijd: ca. 30 min (nelarabine), ca. 3 uur (ara-G). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
clofarabine hoort bij de groep purinederivaten.
Groepsinformatie
nelarabine hoort bij de groep purinederivaten.