Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Agilus (Na-zout) Norgine bv
- Toedieningsvorm
- Poeder voor injectievloeistof
- Sterkte
- 120 mg
- Verpakkingsvorm
- flacon
Bevat na reconstitutie met 20 ml water voor intraveneuze injectie: 5,3 mg/ml.
Dantrium injectie (Na-zout) Norgine bv
- Toedieningsvorm
- Poeder voor injectievloeistof
- Sterkte
- 20 mg
- Verpakkingsvorm
- flacon 70 ml
Reconstitueer met 60 ml water voor intraveneuze injectie.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Dantrium (Na-zout) Norgine bv
- Toedieningsvorm
- Capsule
- Sterkte
- 25 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Voor de behandeling van maligne hyperthermie staat op anesthesiologie.nl een protocol, voor de toediening kan eveneens de pagina dantroleen toedienen op vergiftigingen.info worden geraadpleegd.
Advies
Zie de VRA-Richtlijn Cerebrale en/of spinale spasticiteit op richtlijnendatabase.nl voor aanbevelingen voor de behandeling met orale spasmolytica.
Indicaties
- Behandeling van maligne hyperthermie, in combinatie met adequate ondersteunende maatregelen.
Indicaties
- Ernstige chronische spasticiteit van skeletspieren ten gevolge van aandoeningen zoals een cerebrovasculair accident (CVA), ruggenmergletsel, cerebrale parese en multiple sclerose, bij volwassenen en kinderen vanaf 5 jaar die 25 kg of meer wegen.
Doseringen
Maligne hyperthermie
Volwassenen en kinderen
Agilus: Intraveneus: Snelle injectie van 2,5 mg/kg lichaamsgewicht. Voor voorbeelden van het aantal te bereiden injectieflacons, zie tabel 1 van de officiële productinformatie CBG/EMA, te vinden via ‘Zie ook’). Zolang hyperthermie, tachycardie, hypoventilatie en hyperaciditeit (pH- en pCO 2-controle vereist) aanhouden of indien een recidief optreedt, de i.v.-bolusinjectie herhalen om de 10 minuten. Vanaf 120 kg lichaamsgewicht max. 300 mg/dosis (= 2,5 flacons). Onderzoek de diagnose opnieuw bij overschrijden van de maximale cumulatieve dosering van 10 mg/kg lichaamsgewicht.
Dantrium: Intraveneus: Snelle injectie van minimaal 2,5 mg/kg lichaamsgewicht (~8–10 flacons bij volwassenen). Zolang hyperthermie, tachycardie, hypoventilatie en hyperaciditeit (pH- en pCO 2-controle vereist) aanhouden, de i.v.-bolusinjectie herhalen tot max. 10 mg/kg lichaamsgewicht per 24 uur. In individuele gevallen kan het nodig zijn de maximale dosering te overschrijden, tot max. 40 mg/kg lichaamsgewicht (veilig gebruik van deze dosering is beschreven).
Doseringen
Dantroleen stapsgewijs titreren tot het gewenste individuele effect is bereikt; daarbij streven naar de laagst effectieve dosering. Dantroleen niet sneller titreren dan zoals aanbevolen in onderstaande doseerschema's.
Controleer de leverenzymenwaarden (ASAT en ALAT) vóór aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling; zie voor meer informatie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Chronische spasticiteit
Volwassenen en kinderen > 50 kg lichaamsgewicht
Starten met 25 mg 1×/dag in week 1; vervolg met 25 mg 2×/dag in week 2; 50 mg 2×/ dag in week 3 en 50 mg 3×/dag in week 4. Bij het bereiken van de optimale dosis de totale dagdosis verdelen over 2 tot 4 doses. Max. 200 mg per dag bij langdurig gebruik. Bij drukte of stressvolle situaties tijdelijk geleidelijk verhogen tot 400 mg per dag waarbij 75 mg 3×/dag wordt gegeven in week 5; 75 mg 4×/dag in week 6 en 100 mg 4×/dag in week 7; max. 400 mg per dag. Doseringen > 200 mg per dag niet langer dan 2 maanden toepassen.
Kinderen ≥ 5 jaar (25–50 kg lichaamsgewicht)
Starten met 25 mg 1×/ dag in week 1; vervolg met 25 mg 2×/dag in week 2; 25 mg 3×/dag in week 3; 50 mg 2×/dag in week 4; 50 mg 3×/dag in week 5 en 50 mg 4×/dag in week 6. Indien na 6–8 weken behandelen geen gewenst effect is bereikt, de behandeling staken.
Offlabel: Kinderen ≥ 18 maanden (< 25 kg lichaamsgewicht)
Volgens het Kinderformularium van het NKFK: Startdosering: 0,5 mg/kg/dag lichaamsgewicht in 1 dosis. Onderhoudsdosering: zonodig wekelijks verhogen met 0,5–1 mg/kg/dag tot 0,5–8 mg/kg/dag in 3–4 doses, max. 12 mg/kg/dag, maar niet hoger dan 200 mg/dag.
Bijwerkingen
Gemeld zijn: overgevoeligheidsreacties (waaronder anafylaxie). Hyperkaliëmie. Hartfalen, bradycardie, tachycardie. Duizeligheid, asthenie, slaperigheid, convulsies, insult, spraakstoornis, hoofdpijn. Tromboflebitis. Pulmonaal oedeem, pleurale effusie, ademhalingsdepressie, respiratoir falen. Abdominale pijn/krampen, misselijkheid, braken, dysfagie. diarree, gastro-intestinale bloeding. Geelzucht, hepatitis, leverfunctiestoornis waaronder fataal leverfalen, idiosyncratische of hypertensieve leveraandoeningen. Urticaria, erytheem, hyperhidrose. Spierzwakte, spierpijn. Kristalurie. Baarmoederhypotonie. Vermoeidheid. Afgenomen gezichtsvermogen. Reacties op de injectieplaats.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): (ernstige) diarree (die kan leiden tot tijdelijk staken dantroleen). Duizeligheid, slaperigheid. Vermoeidheid, malaise, asthenie.
Vaak (1-10%): ademhalingsdepressie, respiratoir falen. Hepatotoxiciteit/hepatitis, geelzucht, cholestase. Afwijkende leverfunctietesten. Pericarditis. Spierzwakte. Verminderde eetlust. Buikkrampen, misselijkheid en braken. Rillingen, koorts. Depressie, verwardheid, nervositeit, slapeloosheid. Hoofdpijn, verstoorde spraak, epileptische aanvallen (m.n. bij kinderen met cerebrale parase). Visusstoornis.
Soms (0,1-1%): tachycardie, hartfalen, pleuropericarditis. Wisselende bloeddruk, flebitis. (Lymfocytair) lymfoom. (Aplastische) anemie, leukopenie, trombocytopenie. Anafylactische reactie, overgevoeligheid. Hallucinaties. Dysgeusie, toegenomen parese bij amyotrofische laterale sclerose (ALS) of bij aanwezigheid van symptomen van bulbaire paralyse. Myalgie, rugpijn. Obstipatie (leidend tot intestinale obstructie), dysfagie, gastro-intestinale bloeding, pijn in bovenbuik, speekselhypersecretie. Urine-incontinentie, pollakisurie, kristalurie, hematurie, urineretentie. Dubbelzien, toegenomen traanvorming. Abnormale haargroei, hyperhidrose, jeuk, fotosensibilisatie.
Zeer zelden (< 0,01%): Erectiestoornis. Mictiestoornis. Urticaria, eczeem.
Verder zijn gemeld: bradycardie. Pleurale of pericardiale effusie (beide gaan gepaard met eosinofilie). Desoriëntatie. Hypotonie. Dyspepsie, droge mond. Chromaturie, nycturie.
Houd bij doses > 200 mg dantroleen per dag rekening met toename van bijwerkingen.
Interacties
Dantroleen niet combineren met calciumantagonisten zoals verapamil en diltiazem; gelijktijdig gebruik geeft waarschijnlijk meer risico op hartfalen.
Het effect van niet-depolariserende spierrelaxantia (bv. rocuronium) kan versterkt worden bij/na toediening van dantroleen.
Interacties
Vermijd gelijktijdig gebruik van alcohol en andere centraal depressieve stoffen (zoals benzodiazepinen, anxiolytica, sederende antihistaminica, hypnotica en sedativa) vanwege de versterkte remming op het centrale zenuwstelsel en verzwakking van de spieren.
Bij gelijktijdig gebruik van hepatotoxische stoffen of van oestrogenen (vooral bij vrouwen > 30 jaar) is er een verhoogd risico op leverschade.
Bij gelijktijdige toediening kan dantroleen het effect van niet-depolariserende spierrelaxantia (bv. rocuronium) versterken.
Metoclopramide kan de opnamesnelheid van dantroleen verhogen en zo leiden tot een versterkte werking en bijwerkingen.
Bij patiënten gevoelig voor maligne hyperthermie zijn bij gelijktijdige toediening van intraveneus dantroleen met calciumantagonisten (zoals verapamil) en/of β-blokkers hyperkaliëmie en hartfalen waargenomen.
Zwangerschap
Dantroleen passeert de placenta.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken.
Farmacologisch effect: De veiligheid tijdens de zwangerschap is niet vastgesteld. Post partum uterusatonie en (bij keizersnede) floppy-infant-syndroom zijn gemeld na toediening van dantroleen intraveneus.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Zwangerschap
Dantroleen passeert de placenta.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken. Dantroleen kan spierhypotonie induceren, vooral in de uterus. De veiligheid tijdens de zwangerschap is niet vastgesteld.
Advies: Volgens de fabrikant is gebruik gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja. In een gepubliceerde studie is een relatieve kinddosis van ca. 8% gemeten. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Volgens de fabrikant: Het geven van borstvoeding ontraden tot 60 uur na toediening van de laatste dosis.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten, vooral tijdens langdurige behandeling.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Contra-indicaties
Voor de intraveneuze toepassing bij maligne hyperthermie zijn geen contra-indicaties bekend.
Contra-indicaties
- leveraandoeningen;
- verminderde ademhalingsfunctie;
- ernstige hartfunctiestoornissen als gevolg van hartziekte;
- gevallen waarbij een abnormaal verhoogde tonus is vereist teneinde beter te functioneren, of om een rechte houding of balans gedurende beweging te bewerkstelligen;
- overgevoeligheid voor tarwe (anders dan coeliakie).
Voor meer contra-indicaties zie de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bij de behandeling van maligne hyperthermie blijven de bekende aanvullende maatregelen ook noodzakelijk. Naast toediening van dantroleen en het staken van alle anesthetica, zijn aanvullende maatregelen zoals het corrigeren van de ventilatie (CO2) en acidose, (fysisch) koelen en toediening van vocht en/of elektrolyten nodig.
Wees voorzichtig bij hyperkaliëmie of als symptomen van hyperkaliëmie optreden (spierverlamming, aritmieën, bradycardie, ECG-veranderingen), aangezien in dierproeven een verhoging van het serumkalium is aangetoond ten gevolge van dantroleen (in combinatie met verapamil).
De kans op hepatotoxiciteit (mogelijk fataal) kan toenemen met toenemende dosis en duur van de behandeling.
Bij het opzuigen van de gereconstitueerde oplossing altijd het meegeleverde filter gebruiken, omdat er na reconstitutie van het product onopgeloste kristallen/deeltjes kunnen verschijnen. Hierdoor ontstaat risico op exacerbatie van reacties op de plaats van injectie/weefselnecrose ten gevolge van de kristallen.
Dien alleen intraveneus toe. Vermijd intra-arteriële toediening, vanwege het risico op vasculaire occlusie. Vermijd extravasculaire injectie/infusie, aangezien dit door de hoge pH-waarde van de oplossing (pH 9,5) kan leiden tot weefselnecrose.
Morsen op de huid voorkomen omdat de oplossing alkalisch is. Indien dit wel gebeurt, de huid reinigen met veel water.
Hulpstoffen
- mannitol: elke injectieflacon Dantrium IV bevat 3 g mannitol. Houd hiermee rekening als mannitol wordt gebruikt om niercomplicaties gerelateerd aan maligne hyperthermie te voorkomen en te behandelen;
- hydroxypropylbetadex: elke injectieflacon Agilus bevat 3,53 mg hydroxypropylbetadex, een cyclodextrine, wat overeenkomt met 156,2 mg/ml in de gereconstitueerde oplossing. Hydroxypropylbetadex is in verband gebracht met ototoxiciteit. Dit is waargenomen bij blootstellingsniveaus die vergelijkbaar zijn met het hogere bereik van de aanbevolen Agilus-doses. Meestal was de gehoorbeschadiging van voorbijgaande aard en licht tot mild van ernst. Dit is in het bijzonder van belang bij patiënten met een verhoogd risico op gehoorverlies, bijvoorbeeld bij recidiverende oorinfecties. De potentiële risico's kunnen hoger zijn bij een verminderde nierfunctie.
Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.
Waarschuwingen en voorzorgen
Wees voorzichtig bij amyotrofe laterale sclerose (ALS) of in de aanwezigheid van bulbaire verlammingsverschijnselen, omdat de parese kan worden versterkt door dantroleen.
Patiënten met een hartaandoening, vooral patiënten met myocardiale schade en/of hartritmestoornissen, moeten specifiek medisch toezicht krijgen; zie ook de rubriek Contra-indicaties.
Dantroleen leidt tot milde tot ernstige leverschade bij ongeveer 9 van de 100.000 behandelde patiënten, bij wie het sterftecijfer 10-20% bedraagt. Het risico op leverschade lijkt vooral verhoogd bij dagelijkse doses > 300 mg, langdurig gebruik, vrouwen, patiënten > 30 jaar of met een voorgeschiedenis van leverschade en bij gelijktijdig gebruik van andere hepatotoxische geneesmiddelen. Bij multipele sclerose lijkt het risico op ernstige leverschade verder te zijn verhoogd. Frequente controle van de leverfunctie is noodzakelijk voor aanvang van en tijdens de behandeling. Instrueer de patiënt zich te melden bij symptomen van leverschade (plotse onverklaarde vermoeidheid of lusteloosheid, anorexie, misselijkheid, braken, gegeneraliseerde jeuk, geelzucht of ontkleurde ontlasting). Bij symptomen van leverschade of stijging van de leverfunctiewaarden tot boven de normaalwaarden, de behandeling staken.
Bij het ontwikkelen van een pleurale of pericardiale effusie of pleuro pericarditis het gebruik staken.
Bij ernstige diarree kan een tijdelijke onderbreking van de behandeling noodzakelijk zijn.
Blootstelling aan fel zonlicht (en zonnebank) zoveel mogelijk vermijden, vanwege risico op fotosensibilisatie.
Bij kinderen < 5 jaar zijn er onvoldoende gegevens over toepassing.
Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.
Overdosering
Neem voor informatie over een overdosering van parenteraal toegediend dantroleen contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Wijzigingen in het bewustzijn (lethargie, coma), spierzwakte, verontrustende hypotonie, duizeligheid, gezichtsstoornissen (dubbelzien), braken, diarree, kristalurie, tachycardie, hypo- of hypertensie, jeuk en schadelijke hepatotoxische reacties.
Voor meer informatie over een vergiftiging met oraal toegediend dantroleen neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Dantroleen is een perifeer werkend spierrelaxans met een directe werking op de ryanodine-receptor-1 (RyR1) op de skeletspier. Het grijpt in op de contractiele respons van de skeletspier voorbij de neuromusculaire synaps, in de spier zelf. Dit gebeurt waarschijnlijk door remming van de afgifte van calciumionen (Ca2+) vanuit het sarcoplasmatisch reticulum, dit geeft relaxatie van de spier en hiermee wordt warmteproductie voorkomen.
Bij maligne hyperthermie, geïnduceerd door anesthesie, treedt een plotselinge stijging van myoplasmatisch calcium op. Dit leidt tot hypermetabolisme (katabolisme), wat de oorzaak is van de hyperthermie, metabole acidose en de andere symptomen van maligne hyperthermie. Dantroleen kan acuut katabolisme in de spiercel voorkomen, door de afgifte van calcium uit het sarcoplasmatisch reticulum in het myoplasma, te remmen. Zo kunnen de fysiologische, metabole en biochemische veranderingen die met de crisis gepaard gaan, hersteld of verminderd worden. Dantroleen heeft alleen effect als het calcium nog niet volledig uit het sarcoplasmatisch reticulum is verwijderd. Zo snel mogelijk toedienen is daarom noodzakelijk, tenminste als de spierperfusie nog steeds voldoende stabiel is.
Kinetische gegevens
| V d | ca. 0,7 l/kg na eenmalig i.v. doseren bij gezonde proefpersonen. |
| Eiwitbinding | 95% (in vitro). |
| Metabolisering | in de lever door CYP-enzymen, tot o.a. de metabolieten 5-hydroxydantroleen (vergelijkbaar farmacologisch actief ) en acetylamino-dantroleen (geen spierverslappende werking). |
| Eliminatie | vnl. renaal en via de gal. Renale uitscheiding vindt plaats in een verhouding van 79% 5-hydroxydantroleen, 17% acetylaminodantroleen en 1–4% onveranderd dantroleen. |
| T 1/2el | 9-12 uur. Bij kinderen ca. 10 uur uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Dantroleen is een perifeer werkend spierrelaxans met een directe werking op de dwarsgestreepte musculatuur. Het grijpt aan op de contractiele respons van de skeletspier voorbij de neuromusculaire synaps, in de spier zelf. Dit gebeurt waarschijnlijk door remming van de afgifte van calciumionen vanuit het sarcoplasmatisch reticulum, dit geeft relaxatie van de spier. Binnen het therapeutische dosisbereik worden de hartspier en gladde spieren over het algemeen niet beïnvloed door dantroleen.
Kinetische gegevens
| Resorptie | ca. 70%. |
| T max | ca. 3–4 uur. |
| F | ca. 84%. |
| Metabolisering | in de lever door CYP-enzymen, tot o.a. de metabolieten 5-hydroxydantroleen (farmacologisch actief) en acetylamino-dantroleen (geen spierverslappende werking). |
| Eliminatie | met de urine en via de gal, waarvan < 4 % in onveranderde vorm via de urine. |
| T 1/2el | bij volwassenen, na een orale dosis van 100 mg: biologische halfwaardetijd ca. 8,7 uur. Bij kinderen met chronische spasticiteit: eliminatie-halfwaardetijd ca. 7,3 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
dantroleen (parenteraal) hoort bij de groep spierrelaxantia, direct werkend.
Groepsinformatie
dantroleen (oraal) hoort bij de groep spierrelaxantia, direct werkend.