clopidogrel/​acetylsalicylzuur

Samenstelling

Advies

Let op: de ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes (2023) worden verwerkt nadat de NVvC hun aanbevelingen voor de Nederlandse situatie hebben uitgebracht.

Geef bij vermoeden van een acuut coronair syndroom (ACS), als pijnbestrijding in de acute fase, nitroglycerine oromucosaal of isosorbidedinitraat sublinguaal. Geef bij een contra-indicatie of aanhoudende matige tot ernstige pijn morfine i.v. of fentanyl i.v. of intranasaal. Start bij STEMI zo snel mogelijk dubbele trombocytenaggregatieremming (DAPT), bij voorkeur binnen 24 uur na het ontstaan van klachten. Een STEMI wordt verder behandeld met reperfusie door percutane coronaire interventie (PCI). Geef peri-procedureel een parenteraal anticoagulans. Bij een NSTEMI (incl. IAP) wordt eerst aanvullend onderzoek en een risicoanalyse verricht. DAPT kan direct na het stellen van de diagnose worden gestart. Bij mogelijkheid tot een coronairangiogram binnen 24 uur kan ook worden volstaan met enkelvoudige trombocytenaggregatieremming.

Na behandeling van een ACS volgt secundaire preventie van een recidief middels niet-medicamenteuze en medicamenteuze behandeling. De patiënt krijgt levenslang acetylsalicylzuur in combinatie met een P2Y12-remmer gedurende in principe 12 maanden. Verder bestaat de behandeling in het algemeen uit een cholesterolverlager, een lipofiele selectieve β-blokker en een ACE-remmer.

Indicaties

• Secundaire profylaxe van atherotrombotische complicaties bij volwassenen die reeds clopidogrel en acetylsalicylzuur innemen:
  • bij een acuut coronair syndroom zonder ST-segmentelevatie (instabiele angina (IAP) of myocardinfarct zonder Q-golf), met inbegrip van na stentplaatsing middels een percutane coronaire interventie (PCI);
  • bij een acuut myocardinfarct met ST-segmentelevatie bij:
    • patiënten die een PCI ondergaan (evt. incl. stentplaatsing);
    • medisch behandelde patiënten die geschikt zijn voor trombolytische/fibrinolytische therapie.

Gerelateerde informatie

• Behandeling van een NSTEMI/IAP ACS
• Behandeling van een STEMI ACS
• Lange termijn, secundaire preventie na een ACS

Doseringen

Duoplavin wordt gebruikt na voorafgaande individuele dosistitratie.

Pas bij CYP2C19-polymorfisme zo nodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.

Bij een vergeten dosis: bij < 12 uur na het gewone tijdstip de dosis onmiddellijk innemen en daarna de volgende dosis op het gewone tijdstip; bij > 12 uur na het gewone tijdstip de volgende dosis op het gewone tijdstip innemen (dus niet de dosis inhalen of verdubbelen).

Toediening: Tablet innemen met of zonder voedsel.

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): hematoom. Epistaxis. Gastro-intestinale bloeding, diarree, buikpijn, dyspepsie. Bloedingen op de plek van een geneesmiddelinjectie.

Soms (0,1-1%): trombocytopenie, leukopenie, eosinofilie. intracraniële bloeding (soms met een fatale afloop, vooral bij ouderen), hoofdpijn, paresthesie, duizeligheid. Oogbloeding (conjunctivaal, oculair, retinaal). Hematurie. Maagulcus en duodenumulcus, gastritis, braken, misselijkheid, constipatie, flatulentie. Huiduitslag, jeuk, huidbloeding (purpura). Verlengde bloedingstijd, gedaald aantal neutrofielen.

Zelden (0,01-0,1%): (ernstige) neutropenie. Vertigo. Retroperitoneale bloeding. Gynaecomastie.

Zeer zelden (< 0,01%): trombotische trombocytopenische purpura (TTP), aplastische anemie, pancytopenie, agranulocytose, ernstige trombocytopenie, granulocytopenie, anemie, verworven hemofilie A. Hypotensie. Ernstige bloeding, bloeding uit operatiewond. Vasculitis. Overgevoeligheidsverschijnselen, variërend van lichte symptomen tot anafylactische shock. Serumziekte. Hallucinaties, verwardheid. Smaakstoornis (o.a. ageusie). Bloeding uit de respiratoire tractus (hemoptoë, longbloeding), bronchospasme, interstitiële of eosinofiele pneumonie, niet–cardiogeen longoedeem (door overgevoeligheid). Gastro-intestinale en retroperitoneale bloeding met fatale afloop. Pancreatitis. (Chronische) hepatitis, acute leverinsufficiëntie, stijging van leverenzymwaarden, abnormale leverfunctietest. Colitis (waaronder ulceratieve of lymfocytaire colitis), stomatitis. Bulleuze dermatitis (toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom, erythema multiforme, acuut gegeneraliseerde eczemateuze pustula (AGEP) ), angio-oedeem, geneesmiddelgeïnduceerd overgevoeligheidssyndroom, huiduitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), erythemateuze of exfoliatieve huiduitslag, urticaria, eczeem, lichen planus. Musculoskeletale bloeding (hemartrose), artritis, artralgie, myalgie. Glomerulonefritis, verhoging van de creatininespiegel in bloed, koorts, zwelling bij toediening van een injectie.

Verder zijn gemeld: beenmergfalen, bicytopenie, hemolytische anemie bij G6PD-deficiëntie. Ontstekingen, perforaties of bloedingen in het gehele maag-darmkanaal, bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis of waarschuwingssymptomen van ernstige gastro-intestinale aandoeningen. Kounis-syndroom (door een overgevoeligheidsreactie voor acetylsalicylzuur of clopidogrel). Hypoglykemie, jicht. Oorsuizen, gehoorverlies. Henoch-Schönlein purpura. 'Fixed drug eruption'. Nierfalen, acute nierinsufficiëntie (vooral bij reeds bestaande nierfunctiestoornis, hartfalen, nefrotisch syndroom of combinatie met diuretica). Insuline-auto-immuunsyndroom, dat een ernstige hypoglykemie kan veroorzaken (met name bij HLA DRA4-subtype, komt vaker voor onder de Japanse bevolking).

Meer informatie

• clopidogrel#bijwerkingen
• acetylsalicylzuur#bijwerkingen

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Wees vanwege meer kans op bloedingen voorzichtig met de gelijktijdige toediening van heparine, GPIIb/IIIa-inhibitoren, trombolytica of andere middelen die het bloedingsrisico verhogen, zoals pentoxifylline.

De gelijktijdige toediening van clopidogrel en orale anticoagulantia (vitamine K-antagonisten) wordt niet aanbevolen omdat de intensiteit van bloedingen kan toenemen.

Vanwege het verhoogde risico op bloedingen wordt drievoudige antiplaatjestherapie (clopidogrel, ASA en dipyridamol) afgeraden voor secundaire preventie van een CVA na een eerder TIA of acuut niet-cardio-embolisch ischemisch CVA.

Wees voorzichtig bij combinatie met NSAID's (incl. COX-2-remmers), omdat er meer kans is op occult gastro-intestinaal bloedverlies, zoals vastgesteld bij combinatie van clopidogrel met naproxen; verder neemt de kans op nierfalen toe bij deze combinatie.

Salicylaten versterken de werking van stollingsremmende middelen, andere trombocytenaggregatieremmers (waaronder clopidogrel uit dit combinatiepreparaat) en trombolytica, wat leidt tot een toegenomen bloedingsneiging.

De kans op bloedingen neemt (ook) toe bij gelijktijdig gebruik van SSRI's of corticosteroïden.

Bij combinatie met nicorandil is er meer kans op ernstige complicaties zoals een gastro-intestinale perforatie of bloeding.

Door gebruik van alcohol neemt de kans op een maagbloeding toe.

Clopidogrel is een substraat voor CYP2C19, maar ook voor o.a. CYP3A4, CYP1A2 en CYP2B6. Omdat clopidogrel pas werkzaam wordt na omzetting door (o.a.) CYP2C19 kan het zo zijn dat geneesmiddelen die de activiteit van CYP2C19 remmen, de plasmaspiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel verlagen en daarmee een verminderde klinische werkzaamheid veroorzaken. Geneesmiddelen die CYP2C19 remmen, zijn onder andere omeprazol, esomeprazol, efavirenz, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazol, fluconazol en oxcarbazepine. Gelijktijdig gebruik van sterke of matige CYP2C19–remmers wordt afgeraden. Om deze reden gelijktijdig gebruik met (es)omeprazol vermijden; dit advies geldt niet voor pantoprazol, waar de reductie van de werking van clopidogrel significant beperkter is; dosisaanpassing is niet nodig. Combinatie met sterke CYP2C19-inductoren, zoals rifampicine, vermijden omdat deze de plasmaspiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel kunnen verhogen.

Het trombocytenaggregatieremmende effect van clopidogrel wordt mogelijk verminderd door combinatie met cobicistat of ritonavir; deze combinatie vermijden.

Voorzichtig zijn bij combinatie met CYP2C8-substraten (zoals repaglinide, paclitaxel) vanwege de kans op verhoogde plasmaconcentraties; dit wordt veroorzaakt door mogelijke CYP2C8-remming door een metaboliet van clopidogrel.

Bij combinatie met morfine kan de blootstelling aan clopidogrel verminderd en vertraagd zijn (mogelijk door de verminderde gastro-intestinale motiliteit). Overweeg bij gebruik van morfine bij acuut coronair syndroom, als snelle P2Y12-remming van groot belang is, een parenterale P2Y12-remmer.

Combinatie met clopidogrel kan de AUC van rosuvastatine verhogen.

Salicylaten versterken de werking van bloedglucoseverlagende middelen zoals sulfonylureumderivaten (toename van hypoglykemie), acetazolamide (metabole acidose) en de bijwerkingen van methotrexaat (meer kans op ernstige bloedbeeldafwijkingen, bij doseringen > 20 mg/w.).

Bij gelijktijdig gebruik met ibuprofen of metamizol kan het trombocytenaggregatieremmende effect van acetylsalicylzuur worden verminderd.

Acetylsalicylzuur kan het effect van benzbromaron inhiberen, door competitieve eliminatie van urinezuur.

Bij combinatie van valproïnezuur met acetylsalicylzuur kan de plasmaconcentratie van valproïnezuur stijgen door een verminderde eiwitbinding en verminderd metabolisme.

Geef geen acetylsalicylzuur < 6 weken na een varicella vaccin; het syndroom van Reye is gemeld na gebruik van acetylsalicylzuur tijdens varicella infecties.

Let op, mogelijke interactie met kruidengeneesmiddelen.

Zwangerschap

Salicylaten passeren de placenta.

Teratogenese: Clopidogrel: bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid. Acetylsalicylzuur: bij de mens, geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij gebruik tot 100 mg/dag.

Farmacologisch effect: Salicylaten kunnen overgaan in de foetale bloedsomloop en daar salicylaatintoxicatie veroorzaken.

Advies: Gebruik van de combinatie clopidogrel/acetylsalicylzuur tijdens het 1^e en 2^e trimester ontraden. Gebruik tijdens het 3^e trimester is gecontra-indiceerd.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Bij de mens, onbekend (clopidogrel), ja (salicylaten). Bij dieren, ja (clopidogrel en/of metabolieten).

Farmacologisch effect: Bij ratten is een geringe vertraging in de ontwikkeling gebleken (clopidogrel).

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

• actieve pathologische bloedingen zoals uit een ulcus pepticum of intracraniële bloeding;
• ernstig gestoorde leverfunctie;
• ernstig gestoorde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min);
• overgevoeligheid voor salicylzuurverbindingen of ander NSAID (bv. optreden van astma-aanval of collaps na gebruik van acetylsalicylzuur of ander NSAID bij astmapatiënt);

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Zwangerschap.

Waarschuwingen en voorzorgen

Wees voorzichtig bij toegenomen kans op bloedingen zoals ten gevolge van trauma, operatieve ingrepen of andere pathologische aandoeningen. In deze gevallen met name tijdens de eerste behandelweken en/of na invasieve cardiale procedures of operatieve behandeling, zorgvuldig controleren op symptomen van (occulte) bloeding. Vanwege het verhoogde risico op (ernstigere) bloedingen wordt drievoudige trombocytenaggregatieremming (clopidogrel+acetylsalicylzuur+dipyridamol) voor de secundaire preventie van een CVA afgeraden bij een acuut niet-cardio-embolisch ischemisch CVA of TIA.

Bij een geplande operatieve ingreep zonder gewenste trombocytenaggregatieremmende werking de behandeling met acetylsalicylzuur/clopidogrel 7 dagen voor de ingreep onderbreken.

Bij coronaire bypass-operaties is een afname vastgesteld van ernstige bloedingen (optredend binnen 7 dagen na de operatie) als de behandeling met alléén ASA wordt gecontinueerd binnen 5 dagen voor de ingreep versus doorgaan met clopidogrel en ASA vóór de operatie (6,3 vs. 9,6%).

Bij patiënten met veel kans op recidiverende ischemie blijkt de combinatie van clopidogrel en acetylsalicylzuur de kans op klinisch significante bloedingen te vergroten; gebruik deze combinatie voorzichtig.

Overweeg bepaling van het bloedbeeld bij optreden van voor een bloeding verdachte klinische symptomen wegens de kans op bloedingen en andere hematologische bijwerkingen.

Informeer de patiënt over de verlengde bloedingstijd en om alle ongewone bloedingen aan de arts te melden.

Overweeg bij bevestigde geïsoleerde verlenging van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), met of zonder bloeding, de mogelijkheid van verworven hemofilie; staak clopidogrel bij een bevestigde diagnose van verworven hemofilie. De verdere controle en behandeling dient in dit geval door een gespecialiseerde arts plaats te vinden.

Volgens de richtlijn Antitrombotica van het Kenniscentrum Mondzorg (KIMO) 2019 is staken van een enkelvoudige trombocytenaggregatieremmer (TAR) niet nodig bij extracties, parodontale ingrepen, implantaatplaatsing, biopteren, operatieve verwijdering van gebitselementen, apexresectie, sinusbodemelevatie of peri-implantaire chirurgie. Aanvullende maatregelen (zoals verkleinen van het wondoppervlak, faseren van de behandeling, inhechten resorbeerbare wondverbanden) kunnen overwogen worden bij meerdere factoren die het bloedingsrisico verhogen. Eventueel overleggen met de voorschrijver als wordt ingeschat dat deze aanvullende maatregelen mogelijk niet voldoende zijn. Bij geleidingsanesthesie hoeft een TAR niet gestaakt te worden. Voor een abcesincisie bij twijfel overleggen met een MKA-chirurg. Bij combinatie van twee TAR's (zoals in dit combinatiepreparaat) of combinatie met een DOAC of LMWH overleggen met de voorschrijver of het veilig is om kortdurend de medicatie aan te passen. Bij combinatie met een vitamine K-antagonist overleggen met de trombosedienst. Zie voor meer informatie, ook over eventueel te nemen lokale maatregelen, de richtlijn Antitrombotica van het KIMO (2019).

Wees alert op symptomen van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) (trombocytopenie, microangiopathische hemolytische anemie tezamen met neurologische afwijkingen, of renale disfunctie, of koorts) vanwege melding na soms kortdurend gebruik. Dit is een potentieel fatale aandoening die directe behandeling vereist, met inbegrip van plasmaferese, welke vaak levensreddend is.

Vanwege mogelijke kruisovergevoeligheid zorgvuldig monitoren bij overgevoeligheid voor een ander thiënopyridine (bv. prasugrel).

Voorzichtig bij een verminderde nierfunctie en matig ernstige leveraandoeningen met mogelijk hemorragische diathese, wegens beperkte ervaring.

Geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) is gemeld bij gebruik van NSAID's zoals acetylsalicylzuur. Als vroege manifestaties van overgevoeligheid, zoals koorts of lymfadenopathie, of andere symptomen optreden zoals huiduitslag en/of zwelling aan het gezicht, staak acetylsalicylzuur en beoordeel de patiënt onmiddellijk. Eosinofilie komt vaak voor. Andere (klinische) verschijnselen van DRESS kunnen zijn: hepatitis, nefritis, hematologische afwijkingen, myocarditis of myositis. Soms lijken de symptomen op een acute virale infectie.

Voorzichtig bij patiënten met een voorgeschiedenis van astma of allergische stoornissen aangezien zij meer kans hebben op overgevoeligheidsreacties.

Voorzichtig bij patiënten met jicht aangezien lage doses acetylsalicylzuur de uraatconcentraties verhogen.

Wees ook voorzichtig bij patiënten met een voorgeschiedenis van een peptisch ulcus, gastroduodenale bloeding of lichte symptomen van de bovenste gastro-intestinale tractus (zoals dyspepsie), omdat deze veroorzaakt kunnen worden door maag/darm ulceratie die kan leiden tot een bloeding; blijft alert op deze symptomen.

Voorzichtig bij G6PD-deficiëntie vanwege de kans op hemolyse.

Bij kinderen < 18 jaar bestaat er een mogelijk verband tussen acetylsalicylzuur en het syndroom van Reye; een zeer zeldzame ziekte die fataal kan zijn. Veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel/acetylsalicylzuur bij een leeftijd ≤ 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Hulpstoffen: Ricinusolie kan maagklachten en diarree geven.

Overdosering

Symptomen

Van beide middelen: toename van bloedingen en bloedingscomplicaties. Van acetylsalicylzuur: bij een matige intoxicatie: duizeligheid, hoofdpijn, oorsuizen, verwardheid, tachypneu, ecchymose (m.n. op de ledematen) en gastro-intestinale symptomen als misselijkheid, braken en maagpijn. Bij een ernstigere intoxicatie worden stoornissen van het zuur-base evenwicht gezien, door initiële hyperventilatie respiratoire alkalose, daarna respiratoire acidose door een suppressief effect op het ademhalingscentrum. Er ontstaat ook metabole acidose als gevolg van de aanwezigheid van salicylaten, derhalve wordt in praktijk vaak een mengbeeld gezien in dit stadium. Kinderen zullen vaak pas in het stadium van acidose worden gezien. Naast genoemde kunnen ook hyperthermie, zweten, oligurie en uremie, dehydratie, acuut nierfalen, longoedeem, rusteloosheid, desoriëntatie, convulsies, hallucinaties en hypoglykemie gezien. Depressie van het zenuwstelsel kan leiden tot coma, cardiovasculaire collaps en ademhalingsstilstand.

Therapie

Zie voor meer symptomen en behandeling vergiftigingen.info.

Eigenschappen

Clopidogrel is een trombocytenaggregatieremmer, die werkzaam wordt na omzetting in een werkzame metaboliet; een thiolderivaat. De actieve thiolmetaboliet bindt zich snel en irreversibel aan de P2Y₁₂-receptoren op trombocyten en is niet in plasma aangetoond. Remt de trombocytenaggregatie die wordt teweeggebracht door adenosinedifosfaat (ADP) en de meeste andere trombocytenagonisten. De binding van ADP aan de trombocytreceptor wordt selectief, maar irreversibel geremd alsmede de daaruit voortvloeiende ADP-afhankelijke activering van het GPIIb/IIIa-complex. Als gevolg van de irreversibele binding zijn de trombocyten voor de rest van hun levensduur veranderd (ca. 7–10 dagen), de snelheid van herstel van de normale trombocytenfunctie komt overeen met de snelheid waarmee deze worden vernieuwd.

Acetylsalicylzuur remt in deze lage dosering de trombocytenaggregatie, waardoor de bloedingstijd wordt verlengd. De antitrombotische werking berust op acetylering van het enzym cyclo-oxygenase in de trombocyt, waardoor de vorming van het prostaglandine tromboxaan A₂ wordt geremd.

Werkingsduur: trombocytenaggregratie en bloedingstijden keren terug tot de uitgangswaarden binnen 4–6 dagen na staken behandeling.

Kinetische gegevens

• clopidogrel#eigenschappen
• acetylsalicylzuur#eigenschappen

Groepsinformatie

clopidogrel/acetylsalicylzuur hoort bij de groep trombocytenaggregatieremmers, overige.

• dipyridamol (B01AC07) Vergelijk

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• trombocytenaggregatieremmers, overige

Indicaties

• Behandeling van een NSTEMI/IAP ACS
• Behandeling van een STEMI ACS
• Lange termijn, secundaire preventie na een ACS

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank