Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Clomifeen (citraat) XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 50 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Faslodex AstraZeneca bv
- Toedieningsvorm
- Oplossing voor injectie
- Sterkte
- 50 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- wegwerpspuit 5 ml
Fulvestrant Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Oplossing voor injectie
- Sterkte
- 50 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- wegwerpspuit 5 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Fertiliteitsbehandeling vindt plaats in de tweede- of derdelijnszorg. Medicamenteuze ovulatie-inductie wordt toegepast bij ovulatiestoornissen zoals polycysteus ovarium syndroom (PCOS). Bij de behandeling van PCOS is letrozol (offlabel) eerste en clomifeen tweede keus. Andere fertiliteitsbehandelingen, die bij diverse indicaties kunnen worden toegepast, zijn intra‐uteriene inseminatie (met of zonder milde ovariële hyperstimulatie), in-vitro fertilisatie (IVF) en intracytoplasmatische sperma‐injectie (ICSI). Bij IVF/ICSI vindt gecontroleerde ovariële hyperstimulatie plaats met gonadotrofinen, in combinatie met gonadoreline-agonisten of gonadoreline-antagonisten, afhankelijk van het gekozen schema.
Advies
Zie voor het advies over fulvestrant+palbociclib bij gemetastaseerd mammacarcinoom de commissie BOM op NVMO.org.
Voor de behandeling van borstkanker staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.
Indicaties
- Anovulatoire steriliteit, die het gevolg is van functionele stoornissen in de hypothalamus-hypofyse-ovarium-as, bij vrouwen die zwanger willen worden.
Gerelateerde informatie
Indicaties
Als monotherapie bij oestrogeenreceptorpositief, lokaal gevorderd of gemetastaseerd mammacarcinoom bij postmenopauzale vrouwen:
- die niet eerder zijn behandeld met endocriene therapie;
- met recidief tijdens of na adjuvante anti-oestrogene behandeling of met progressie van de ziekte tijdens anti-oestrogene behandeling.
In combinatie met palbociclib bij hormoonreceptor (HR)-positief, 'human epidermal growth factor 2' (HER2)-negatief, lokaal gevorderd of gemetastaseerd mammacarcinoom bij vrouwen:
- die eerder zijn behandeld met endocriene therapie.
Bij de combinatiebehandeling wordt bij pre- of perimenopauzale vrouwen tevens een LHRH-agonist toegevoegd: voorafgaand aan de behandeling en gedurende de gehele behandeling.
Doseringen
Anovulatoire steriliteit
Volwassenen
50 mg 1×/dag gedurende 5 dagen, beginnend op de 5 e dag van de normale of geïnduceerde cyclus of, indien de cyclus uitblijft, op een door de arts te bepalen dag.
Indien ovulatie optreedt maar niet wordt gevolgd door een zwangerschap, kan de behandeling worden herhaald; het heeft geen voordeel de dosering te verhogen. Indien geen ovulatie optreedt, kan bij een volgende behandeling de dosis wèl worden verhoogd tot 100 mg 1×/dag gedurende 5 dagen. Als bij deze dosering geen ovulatie optreedt, mag de behandeling nog tweemaal worden herhaald; als wèl ovulatie optreedt maar niet wordt gevolgd door een zwangerschap, de behandeling eventueel herhalen. In totaal maximaal 6 keer 5 dagen behandelen.
Toediening: innemen vóór de maaltijd.
Doseringen
Lokaal gevorderd of gemetastaseerd mammacarcinoom:
Volwassenen (incl. ouderen):
Langzaam i.m. in de bilspier: 500 mg 1×/maand, met een aanvullende dosis van 500 mg, 2 weken na de initiële dosis.
Zie bij combinatie met palbociclib ook de geneesmiddeltekst van palbociclib.
Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is een dosisaanpassing niet nodig. Er kan geen doseeradvies worden gegeven bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) vanwege onvoldoende gegevens.
Verminderde leverfunctie: bij een licht tot matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–9) is een dosisaanpassing niet nodig; wel extra controleren op bijwerkingen. Er kan geen doseeradvies worden gegeven bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15) vanwege onvoldoende gegevens.
Toediening: bij het toedienen van de 2 injecties, in iedere bilspier 1 injectie toedienen in 1–2 min per injectie. Dit voorzichtig doen omdat er een kans is op neuralgie, ischias en perifere neuropathie vanwege de nabijheid van de onderliggende sciatische zenuw.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): vergroting van het ovarium, bij hoge doses kan het ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS) optreden. Vasomotorische symptomen zoals opvliegers.
Vaak (1-10%): gevoelige borsten, menorragie, metrorragie. Maag- en buikklachten zoals buikpijn, opgeblazen gevoel, drukpijn, misselijkheid, braken, meestal door ovulaire of premenstruele verschijnselen of door ovariumvergroting. Hoofdpijn, duizeligheid.
Soms (0,1-1%): depressie, vermoeidheid. Gezichtsstoornissen, zoals wazig zien, scotoom, lichtflikkering en kleurenspots, welke dosisgerelateerd zijn en vaak voor het eerst optreden of verergeren na blootstelling aan een helder verlichte omgeving. Blijvende gezichtsstoornissen zijn beschreven vooral na langdurige behandeling of een hoge dosis. Fosfeen. Toename frequentie urinelozing, gewichtstoename. Urticaria, huiduitslag, allergische dermatitis.
Zelden (0,01-0,1%): convulsies. Troebeling achter het lenskapsel, optische neuritis. Matige (reversibele) alopecia.
Verder zijn gemeld: (exacerbatie van) endometriose, massieve vergroting van het ovarium met ruptuur van een luteïnecyste met een hemoperitoneum, afname dikte van het endometrium, meerlingen (incl. gelijktijdige binnen- en buitenbaarmoederlijke zwangerschap), ectopische zwangerschap. Cerebrovasculair accident, voorbijgaande paresthesie. Angst, stemmingsstoornis, prikkelbaarheid, nervositeit, slapeloosheid. Elektroretinografische veranderingen, spasmen van de retinale arteriola, loslating van het achterste gedeelte van het glasachtig lichaam, nabeelden. Tachycardie, palpitaties. Pancreatitis bij patiënten met bestaande of familiaire hyperlipidemie. Overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie en angio-oedeem. Verhoogde desmosterolspiegel door een stoornis in de cholesterolsynthese bij langdurig gebruik. Afwijkende leverfunctietest.
Bijwerkingen
Monotherapie
Zeer vaak (> 10%): misselijkheid. Opvliegers. Asthenie. Overgevoeligheidsreacties. Huiduitslag. Artralgie, myalgie, pijn in de ledematen (bij ca. 66%). Reactie op de injectieplaats. Stijging van leverenzymwaarden ASAT, ALAT en AF.
Vaak (1-10%): veneuze trombo-embolie. Braken, diarree, anorexie. Urineweginfecties. Vaginale bloedingen. Hoofdpijn. Rugpijn. Perifere neuropathie, sciatica. Daling aantal trombocyten. Stijging van de bilirubinewaarde.
Soms (0,1-1%): anafylactische reactie. Hepatitis, leverfalen. Vaginale candidiase, leukorroe. Op de injectieplaats: bloeding/hematoom, neuralgie. Verhoogde γ-GT.
Verder: op grond van het werkingsmechanisme is er mogelijk risico van osteoporose.
Combinatie met palbociclib
Zeer vaak (> 10%): infecties (bij ca. 55%; incl. parasitaire infecties). Stomatitis (bij ca. 30%, incl. o.a. cheilitis, glossitis, glossodynie, mondulceratie), misselijkheid (bij ca. 36%), braken, diarree (bij ca. 27%). Verminderde eetlust. Vermoeidheid (bij ca. 44%), koorts. Huiduitslag (erythemateus, papuleus, maculopapuleus, dermatitis, acneïforme dermatitis, toxische huideruptie), alopecia. Neutropenie (bij ca. 84%, ca. 70% CTCAE-graad ≥ 3), leukopenie (bij ca. 60%, ca. 38% graad ≥ 3), anemie (bij ca. 32%), trombocytopenie (bij ca. 26%). Stijging ASAT.
Vaak (1–10%): bloedneus. Smaakstoornis. Doge ogen, verhoogde traanproductie, wazig zien. Droge huid. Asthenie. Stijging ALAT.
Soms (0,1–1%): febriele neutropenie.
Interacties
Er zijn van dit middel geen interacties bekend.
Interacties
Er zijn geen klinisch relevante interacties bekend. De injectievloeistof bevat alcohol (tot 1000 mg/dosis = 20 ml bier of 8 ml wijn); wees voorzichtig met metronidazol en disulfiram.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (hydramnion, cataract, foetale sterfte en meervoudige afwijkingen van het voortplantingsorgaan).
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overig: Bij vrouwen die zwanger zijn geworden in de periode na de inname van clomifeen is geen verhoging in het aantal gerapporteerde afwijkingen in klinische studies gevonden.
Zwangerschap
Fulvestrant passeert de placenta (bij dieren).
Teratogenese: Bij de mens: onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (vruchtdood, dystokie, afgenomen vruchtbaarheid, skeletafwijkingen).
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot 2 jaar na staken van de therapie. De injectievloeistof bevat benzylalcohol; dit passeert de placenta en kan daardoor toxiciteit bij prematuren veroorzaken na toediening vlak voor of tijdens een bevalling.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Farmacologisch effect: Kan de lactatie verminderen.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren. Nadelige effecten bij de zuigeling zijn waarschijnlijk.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Contra-indicaties
- ernstige leveraandoeningen (in de voorgeschiedenis) zolang de leverwaarden niet genormaliseerd zijn;
- bekende of vermoede geslachtshormoonafhankelijke maligniteiten;
- onverklaarde vaginale bloedingen;
- ovariumcyste, behalve in geval van polycysteus ovariumsyndroom (PCOS);
- primaire hypofysaire of ovariële disfunctie.
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Zwangerschap.
Contra-indicaties
- Ernstige leverinsufficiëntie.
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Controle: alleen onder gespecialiseerde medische controle en nauwkeurig laboratoriumonderzoek toepassen. Vóór aanvang van de behandeling elke andere mogelijke oorzaak van steriliteit of amenorroe uitsluiten. Zowel vóór als tijdens de behandeling de hormonale functies regelmatig controleren. Voorts aandacht schenken aan de ochtendtemperatuur, de leverfunctie en aan mogelijke vergroting van de ovaria.
Bij stimulering van de follikelgroei is er meer kans op de ontwikkeling van het Ovarieel Hyperstimulatie Syndroom (OHSS). Milde gevallen gaan gepaard met maag-darmklachten; ernstige vormen kunnen levensbedreigend zijn en kunnen gepaard gaan met pericardiale effusie, extreem gegeneraliseerd oedeem, hydrothorax, pulmonaal oedeem, 'acute respiratory distress syndrome' (ARDS), acute buik, nierinsufficiëntie, ovariële bloeding, diepveneuze trombose, ovarium torsie. Met de laagst mogelijk effectieve dosis behandelen om de kans op een vergroting van reeds bestaande cysten (zoals bij PCOS) én op een abnormale vergroting van de ovaria te verminderen. De patiënt instrueren bij abdominale pijn, gewichtstoename of zwelling de arts te raadplegen, zodat een ovariumcyste of abnormale vergroting van de ovaria kan worden uitgesloten. Bij abnormale ovariavergroting de kuur onderbreken totdat de ovaria dezelfde grootte hebben als voor de behandeling (meestal binnen enkele dagen of weken na staken). Vervolgens de dosering en/of duur van een volgende behandeling verminderen.
Houdt rekening met de mogelijkheid van meerlingenzwangerschap en eventuele zwangerschapsdiabetes of toxicose.
Wees voorzichtig bij uteriene fibromen, omdat deze groter kunnen worden.
Bij optreden van gezichtsstoornissen de behandeling definitief staken en een volledig oftalmologisch onderzoek uitvoeren.
Bij bestaande of familiaire hyperlipidemie regelmatig de plasma triglyceriden controleren.
Overgevoeligheidsreacties: waaronder anafylaxie en angio-oedeem zijn gemeld. Bij optreden van een allergische reactie de behandeling staken.
Onderzoeksgegevens: aangezien de effectiviteit en veiligheid van voortgezette periodieke behandeling niet is vastgesteld, mag de behandeling maximaal zes behandelcycli worden toegepast.
Waarschuwingen en voorzorgen
Volledige bloedtelling uitvoeren bij de combinatietherapie met palbociclib, vóór aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling en op klinische indicatie. Controleer op tekenen van infecties en laat de patiënt zich direct melden bij de ontwikkeling van koorts. De mediane tijd tot het optreden van neutropenie in klinische onderzoeken bedroeg ca. 15 dagen, de mediane duur van neutropenie ≥ graad 3 bedroeg ca. 16 dagen. Let ook op het ontstaan van blauwe plekken of extreme moeheid.
Houd rekening met het vaak voorkomen van trombo-embolieën, in het bijzonder bij behandeling van risicopatiënten.
Vanwege de intramusculaire toedieningsroute voorzichtig zijn bij een verhoogde bloedingsneiging, zoals bij trombocytopenie of gebruik van anticoagulantia. Bij toediening op de dorsogluteale injectieplaats is er meer kans op neuralgie, ischias en perifere neuropathie vanwege de nabijheid van de onderliggende sciatische zenuw.
De injectievloeistof bevat alcohol (tot 1000 mg/dosis = 20 ml bier of 8 ml wijn); wees voorzichtig bij risicogroepen zoals patiënten met epilepsie.
Wees voorzichtig bij milde tot matige leverinsufficiëntie omdat de blootstelling aan fulvestrant kan toenemen. De veiligheid en werkzaamheid bij ernstige leverinsufficiëntie zijn niet vastgesteld.
Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min), en bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld. De werkzaamheid en veiligheid zijn niet onderzocht bij patiënten met ernstige viscerale ziekte.
Vanwege de structurele gelijkenis tussen fulvestrant en oestradiol kunnen estradioltesten een vals-hogere estradiolwaarde opleveren.
Overdosering
Symptomen
Maximale vergroting van het ovarium kan pas verscheidene dagen na staken van clomifeen optreden.
Therapie
Gedurende 2–3 weken controleren op vergroting van de ovaria.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met clomifeen contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met fulvestrant contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Selectieve oestrogeenreceptormodulator. Niet-hormonaal ovulatie-inductiemiddel. De ovulatie-inducerende werking van clomifeen berust op stimulering van de afgifte van FSH en LH, waarschijnlijk door remming van de negatieve terugkoppeling van oestrogenen op de hypofyse en de hypothalamus. Hierdoor wordt de follikelgroei gestimuleerd en kan uiteindelijk ovulatie optreden.
Kinetische gegevens
| Resorptie | snel. Clomifeen is een racemisch mengsel van twee isomeren: de E-vorm (enclomifeen, 30–50%) en de Z-vorm (zuclomifeen, 50–70%). De E-vorm wordt sneller geresorbeerd en geëlimineerd dan de Z-vorm, waardoor de plasmaspiegels van zuclomifeen circa tweemaal zo hoog zijn als die van enclomifeen. |
| V d | 61–77 l/kg. |
| Overig | Een deel van clomifeen en/of zijn metabolieten doorloopt een enterohepatische kringloop. |
| T 1/2el | 5–7 dagen (E-vorm). De Z-vorm blijft langer in het lichaam aanwezig: > 1 maand, waardoor accumulatie mogelijk is bij langdurige therapie. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Competitieve oestrogeenreceptorantagonist zonder oestrogene werking, met een affiniteit vergelijkbaar met die van estradiol. Fulvestrant geeft een significante downregulatie van de oestrogeenreceptor-expressie in oestrogeenreceptor-positieve tumoren bij vrouwen met primair mammacarcinoom.
Kinetische gegevens
| Resorptie | langzaam na i.m. injectie. |
| T max | ca. 5 dagen. |
| V d | 3–5 l/kg. |
| Overig | de maandelijkse toediening leidt tot een bij benadering drievoudig verschil tussen de maximum- en minimumconcentratie. De steady-state-plasmaconcentratie wordt bij het aanbevolen doseerschema in één maand bereikt. |
| Eiwitbinding | ca. 99% (vooral VLDL, LDL en HDL). |
| Metabolisering | uitgebreid (analoog aan endogene steroïden) tot actieve en minder actieve metabolieten. |
| Eliminatie | voornamelijk via de feces (vnl. als metaboliet) en < 1% met de urine. |
| T 1/2el | 50 dagen (door lange absorptiefase). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
clomifeen hoort bij de groep anti-oestrogenen.
Groepsinformatie
fulvestrant hoort bij de groep anti-oestrogenen.