Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Vyxeos XGVS Jazz Pharmaceuticals Nederland BV
- Toedieningsvorm
- Poeder voor concentraat voor infusievloeistof
Bevat daunorubicine 44 mg en cytarabine 100 mg. Na reconstitutie bevat het concentraat daunorubicine 2,2 mg/ml en cytarabine 5 mg/ml, ingekapseld in liposomen in een vaste combinatie met een molaire verhouding van 1:5. Bevat tevens: kopergluconaat 100 mg per flacon, overeenkomend met 14 mg koper.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Voor de behandeling van acute myeloïde leukemie (AML) staat het behandeladvies op hovon.nl.
Indicaties
- Nieuw gediagnosticeerde, behandelinggerelateerde acute myeloïde leukemie (t-AML) of AML met myelodysplasiegerelateerde veranderingen (AML-MRC) bij volwassenen.
Doseringen
Let op: Vyxeos (= liposomale formulering) niet zondermeer vervangen of afwisselen met andere geneesmiddelen die daunorubicine of cytarabine bevatten, vanwege aanzienlijke verschillen in farmacokinetische parameters en daarmee in aanbevolen dosering/doseerschema's.
Bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase.
Behandelinggerelateerde acute myeloïde leukemie (t-AML) of AML met myelodysplasiegerelateerde veranderingen (AML-MRC)
Volwassenen (incl. ouderen)
Inductie van remissie: 44 mg/100 mg via i.v.-infusie op dag 1, 3 en 5. Bij onvoldoende herstel van het beenmerg kan een tweede inductiekuur worden gegeven, indien bij de eerste inductiekuur géén ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit is opgetreden. Tweede inductiekuur: 44 mg/100 mg via i.v.-infusie op dag 1 en 3. Max. 2 inductiekuren.
Consolidatie: het wordt aanbevolen na het bereiken van een remissie (ANC 0,5 × 10 9/l én aantal trombocyten 50 × 10 9/l) én indien geen onaanvaardbare toxiciteit is opgetreden tijdens de inductie een consolidatiekuur te geven: 5 tot 8 weken ná aanvang van de laatste inductiekuur: 29 mg/65 mg via i.v.-infusie op dag 1 en 3. Indien geen ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt, kan na 5 tot 8 weken na aanvang van de eerste consolidatiekuur een tweede consolidatiekuur worden gegeven. Max. 2 consolidatiekuren.
Verminderde nierfunctie: bij een licht, matig of ernstig verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing niet nodig. Er is geen ervaring met daunorubicine/cytarabine bij nierfalen dat wordt behandeld met dialyse. Er kan geen doseeradvies worden gegeven bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) vanwege het ontbreken van gegevens.
Verminderde leverfunctie: bij een bilirubinegehalte ≤ 50 micromol/l is een dosisaanpassing niet nodig. Er kan geen doseeradvies worden gegeven bij een bilirubinegehalte > 50 micromol/l vanwege het ontbreken van gegevens.
Vergeten dosis: de dosis zo snel mogelijk toedienen en het doseerschema dienovereenkomstig aanpassen, waarbij het behandelinterval behouden blijft.
Toediening: na reconstitutie en verdere verdunning daunorubicine/cytarabine door middel van een infuuspomp via een centraal veneuze katheter of een perifeer ingebrachte centrale katheter uitsluitend intraveneus toedienen gedurende 90 minuten. Géén inlinefilter gebruiken. Waak voor extravasatie vanwege de kans op weefselnecrose.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): cardiotoxiciteit (bij ca. 72%; CTCAE-graad 3–5 bij ca. 19%), vooral verminderde ejectiefractie en congestief hartfalen; verder hartaritmie (bij ca. 30%) en pijn op de borst. Bloeding (bij ca. 69%), vooral bloedneus, mede door de trombocytopenie; verder hypotensie, hypertensie. Dyspneu (bij ca. 37%), hoest, pleurale effusie. Infectie (bij ca. 78%; CTCAE-graad 3–5 bij ca. 59%); Misselijkheid (bij ca. 52%), braken, mucositis (ca. 50%), diarree/colitis (ca. 50%), obstipatie (ca. 43%), buikpijn. Verminderde eetlust. Overgevoeligheid (bij ca. 67%), vooral huiduitslag. Jeuk, hyperhidrose. Skeletspierpijn (bij ca. 45%). Hoofdpijn, duizeligheid. Verminderd gezichtsvermogen. Angst, delirium, slaapstoornis. Oedeem (bij ca. 52%), vermoeidheid (46%), koude rillingen, koorts. Verminderde nierfunctie. Febriele neutropenie.
Vaak (1–10%): tumorlysissyndroom. Pneumonie en sepsis (beide fataal verlopend). Dyspepsie. Nachtzweten, alopecia. Neutropenie, trombocytopenie, anemie.
Soms (0,1–1%): hand-voetsyndroom.
Interacties
Wees in verband met de kans op een ernstige, mogelijk fatale, infectieziekte uiterst voorzichtig met de vaccinatie met levende vaccins; vermijd dit bij voorkeur. De respons op vaccinatie met dode of geïnactiveerde vaccins kan verminderd zijn.
De cardiotoxiciteit wordt versterkt door voorafgaande, gelijktijdige of toekomstige bestraling in het mediastinale gebied of door (eerder) gebruik van andere antracyclinederivaten of door gebruik van andere potentieel cardiotoxische geneesmiddelen (bv. paclitaxel, 5-fluoro-uracil, cyclofosfamide) of met middelen die de hartfunctie beïnvloeden zoals calciumantagonisten.
Gelijktijdig gebruik met hepatotoxische middelen (zoals 6-mercaptopurine en methotrexaat) kan door een verminderde leverfunctie de toxiciteit van daunorubicine en/of cytarabine verhogen.
Combinatie met trombocytenaggregatieremmers vermeerdert de kans op bloedingen bij patiënten met trombocytopenie.
Zwangerschap
Teratogenese: Onbekend. Op grond van de farmacologische werkzaamheid is schadelijkheid bij gebruik tijdens zwangerschap mogelijk. Bij cytarabine zijn er meldingen van ernstige congenitale afwijkingen na gebruik in het 1e trimester. De afzonderlijke werkzame stoffen zijn bij dieren schadelijk gebleken (o.a. verminderde pre- en postnatale hersengrootte en permanente aantasting van het leervermogen).
Advies: alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Daunorubicine kan chromosomale schade veroorzaken. Bij dieren veroorzaakt daunorubicine testisatrofie en totale aplasie van spermatocyten in de tubuli seminiferi. Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.
Overig: Vóór aanvang van de therapie zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 6 maanden na de therapie. Indien desondanks bij behandeling van de vrouw zwangerschap optreedt, bij foetus en neonaat cardiologisch onderzoek en bloedtellingen uitvoeren.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Van andere antracyclinen is bekend dat ze wel worden uitgescheiden in de moedermelk. Ernstige nadelige effecten bij de zuigeling zijn niet uit te sluiten.
Advies: het gebruik ontraden.
Contra-indicaties
Van dit geneesmiddel zijn geen contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Cardiotoxiciteit is een bekend risico van de behandeling van antracyclinederivaten. Daarom de hartfunctie vóór aanvang van de behandeling controleren door middel van ECG, echocardiografie en/of meting van de ejectiefractie (MUGA-scan). Daarna tijdens de behandeling de hartfunctie zorgvuldig blijven controleren. Bij eerste tekenen van een verminderde hartfunctie de behandeling direct staken en heroverwegen. De cardiotoxiciteit van antracyclinederivaten kan zich uiten in vroege en/of late complicaties. Vroege complicaties uiten zich meestal als sinustachycardie en/of niet-specifieke afwijkingen in het ECG, zoals ST-T-veranderingen. Ook kunnen tachy-aritmieën ontstaan zoals premature ventrikelcontractie, ventriculaire tachycardie/bradycardie en atrioventriculair of interventriculair blok (acute toxiciteit van voorbijgaande aard). Late complicaties (cardiomyopathie, pericarditis en myocarditis) zijn in het algemeen irreversibel en vaak levensbedreigend. De cardiomyopathie manifesteert zich door verlaging van de LVED en verschijnselen van congestief hartfalen (bv. dyspneu, longoedeem, pleurale effusie, oligurie, ascites, en galopritme, waarbij cardiomegalie en hepatomegalie optreden). Afvlakking en verwijding van het QRS-complex tot onder de normaalwaarden kunnen een aanwijzing zijn voor cardiomyopathie. Levensbedreigend hartfalen door de cardiomyopathie is de dosisbeperkende toxiciteit van daunorubicine. Bij niet-liposomaal daunorubicine neemt de incidentie van cardiotoxiciteit/cardiomyopathie sterk toe na een (levenslange) cumulatieve dosis van 550 mg/m² (doxorubicine of equivalente doses van andere antracyclines) bij volwassenen zonder risicofactoren. Bij aanwezigheid van risicofactoren voor cardiotoxiciteit gelden andere maximale cumulatieve doses. Risicofactoren voor het ontstaan van cardiomyopathie zijn o.a. gelijktijdige radiotherapie van het mediastinum, bestaand cardiovasculair lijden, arteriële hypertensie sinds > 5 jaar, eerdere behandeling met antracyclinen/verwante middelen of gelijktijdige behandeling met andere cardiotoxische geneesmiddelen/cytostatica. Hypokaliëmie vergroot eveneens de cardiotoxiciteit. Vyxeos bevat liposomaal daunorubicine; er is nog geen verband vastgesteld tussen een cumulatieve dosis Vyxeos en het risico op cardiotoxiciteit. Bij toedienen van het maximaal aantal kuren Vyxeos (3+2+2) wordt in totaal 278 mg/m² liposomaal daunorubicine toegediend.
Hematologische toxiciteit: voorafgaand aan en tijdens iedere behandelcyclus het hematologisch profiel controleren, incl. differentiële telling van witte bloedcellen (WBC). Leukopenie, granulocytopenie (neutropenie) en/of trombocytopenie is de meest voorkomende acute dosisbeperkende toxiciteit. Ook anemie kan voorkomen. Vanwege de langere halfwaardetijd (liposomale formulering) kan het herstel van het aantal neutrofielen en trombocyten langer duren. Bij myelosuppressieve complicaties moeten ondersteunende faciliteiten (bv. infectiepreventie, transfusies, koloniestimulerende factoren) beschikbaar zijn. Omdat beenmergsuppressie ook nog na de behandeling kan optreden, de controle ook na de behandeling regelmatig uitvoeren.
Overgevoeligheidseacties: bij matige overgevoeligheidsreacties (bv. matige huiduitslag, overmatig blozen, lichte dyspneu, ongemak op de borst) de infusie stopzetten en een geschikte behandeling instellen en de infusie niet hervatten. Bij een nieuwe behandeling eerst premedicatie geven en dezelfde dosis met dezelfde infusiesnelheid geven. Bij ernstige gevoeligheidsreacties (bv. hypotensie waarvoor vasopressoren nodig zijn, angio-oedeem, dyspneu waarvoor bronchodilatantia nodig zijn, gegeneraliseerde urticaria) een geschikte behandeling instellen en de behandeling definitief stopzetten.
Lever- en nierfunctie: een verminderde nier- of leverfunctie kan de toxiciteit van daunorubicine/cytarabine vergroten. Daarom vóór aanvang van de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling de nier- en leverfunctie controleren. Er is géén ervaring met het gebruik bij een bilirubinegehalte > 50 micromol/l of een creatinineklaring < 30 ml/min; daunorubicine/cytarabine dan alleen toepassen na zorgvuldige afweging.
Kopergerelateerde aandoeningen: Vyxeos bevat een aanzienlijke hoeveelheid koper (zie Samenstelling). Wees daarom uiterst voorzichtig bij kopergerelateerde aandoeningen zoals de ziekte van Wilson; in die gevallen alleen de behandeling inzetten na zorgvuldige afweging. De behandeling stopzetten indien klachten en verschijnselen ontstaan van acute kopertoxiciteit zoals speekselvloed, hoofdpijn, duizeligheid, apathie/lethargie, tremoren, rabdomyolyse, leverfunctiestoornis, nierinsufficiëntie, hemolyse, anemie.
Voor de behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.
Onderzoeksgegevens: de werkzaamheid en veiligheid bij kinderen en bij ouderen > 85 jaar zijn onvoldoende onderzocht. Er is geen ervaring bij patiënten met nierfalen dat wordt behandeld met dialyse.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met daunorubicine/cytarabine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Liposomale formulering met een vaste combinatie van de antracyclinederivaat daunorubicine en de pyrimidine-antagonist cytarabine (Ara-C) in een molaire verhouding van 1:5. Deze verhouding blijkt de synergistische antitumoractiviteit te maximaliseren bij acute myeloïde leukemie (AML). Daunorubicine vormt complexen met DNA, waardoor de werking van topoisomerase II en DNA-polymerase wordt geremd, met als gevolg een antimitotische en cytotoxische werking. Na intracellulaire omzetting tot de actieve metaboliet (cytarabine-5-trifosfaat (ara-CTP)) verstoort cytarabine de vorming van basenparen, verhindert het verlenging van het DNA-molecuul tijdens de DNA-synthese en remt het DNA-polymerase, waardoor replicatie en reparatie van DNA worden verstoord, met als gevolg apoptose, De liposomale formulering zorgt ervoor dat > 99% van daunorubicine en cytarabine in het plasma ingekapseld blijft en dat de halfwaardetijden veel langer zijn dan van de niet-liposomale vormen van daunorubicine en cytarabine.
Kinetische gegevens
| Overig | na i.v.-toediening blijft > 99% van daunorubicine en cytarabine in het plasma ingekapseld. Bij dieren is vastgesteld dat de liposomen in een hoge concentratie aanwezig blijven in het beenmerg, waar ze intact worden opgenomen door leukemiecellen. Na internalisatie worden de liposomen afgebroken, waarbij daunorubicine en cytarabine intracellulair vrijkomen en lokaal hun werking uitoefenen. |
| Metabolisering | daunorubicine: door hepatische en niet-hepatische aldo-keto-reductase en carbonylreductase tot o.a. actief daunorubicinol. Cytarabine: wordt in leukemiecellen en gezond beenmerg door nucleotidasen snel omgezet in de actieve vorm cytarabine–5–trifosfaat (Ara-CTP). Verder wordt cytarabine snel gedesamineerd tot inactieve metabolieten, vnl. in de lever maar in mindere mate ook in andere weefsels en het bloed. |
| Eliminatie | daunorubicine (en metabolieten): via de gal (ca. 45%) en met de urine (ca. 9%). Cytarabine (en metabolieten):met de urine ca. 71%. |
| T 1/2el | ca. 32 uur (daunorubicine), 40 uur (cytarabine). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
daunorubicine/cytarabine hoort bij de groep oncolytica, combinatiepreparaten.