darunavir/​cobicistat/​emtricitabine/​tenofoviralafenamide

antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten J05AR22

Sluiten

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Symtuza Bijlage 2 Janssen-Cilag bv

Toedieningsvorm
Tablet, filmomhuld

Bevat per tablet: darunavir (als ethanolaat) 800 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabine 200 mg, tenofoviralafenamide (als fumaraat) 10 mg.

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide komt in specifieke situaties in aanmerking als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. Bijvoorbeeld als cART gestart moet worden voordat het resistentieprofiel van het HIV bekend is, o.a. in geval van acute HIV-infectie. Overgedragen resistentie tegen darunavir is zeldzaam, en dit middel heeft een hoge genetische barrière tegen resistentievorming.

Aan de vergoeding van darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

  • Behandeling van een HIV-1-infectie bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar én met een lichaamsgewicht van ≥ 40 kg.

Gerelateerde informatie

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.

Klap alles open Klap alles dicht

HIV-1-infectie

Volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar én met een lichaamsgewicht ≥ 40 kg

1 tablet 1×/dag. Als patiënten al eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ontvangen moet er voldaan zijn aan de volgende voorwaarden: géén darunavir-geassocieerde mutaties (DRV-RAM's*) én met een HIV-1 RNA-waarde in het plasma < 100.000 kopieën/ml en ≥ 100× 10 6 CD4+ cellen/liter. *Hierbij gaat het om de volgende DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Verminderde nierfunctie: Bij een (geschatte, Cockcroft-Gault; eGFR) creatinineklaring ≥ 30 ml/min is geen dosisaanpassing nodig. Bij een eGFR < 30 ml/min niet gebruiken, of staken als deze tijdens de behandeling onder dit niveau daalt.

Verminderde leverfunctie: Er is geen dosisaanpassing nodig bij een lichte of matig-ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–9), echter wel voorzichtig toepassen omdat de componenten darunavir en cobicistat in de lever worden gemetaboliseerd. Gebruik bij een ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore ≥ 10) is niet onderzocht en daarom gecontra-indiceerd.

Bij braken binnen 1 uur na het innemen van de tablet, zo snel mogelijk een nieuwe tablet, met voedsel, innemen.

Vergeten dosis: Deze alsnog innemen als dit binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt wordt en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema. Is meer dan 12 uur verstreken, de overgeslagen dosis niet meer innemen en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.

Toediening: De tablet heel (niet kauwen of fijnmaken) innemen met voedsel.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10 %): hoofdpijn. Diarree (bij ca. 20%). Huiduitslag, waaronder (maculo)papuleuze, erythemateuze, gegeneraliseerde uitslag, allergische dermatitis.

Vaak (1-10%): jeuk, urticaria. Misselijkheid, braken, dyspepsie, buikpijn, abdominale distensie, flatulentie. Anorexie. Asthenie. Duizeligheid. Abnormale dromen. Spierpijn, gewrichtspijn. Anemie. (Ontstaan of verergering van) diabetes mellitus, hypercholesterolemie, geïsoleerd verhoogde waarde LDL-cholesterol, hypertriglyceridemie, hyperlipidemie. Verhoogde waarden van serumcreatinine en leverenzymen. Vermoeidheid.

Soms (0,1-1%): angio-oedeem, andere (geneesmiddel)overgevoeligheid, immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Verhoogde waarden van pancreasenzymen, acute pancreatitis. Dyslipidemie, hyperglykemie.

Zelden (0,01–0,1%): kristal-nefropathie.

Bijwerkingen gezien met de combinatie van darunavir en ritonavir (een andere CYP3A-remmer) zijn o.a.: soms: acute hepatitis, cytolytische hepatitis. Gynaecomastie. Zelden: geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom), Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). Frequentie onbekend: toxische epidermale necrolyse (TEN), acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem (AGEP).

Bij zwangeren is gemeld: falen van de therapie gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap met transmissie van HIV naar het kind, zie rubriek Zwangerschap.

Bij hemofiliepatiënten die HIV-proteaseremmers krijgen, zijn er meldingen van toegenomen (in ernst en/of frequentie van) spontane bloedingen.

cART: Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie en hyperglykemie, en met IRIS, met bijvoorbeeld reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Osteonecrose komt ook voor, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.

Interacties

Symtuza is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale middelen. Als er sprake is van een co-infectie met HBV géén geneesmiddelen toevoegen die ook tenofovirdisoproxil of lamivudine bevatten.

Darunavir remt CYP3A en P-glycoproteïne (Pgp). Cobicistat remt CYP3A en de transporteiwitten Pgp, BCRP, MATE1, OATP1B1 en -B3. Gelijktijdige toediening van darunavir en cobicistat met geneesmiddelen die substraat zijn voor deze enzymen/transporteiwitten kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van de betreffende middelen, of, bij geneesmiddelen waarvan de actieve metaboliet(en) gevormd worden door CYP3A, leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve metaboliet(en), wat mogelijk leidt tot verlies van therapeutisch effect van die middelen. Gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die voor een belangrijk deel via CYP3A4 worden gemetaboliseerd en tevens een nauwe therapeutische breedte hebben, is vanwege mogelijk ernstige/levensbedreigende bijwerkingen gecontra-indiceerd. Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen, die volgens de fabrikant van Symtuza® gecontra-indiceerd zijn:

  • alfuzosine;
  • amiodaron, ivabradine, kinidine;
  • ticagrelor;
  • lomitapide, simvastatine;
  • rifampicine;
  • dapoxetine, lurasidon, pimozide, quetiapine, sertindol;
  • domperidon, naloxegol;
  • oraal midazolam;
  • sildenafil alleen voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie, avanafil;
  • colchicine bij patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie;
  • elbasvir/grazoprevir;
  • ergotalkaloïden (bv. ergotamine).

Omdat darunavir en cobicistat voor een belangrijk deel zelf via CYP3A4 worden gemetaboliseerd, is vanwege een verlies aan therapeutisch effect combinatie met sterke CYP3A4-inductoren ook gecontra-indiceerd. Voorbeelden hiervan zijn: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine, lopinavir/ritonavir en sint-janskruid. Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die CYP3A remmen (bv. azoolantimycotica) kan de klaring van darunavir en cobicistat verminderen, wat kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van darunavir en cobicistat.

Tenofoviralafenamide wordt getransporteerd door Pgp en 'breast cancer resistance protein' (BCRP); geneesmiddelen met een sterk effect op de activiteit op de activiteit van Pgp en BCRP kan de absorptie en plasmaconcentratie van tenofoviralafenamide beïnvloeden. Daarnaast is het substraat voor OATP1B1 en -B3; de activiteit van deze transporters kan van invloed zijn op de distributie van tenofoviralafenamide in het lichaam.

Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Zwangerschap

Let op! Door afname in de blootstelling (afname AUC24u) aan cobicistat (met 49–63%) gedurende de laatste twee trimesters van de zwangerschap (door enzyminductie als gevolg van de zwangerschap), neemt ook de AUC24u van darunavir af met 50-56%; ook neemt de Cmin met ca. 90% af. Hierdoor is er meer kans op falen van de behandeling en daardoor ook van overdracht van het HIV op het ongeboren kind.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens (< 300 zwangerschapsuitkomsten na gebruik van Symtuza®). Een matige hoeveelheid gegevens (500-1000 zwangerschapsuitkomsten) duidt er op dat darunavir, cobicistat of tenofoviralafenamide niet misvormend of foetaal/neonataal toxisch zijn. Gebruik van emtricitabine leidt niet tot een toename van misvormende afwijkingen of foetale/neonatale toxiciteit volgens het Antiretroviral Pregnancy Registry, gebaseerd op meer dan 4200 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling in het 1e trimester. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (zeldzaam hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast in zeldzame gevallen laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet bekend is of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.

Advies: Start geen behandeling met Symtuza gedurende de zwangerschap; het wordt aangeraden vrouwen die zwanger worden tijdens de therapie over te zetten op een alternatief antiretroviraal regime, bv. darunavir geboost met ritonavir.

Overig: Een kind dat wel in utero is blootgesteld aan Symtuza® en relevante symptomen vertoont, klinisch en door laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie. Hierbij óf een hormonaal anticonceptivum gebruiken dat ten minste 30 microg ethinylestradiol bevat én dat norgestimaat als progestageen bevat, óf een betrouwbare niet-hormonale anticonceptiemethode toepassen.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja (emtricitabine). Onbekend (darunavir, cobicistat, tenofoviralafenamide). Ja, bij dieren (darunavir, cobicistat, tenofovir), hoge concentraties darunavir resulteerden bij dieren in toxiciteit bij de nakomelingen. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV; in combinatie met dit middel ook vanwege eventuele bijwerkingen bij de zuigeling.

Contra-indicaties

  • Ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10-15).

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Dit combinatiepreparaat bij met antiretrovirale middelen voorbehandelde patiënten niet gebruiken:

  • als er darunavir-geassocieerde mutaties (DRV-RAM's) aanwezig zijn, zie ook rubriek Dosering;
  • of in geval van > 100.000 HIV-1 RNA kopieën/ml;
  • of als er < 100 × 106 CD4+ cellen zijn.

Zie voor informatie over mutaties in het HIV-1 waarbij het combinatiepreparaat mogelijk niet effectief is, het kopje 'resistentie' in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.

Kruisallergie: darunavir bevat een sulfonamidegroep; voorzichtig toepassen bij een bekende allergie voor een sulfonamide.

Bij darunavir is ernstige huiduitslag, waaronder erythema multiforme, het Stevens-Johnsonsyndroom en DRESS-syndroom gemeld; als zich symptomen van ernstige huidreacties ontwikkelen, zoals huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie, de behandeling onmiddellijk staken.

Bij bestaande leveraandoeningen (waaronder chronische actieve hepatitis) of bij risicofactoren voor leverziekte (zoals vrouwen met obesitas, alcoholgebruik) is er meer kans op achteruitgang van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie. Controleer voorafgaand en regelmatig tijdens de behandeling met geschikt laboratoriumonderzoek. Overweeg, vooral in de eerste maanden van de behandeling frequentere controle van ASAT/ALAT uit te voeren, bij onderliggende hepatitis, cirrose of als al vóór de behandeling verhoogde transaminasewaarden bestaan. Overweeg bij klinische symptomen van leverziekte of relevante stijging van leverenzymwaarden, onderbreking of staken van de behandeling. Bij co-infectie met hepatitis B of C (HBV of HCV) is er meer kans op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen; controleer de leverfunctie conform de standaardprocedures en bij een achteruitgang de behandeling onderbreken of staken. Na het staken van de behandeling bij co-infectie met HBV kan een acute exacerbatie van hepatitis optreden; de patiënt gedurende ten minste enige maanden nauwlettend vervolgen. Staken van de behandeling bij gevorderde leverziekte of cirrose wordt afgeraden omdat dit kan leiden tot leverdecompensatie.

Een risico op nefrotoxiciteit is ondanks de relatief lage systemische tenofovirconcentraties (in vergelijking met gebruik van tenofovirdisoproxil) niet uitgesloten. Gevallen van acuut nierfalen en proximale renale tubulopathie zijn (ook) gemeld voor producten die tenofoviralafenamide bevatten. Aandachtspunten:

  • Bepaal de nierfunctie vóór de start van de behandeling, ook tijdens de behandeling controleren wanneer klinisch relevant. Begin deze behandeling niet als de creatinineklaring < 30 ml/min is;
  • Cobicistat remt de tubulaire secretie van creatinine en kan matige stijgingen van het serumcreatinine veroorzaken; de toename van de serumcreatininewaarde overschrijdt doorgaans niet de 35 micromol/l (= 0,4 mg/dl) ten opzichte van de uitgangswaarde;
  • Overweeg de therapie te staken bij een klinisch significante vermindering van de nierfunctie, of aanwijzingen voor proximale tubulopathie, en staak de therapie in ieder geval bij patiënten bij wie de creatinineklaring tot < 30 ml/min daalt tijdens de therapie.

Tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap is de blootstelling aan de booster cobicistat klinisch relevant verlaagd, door met de zwangerschap gepaard gaande enzyminductie. Hiermee vermindert ook de blootstelling en dalconcentratie van darunavir klinisch relevant. Gebruik tijdens de zwangerschap géén darunavir geboost met cobicistat, zie ook de rubriek Zwangerschap.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Wees bedacht op osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of stijf worden van gewrichten of bij het ondervinden van problemen met bewegen.

Waarschuw hemofiliepatiënten voor een mogelijke toename (in ernst en/of frequentie) van bloedingen. Bij een aantal patiënten die HIV-proteaseremmers gebruikten, zijn spontane bloedingen opgetreden zoals subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen. Bij meldingen van enkele patiënten is het voorgekomen dat aanvullend factor VIII is gegeven. In > 50% van de gevallen is de behandeling met de proteaseremmer voortgezet of hervat na een onderbreking ervan. Een causaal verband is gesuggereerd, maar het werkingsmechanisme is onduidelijk.

Vanwege veiligheidsbezwaren mag dit preparaat niet gebruikt worden bij kinderen < 3 jaar. Er zijn onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij:

  • een verminderde nierfunctie met een creatinineklaring < 30 ml/min;
  • een significante onderliggende leveraandoening, zoals ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore ≥ 10) of co-infectie met HCV;
  • een leeftijd ≥ 65 jaar;
  • bij kinderen 3–11 jaar of met een gewicht < 40 kg.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met Symtuza® contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Combinatie van een nucleoside- en een nucleotide reverse-transcriptaseremmer (NRTI en NtRTI; respectievelijk emtricitabine en tenofoviralafenamide), een HIV-proteaseremmer (darunavir) en een CYP3A-remmer (cobicistat). Cobicistat verhoogt de systemische blootstelling aan darunavir.

Emtricitabine is een prodrug en wordt intracellulair gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatverbinding.

Tenofoviralafenamide is eveneens een prodrug en wordt intracellulair gehydrolyseerd tot tenofovir en vervolgens gefosforyleerd tot tenofovirdifosfaat.

Toediening van deze combinatie verhindert de replicatie van HIV (door beëindiging van de DNA-keten) en de rijping van het HIV, waardoor niet-functionele, onrijpe, niet-infectieuze virussen worden gevormd.

Kinetische gegevens

Resorptie snel (alle componenten).
F ca. 93% (emtricitabine). De blootstelling aan darunavir, cobicistat en tenofoviralafenamide is beter in gevoede dan in nuchtere toestand. Door afname in de blootstelling aan cobicistat (afname AUC24u met 49–63%) gedurende de laatste twee trimesters van de zwangerschap (door enzyminductie als gevolg van de zwangerschap), neemt ook de AUC24u van darunavir af met 50-56%; ook neemt de Cmin met ca. 90% af.
T max ca. 4 uur (darunavir), 4 uur (cobicistat), 2 uur (emtricitabine), en 1,5 uur (tenofoviralafenamide).
V d ca. 0,02 l/kg (emtricitabine), 0,01 l/kg (tenofoviralafenamide).
Overig Emtricitabine en tenofovir worden uitgebreid verdeeld over het gehele lichaam.
Eiwitbinding 95% (darunavir), 97–98% (cobicistat).
Metabolisering Darunavir in de lever bijna uitsluitend door CYP3A4. Cobicistat door o.a. CYP3A en CYP2D6. Emtricitabine in beperkte mate, door middel van oxidatie en conjugatie met glucuronzuur. Tenofoviralafenamide intracellulair tot tenofovir door hydrolasen; tenofovir wordt intracellulair gefosforyleerd tot het werkzame tenofovirdifosfaat.
Eliminatie Emtricitabine vnl. met de nieren, grotendeels onveranderd door glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie. Tenofovir vnl. met de nieren door glomerulaire filtratie en actief tubulair transport door OAT1, grotendeels onveranderd. Darunavir vnl. met de feces, deels met de urine. Cobicistat vnl. met de feces, onveranderd en als metabolieten. Hemodialyse verwijdert ca. 30% van de dosis emtricitabine gedurende een dialyse van 3 uur. Vrij tenofovir wordt efficiënt verwijderd door middel van hemodialyse (extractiecoëfficiënt ca. 54%). Of peritoneale dialyse emtricitabine en tenofovir kan verwijderen is niet bekend. Tenofovir uit tenofoviralafenamide komt echter voornamelijk intracellulair voor. Darunavir en cobicistat worden door de hoge eiwitbinding waarschijnlijk niet in significante mate door dialyse verwijderd.
T 1/2el ca. 5,5 uur (darunavir); ca. 3,5 uur (cobicistat); ca. 17 uur (emtricitabine); ca. 32 uur (tenofovir).

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links