Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Skilarence Almirall bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, maagsapresistent
- Sterkte
- 30 mg, 120 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Dimethylfumaraat Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Capsule, maagsapresistent
- Sterkte
- 120 mg, 240 mg
Tecfidera Biogen Netherlands
- Toedieningsvorm
- Capsule, maagsapresistent
- Sterkte
- 120 mg, 240 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Behandel psoriasis in eerste instantie lokaal met indifferente middelen, zo nodig gecombineerd met een klasse 3-corticosteroïd. Voeg bij onvoldoende effect een lokaal vitamine D-analoog toe. Stap bij onvoldoende effect hiervan over op een klasse 4-corticosteroïd. Bouw na max. 4 weken het dagelijks gebruik van corticosteroïden en vitamine D-analoga af tot een intermitterende behandeling. Continueer de indifferente middelen dagelijks. Om een schilferlaag te verwijderen kan een ontschilferingsmiddel worden toegepast. Bij kinderen en bij toepassing in het gezicht of in huidplooien heeft een klasse 2-corticosteroïd de voorkeur. De keuze voor een applicatievorm is afhankelijk van de locatie van de huidafwijkingen (o.a. wel of niet behaarde hoofdhuid) en in belangrijke mate ook van de voorkeur van de patiënt. Bij onvoldoende resultaat van een lokale therapie, worden in de tweedelijnszorg intensievere vormen van lokale behandeling, lichttherapie of systemische middelen toegepast.
Dimethylfumaraat wordt toegepast als inductietherapie bij patiënten met matige tot ernstige chronische plaque-psoriasis en als onderhoudsbehandeling. Overweeg fumaraten als eerste keus systemische monotherapie, gezien de effectiviteit en het goede veiligheidsprofiel op de lange termijn.
Zie voor meer informatie de NVDV-richtlijn Psoriasis.
Advies
Als acute aanvalsbehandeling bij een aanval/relaps van multiple sclerose kan een stootkuur met methylprednisolon worden overwogen.
(Peg)interferon β, glatirameer, ozanimod, ponesimod, teriflunomide en dimethylfumaraat (of diroximelfumaraat) zijn eerstelijns ziektemodificerende middelen (DMD’s, disease modifying drugs) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met ‘relapsing’ multiple sclerose (RMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.
Alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab en ofatumumab zijn tweedelijns DMD’s bij relapsing multiple sclerose (RMS). Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller.
Indicaties
- Matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen die een systemische behandeling met geneesmiddelen moeten krijgen.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Volwassenen en kinderen ≥ 13 jaar met 'relapsing remitting' multiple sclerose (RRMS).
Gerelateerde informatie
Doseringen
Controleer vóór begin van de behandeling het compleet bloedbeeld (incl. differentiële bloed- en bloedplaatjestelling), nierfunctie en leverfunctie (γ-GT, AP, ALAT, ASAT). Behandeling niet beginnen bij leukopenie < 3 × 109/l, lymfopenie < 1,0 × 109/l of als er andere pathologische resultaten zijn vastgesteld; zie voor meer informatie over controle en maatregelen bij afwijkingen de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten.
Psoriasis:
Volwassenen:
Skilarence tabletten: De dosis in verband met de bijwerkingen geleidelijk opbouwen van 30 mg per dag naar max. 720 mg dimethylfumaraat per dag volgens het volgende doseerschema: week 1: 30 mg 1×/dag ('s avonds), week 2: 30 mg 2×/dag ('s ochtend en 's avonds), week 3: 30 mg 3×/dag ('s ochtend 's middags en 's avonds), week 4: 120 mg 1×/dag ('s avonds), week 5: 120 mg 2×/dag ('s ochtend en 's avonds), week 6: 120 mg 3×/dag, week 7: 480 mg/dag (120 mg 2×/dag en 240 mg 1×/dag), in week 7 (of 8) de klinische respons evalueren; bij een PASI-reductie ≥ 50 % de dosering van week 7 handhaven, bij een PASI-reductie ≤ 50 % dosering verder verhogen, in week 8: 600 mg/dag (240 mg 2×/dag en 120 mg 1×/dag), week 9 en verder: max. 240 mg 3×/dag. Tijdens deze titratiefase: Als een dosisverhoging niet wordt verdragen ga tijdelijk terug tot de laatste verdragen dosis. Bij succes vóordat de max. dosis is bereikt, de dosis niet verder verhogen. Na bereiken van een klinische verbetering van de huidlaesie, de dosering geleidelijk verlagen tot de laagste nog effectieve individuele onderhoudsdosering.
Bij ouderen: onvoldoende ouderen zijn onderzocht; een dosisaanpassing is waarschijnlijk niet nodig.
Bij nierfunctiestoornis: bij lichte tot matige nierfunctiestoornis is een dosisaanpassing niet nodig. Bij een ernstige nierfunctiestoornis is het niet onderzocht en is het gebruik gecontra-indiceerd.
Bij leverfunctiestoornis bij lichte tot matige leverfunctiestoornis is een dosisaanpassing niet nodig. Bij een ernstige leverfunctiestoornis is het niet onderzocht en is het gebruik gecontra-indiceerd.
Toediening: Tabletten in zijn geheel met vloeistof innemen tijdens of direct na een maaltijd; niet fijnmalen, verdelen of kauwen. Gastro-intestinale bijwerkingen en opvliegers zijn te beperken door langzame dosisverhoging en inname op een volle maag.
Doseringen
Vooraf aan de behandeling moet er een uitgangs-MRI-scan (< 3 mnd. oud) beschikbaar zijn. Bepaal vóór begin van de behandeling het complete bloedbeeld (inclusief lymfocyten), nierfunctie en leverfunctie (bv. ALAT en ASAT) en totaal bilirubine; zie voor meer informatie over controle en maatregelen bij afwijkingen de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
'Relapsing remitting' multiple sclerose
Volwassenen en kinderen ≥ 13 jaar
begindosering 120 mg 2×/dag; na 7 dagen verhogen tot de aanbevolen onderhoudsdosis van 240 mg 2×/dag. Door een tijdelijke verlaging van de dosis tot 120 mg 2×/dag kan het optreden van blozen en maag-darmbijwerkingen verminderen; vervolgens binnen 1 maand de aanbevolen onderhoudsdosis van 240 mg 2×/dag hervatten.
Vergeten dosis: Bij overslaan van een dosis geen dubbele dosis innemen. De overgeslagen dosis alleen inhalen als er minstens 4 uur tussen de doses zit; anders wachten tot de volgende geplande dosis.
Bij overschakelen van een andere ziektemodificerende therapie, rekening houden met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme om een additief immuuneffect te voorkomen. In het algemeen kan men na stoppen met interferon β of glatirameer direct starten met dimethylfumaraat.
Bij ouderen: is onvoldoende onderzoek gedaan; een dosisaanpassing is waarschijnlijk niet nodig.
Bij verminderde nierfunctie: is een dosisaanpassing niet nodig. Bij een ernstige nierfunctiestoornis is het niet onderzocht en is voorzichtigheid geboden.
Bij verminderde leverfunctie: is een dosisaanpassing niet nodig. Bij een ernstige leverfunctiestoornis is het niet onderzocht en is voorzichtigheid geboden.
Toediening: De capsule met voedsel en in zijn geheel doorslikken; niet fijnmalen, verdelen of kauwen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): lymfopenie (bij een derde < 1,0 × 109/l), leukopenie. Blozen in het gelaat, opvliegers (bij 21%, kan enkele uren na inname optreden en minuten tot uren aanhouden). Diarree (bij 37%), opgezette buik, buikpijn, misselijkheid. Blozen, opvliegers () en misselijkheid nemen in de loop van de behandeling af.
Vaak (1-10%): eosinofilie, leukocytose. Verminderde eetlust. Hoofdpijn, paresthesie. Braken, dyspepsie, verstopping, buikklachten, flatulentie. Erytheem, brandend gevoel op de huid, jeuk. Vermoeidheid, warmtegevoel, asthenie. Stijging van leverenzymwaarden.
Soms (0,1-1%): duizeligheid. Proteïnurie. Vermoeidheid. Stijging van serumcreatinine.
Zelden (0,01-0,1%): allergische huidreactie.
Zeer zelden (< 0,01%): acute lymfatische leukemie, onomkeerbare pancytopenie. Aspecifieke botpijn en een verhoging van het alkalisch fosfatase.
Verder zijn gemeld: Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML; zie de rubriek Waarschuwingen/Voorzorgen). Herpes Zoster. Nierfalen, Fanconi-syndroom. Haaruitval.
Gastro-intestinale bijwerkingen en opvliegers zijn te beperken door langzame dosisverhoging en inname op een volle maag.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): sterk blozen (35%), maag-darmbijwerkingen (diarree, misselijkheid, buikpijn), ketonen in urine.
Vaak (1-10%): lymfopenie, leukopenie, brandend gevoel, opvlieger, braken, dyspepsie, gastritis, gastro-enteritis, jeuk, huiduitslag, erytheem, alopecia, proteïnurie, warm aanvoelen, albumine in urine, verhoogde ASAT, verhoogde ALAT, verlaagd aantal witte bloedcellen.
Soms (0,1-1%): trombocytopenie, overgevoeligheid.
Zelden (0,01-0,1%): geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel.
Verder gemeld: progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), herpes zoster, anafylaxie, dyspneu, hypoxie, hypotensie, angio-oedeem, rinorroe, stijging totaal bilirubine, haaruitval.
Interacties
Gelijktijdig gebruik van andere fumaarzuurderivaten (lokaal of systemisch) vermijden.
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik met immunosuppressieve, immunomodulerende en anti-neoplastische therapie (zoals methotrexaat, retinoïden, psoralenen, ciclosporine). Een additief immunosuppressief effect verhoogt de kans op de ontwikkeling van infecties zoals PML (zie ook de rubriek Waarschuwingen/Voorzorgen). Bij overschakelen van een andere ziektemodificerende therapie op dimethylfumaraat rekening houden met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme om een additief immuunsuppressief effect te voorkomen.
Gebruik van een levend verzwakt vaccin vermijden, vanwege de toegenomen kans op infecties tenzij, in uitzonderlijke gevallen, die kans niet opweegt tegen het risico dat niet-vaccineren met zich meebrengt.
Gelijktijdige gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen (zoals methotrexaat, ciclosporine, aminoglycosiden, diuretica, NSAID’s of lithium) vermeerdert de kans op bijwerkingen in de nieren (bv. proteïnurie). immunosuppressiva , immunomodulantia en cytostatica;
Wees voorzichtig met gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met een smal therapeutisch venster die via het maag-darmkanaal worden opgenomen, gelet op de grote kans op diarree. De werkzaamheid van orale anticonceptiva kan verminderd zijn indien braken en (aanhoudende) diarree als bijwerking optreden; gebruik van aanvullende maatregelen wordt aangeraden; zie ook de rubriek Zwangerschap.
Interacties
Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met immunosuppressieve, immunomodulerende en anti-neoplastische therapie.
Gebruik van een levend verzwakt vaccin vermijden, vanwege de toegenomen kans op infecties tenzij, in uitzonderlijke gevallen, die kans niet opweegt tegen het risico dat niet-vaccineren met zich meebrengt. Gelijktijdige toediening van niet-levende vaccins volgens de nationale vaccinatieschema's kan tijdens behandeling wel worden overwogen.
Gelijktijdig gebruik van andere fumaarzuurderivaten (lokaal of systemisch) vermijden.
Gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen (zoals aminoglycosiden, diuretica, NSAID’s of lithium) vermeerdert de kans op bijwerkingen in de nieren (bv. proteïnurie).
Vermijd inname, gelijktijdig of binnen een uur, van grote hoeveelheden sterke alcoholische drank (> 30% v/v), omdat alcohol het oplossen van dimethylfumaraat verbetert en daarmee de frequentie van maag-darmbijwerkingen verhoogt.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in doses toxisch voor het moederdier aanwijzingen voor schadelijkheid (vertraagde ossificatie, toename abortus).
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overig: Vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten. Vrouwen die zwanger kunnen worden dienen effectieve anticonceptie te gebruiken. Neem aanvullende maatregelen bij gebruik van de anticonceptiepil indien braken en (aanhoudende) diarree als bijwerking optreedt.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, duidt kortdurende blootstelling vooral vroeg tijdens de zwangerschap niet op misvormende of foetale/neonatale toxiciteit. Het risico van langere blootstelling of later in de zwangerschap is niet bekend. Bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken.
Advies: Gebruik ontraden, tenzij het potentiële voordeel opweegt tegen het risico voor de foetus.
Overig: Tijdens gebruik wordt bij vruchtbare vrouwen effectieve anticonceptie aangeraden. Hoewel geen interactie met orale anticonceptiva wordt verwacht, wordt aangeraden tijdens behandeling niet-hormonale anticonceptiemaatregelen te overwegen.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling is niet uit te sluiten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- ernstige maag-darmaandoening;
- ernstige lever- of nierfunctiestoornis.
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.
Contra-indicaties
- vermoede of bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).
Waarschuwingen en voorzorgen
Bloedbeeldafwijkingen Dimethylfumaraat kan het lymfocyten- en lymfocytenaantal verminderen en is niet onderzocht bij patiënten met een reeds bestaand laag aantal lymfocyten of lymfocyten; daarom is bij het behandelen van deze patiënten voorzichtigheid geboden . Regelmatig compleet bloedonderzoek (Hb, leukocytenaantal en differentiatie, lymfocyten, cholesterol), nierfunctie (creatinine, ureum, urine (sediment, eiwit) en leverfunctie (γ-GT, ALAT, ASAT, AP) controleren: vóór aanvang en om de drie maanden. Niet beginnen met behandeling bij leukopenie < 3 × 109/l, lymfopenie < 1,0 × 109/l of als er andere pathologische resultaten zijn vastgesteld.
Leucopenie: Ga bij een merkbare daling van het aantal witte bloedcellen zorgvuldig monitoren. Stop de behandeling bij leukocyten < 3 × 109/l.
Lymfopenie: Bij een lymfocytenaantal < 1,0 × 109/l, maar 0,7 × 109/l of meer, het bloed maandelijks controleren totdat de waarden gedurende 2 opeenvolgende bloedonderzoeken > 1,0 × 109/l zijn; daarna opnieuw om de 3 maanden controleren. Bij een lymfocytenaantal < 0,7 × 109/l, het bloedonderzoek herhalen en bij een bevestiging van de lage waarde de behandeling stoppen en de patiënt vervolgen totdat het lymfocytenaantal binnen de normaalwaarden valt.
Bij andere hematologische aandoeningen de bloedwaarden vervolgen totdat deze zijn hersteld.
Infecties. Instrueer patiënten de symptomen van een infectie te melden. Overweeg bij een klinisch relevante infectie de behandeling te beginnen nadat de infectie is verdwenen. Overweeg om bij optreden van een infectie de behandeling te onderbreken en heroverweeg de voor- en nadelen vóór herstart van de therapie. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) is gemeld na eerdere infectie met het JC-virus, eerdere behandeling met immunosuppressiva/immunomodulantia en in de context van matige tot ernstige langdurige lymfopenie. Indien lymfopenie optreedt, de patiënt controleren op tekenen en symptomen van opportunistische infectie, vooral van PML (als progressieve zwakte aan een kant, onhandigheid in de ledematen, visusklachten, veranderingen in denken, oriëntatie en persoonlijkheid). Bij een vermoeden van PML de behandeling onmiddellijk staken en verdere adequate neurologische en radiologische onderzoeken uitvoeren.
Nier- en leverfunctie. Overweeg om bij een klinisch relevante verandering in de nier- of leverfunctie de dosering te verlagen of de behandeling te stoppen. Hou rekening met het Fanconi-syndroom (met symptomen als proteïnurie, glucosurie (met normale bloedsuikerwaarden), hyperaminoacidurie en fosfaturie), dat kan optreden zonder verhoogde creatininewaarde of een lage glomerulaire filtratiesnelheid. Bij een vroege diagnose van het Fanconi-syndroom kan men door stoppen van de behandeling een nierfunctiestoornis en osteomalacie vermijden.
Ernstige voorbijgaande roodheid van het gezicht en de hals kan tijdens de eerste weken van de behandeling optreden.
Gelijktijdige inname van grote hoeveelheden sterke alcoholische drank (> 30% alcoholvolume) verhoogt het oplossen van dimethylfumaraat en verhoogt daarmee de frequentie van maag-darmbijwerkingen.
De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij kinderen < 18 jaar.
Waarschuwingen en voorzorgen
Behandeling beginnen en laten controleren door een arts met ervaring in behandeling van multiple sclerose.
Bepaal vóór en regelmatig tijdens de behandeling het complete bloedbeeld. Dimethylfumaraat kan het lymfocytenaantal verminderen. Patiënten met lymfopenie hebben een verhoogd risico op progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML). Vooraf aan de behandeling een recent compleet bloedbeeld (CBC), inclusief lymfocyten bepalen. Bij ernstige lymfopenie (lymfocytenaantal < 0,5 × 109/l) mag een behandeling niet worden begonnen. Bij een lymfocytenaantal onder het normale bereik, eerst een grondige beoordeling van mogelijke oorzaken uitvoeren vóór start van de behandeling. Tijdens de behandeling elke 3 maanden het CBC bepalen. Indien tijdens de behandeling lymfopenie optreedt, de patiënt frequent controleren op tekenen en symptomen van neurologische disfunctie; bij ontwikkeling van PML de behandeling permanent staken. Bij een lymfocytenaantal < 0,5 × 109/l dat meer dan 6 maanden aanhoudt, de behandeling staken. Bij een lymfocytenaantal van minstens 0,5 × 109/l en < 0,8 × 109/l gedurende meer dan 6 maanden de voordelen en risico's afwegen.
Maak een uitgangs-MRI-scan voorafgaand aan de behandeling (of een < 3 mnd. oude MRI moet beschikbaar zijn). MRI-scans tijdens behandeling, als onderdeel van de verhoogde waakzaamheid, overwegen bij een verhoogd risico op PML.
PML is gemeld in de context van lymfopenie. Bij een klinisch vermoeden van PML direct diagnostiek uitvoeren, waaronder bepaling van JCV-DNA in cerebrospinaal vocht. Bij optreden van PML, de behandeling permanent staken. Symptomen van PML kunnen overeenkomen met een MS-relaps. PML wordt veroorzaakt door het John-Cunningham virus (JCV); een negatief anti-JCV-antilichaam-onderzoek sluit de mogelijkheid van een latere JCV-infectie niet uit.
Voorafgaande immunosuppressieve therapie (met name natalizumab) kan bijdragen aan de ontwikkeling van PML, ook als er geen sprake is van lymfopenie. Hou bij overschakelen van een andere ziektemodificerende therapie rekening met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme om een additief immuuneffect te voorkomen. In het algemeen kan men na stoppen met interferon β of glatirameer direct starten met dimethylfumaraat.
Nierfunctie: Vooraf aan de behandeling, na 3 en 6 maanden behandeling en vervolgens om de 6–12 maanden en als klinisch geïndiceerd de nierfunctie (bv. creatinine, ureumstikstofgehalte in het bloed en urineonderzoek) controleren.
Leverfunctie: Vooraf aan, en tijdens de behandeling als klinisch is geïndiceerd, de leverfunctie (bv. ALAT en ASAT) en totaal bilirubine controleren. Geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel, waaronder stijging van de leverenzymwaarden (≥ 3 × ULN) en stijging van totaalbilirubinewaarden (≥ 2 × ULN), kan na dagen van de behandeling optreden of na enkele weken of nog later.
Bij optreden van het syndroom van Fanconi de behandeling staken, om zo een verminderde nierfunctie en osteomalacie te voorkomen. Het syndroom van Fanconi kan optreden zonder verhoging van creatinine of een lage glomerulaire filtratiesnelheid. De belangrijkste symptomen zijn proteïnurie, glucosurie (met normale bloedglucosespiegel), hyperamino-acidurie en fosfaturie (mogelijk gelijktijdig hypofosfatemie); en bij progressie polyurie, polydipsie en proximale spierzwakte en zelden stressfracturen.
Wees voorzichtig bij patiënten met een ernstige actieve maag-darmaandoening.
Het sterke blozen ('flushing') dat dimethylfumaraat veroorzaakt, is waarschijnlijk prostaglandine-gemedieerd. Een korte behandelkuur met 75 mg acetylsalicylzuur kan de ernst van de roodheid verminderen. Behandeling moet geleidelijk worden gestart om het optreden van dit sterke blozen en maag-darmbijwerkingen te verminderen
Bij symptomen van anafylaxie (dyspneu, hypoxie, hypotensie, angio-oedeem, huiduitslag of urticaria) de behandeling staken en direct medische hulp laten zoeken. De behandeling mag men later niet hervatten.
Instrueer patiënten om symptomen van infecties te melden aan een arts. Overweeg bij een ernstige infectie onderbreking van de behandeling en heroverweeg de voordelen en risico’s voorafgaand aan herstart van de behandeling.
Monitor op symptomen van (verspreide) herpes zoster (incl. meningomyelitis en -encefalitis), vooral als ook lymfocytopenie is gemeld. Overweeg bij ernstige infecties de behandeling te staken totdat de infectie is genezen.
Onderzoeksgegevens: Wees voorzichtig bij patiënten van 65 jaar en ouder, en bij patiënten met ernstige nier- of leverfunctiestoornissen vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Bij patiënten van 55 jaar en ouder was er beperkte blootstelling. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij kinderen < 10 jaar; voor kinderen tussen 10-12 jaar zijn er relatief weinig gegevens.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met dimethylfumaraat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum, vergiftigingen.info.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met dimethylfumaraat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Dimethylfumaraat (DMF), de dimethylester van fumaarzuur, en zijn biologisch actieve metaboliet monomethylfumaraat (MMF) hebben anti-inflammatoire en immunomodulerende eigenschappen. Vermoedelijk omdat door interactie met glutathion de hoeveelheid intracellulair glutathion vermindert, waardoor de NF-κB (nucleaire factor kappa B) gemedieerde transcriptie van pro-inflammatoire cytokinen (TNF-α, IL-8) en adhesiemoleculen wordt geremd. DMF en MMF remmen de rijping van dendritische cellen, die een belangrijke rol spelen bij initiatie en onderhoud van immunologische ontstekingsreacties. Daarnaast remt MMF de proliferatie van T-helpercellen en stimuleert het de verschuiving van Th1- en Th17- naar Th2-type respons. DMF induceert apoptose, met name in geactiveerde T-cellen. Ten slotte wordt de groei van humane keratinocyten geremd. Klinische effect treedt op na 6–8 weken.
Kinetische gegevens
| Overig | dimethylfumaraat wordt presystemisch snel gehydrolyseerd door esterasen in het maag-darmkanaal, bloed en weefsel tot de actieve metaboliet monomethylfumaraat (MMF). In het bloed is dimethylfumaraat niet detecteerbaar. |
| T max | 2–2,5 uur (MMF); bij inname van voedsel 3,5-9 uur (MMF). |
| V d | 0,9–1,3 l/kg (MMF). |
| Metabolisering | uitgebreid. Na de presystemische hydrolyse: via de tricarboxylzuurcyclus in met name glucose. Tot de overige circulerende metabolieten behoren fumaarzuur, citroenzuur en monomethylfumaraat. |
| Eliminatie | ca. 60% via uitademing CO2, 15% via nieren, 1% via feces. |
| T 1/2el | schijnbaar ca. 2 uur (MMF). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Het werkingsmechanisme van dimethylfumaraat bij MS is niet volledig bekend; activatie van de transcriptiefactor 'nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2' (Nrf2) door dimethylfumaraat en de metaboliet monomethylfumaraat lijkt een rol te spelen, evenals opwaartse regulering van Nrf2-afhankelijke antioxiderende genen. Daarnaast hebben dimethylfumaraat en de metaboliet monomethylfumaraat ook anti-inflammatoire en immunomodulerende eigenschappen. In preklinische modellen verminderen dimethylfumaraat en de metaboliet monomethylfumaraat immuuncelactivering en de daaropvolgende afgifte van pro-inflammatoire cytokinen in reactie op inflammatoire stimuli. In klinische studies met psoriasispatiënten had dimethylfumaraat invloed op de lymfocytenfenotypen door down-regulering van pro-inflammatoire cytokinenprofielen (TH1, TH17), en zorgde het voor een verschuiving naar anti-inflammatoire productie (TH2). In fase 3-studies daalden bij behandeling met dimethylfumaraat de gemiddelde aantallen lymfocyten met gemiddeld circa 30% van hun uitgangswaarde gedurende het eerste jaar en bereikten deze vervolgens een stabiel niveau.
Kinetische gegevens
| Overig | dimethylfumaraat wordt presystemisch snel gehydrolyseerd door esterasen in het maag-darmkanaal, bloed en weefsel en omgezet in de actieve metaboliet monomethylfumaraat. In het bloed is dimethylfumaraat niet detecteerbaar. |
| T max | 2–2,5 uur (monomethylfumaraat). |
| V d | 0,9–1,3 l/kg. |
| Metabolisering | na de presystemische hydrolyse: via de tricarboxylzuurcyclus in met name glucose. Tot de overige circulerende metabolieten behoren fumaarzuur, citroenzuur en monomethylfumaraat. |
| Eliminatie | 60% via uitademing CO2, 15,5% via urine, 0,9% via feces. |
| T 1/2el | ca. 1 uur (monomethylfumaraat). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
dimethylfumaraat (bij psoriasis) hoort bij de groep fumaraten.
Groepsinformatie
dimethylfumaraat (bij multiple sclerose) hoort bij de groep fumaraten.