dolutegravir

Samenstelling

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (dolutegravir of bictegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Dolutegravir is een INSTI. In combinatie met emtricitabine of lamivudine plus tenofovir(alafenamide of –disoproxil) is het een eerste keus behandeling bij therapie-naïeve volwassenen met HIV-1. Een andere eerste keus combinatietherapie, bij personen zonder HBV-co-infectie, bestaat uit abacavir (alleen toepassen bij bewezen HLA-B*5701-negatieve personen) met dolutegravir plus lamivudine. Hiervan is ook een combinatietablet beschikbaar.

Aan de vergoeding van dolutegravir zijn voorwaarden verbonden, zie de Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

• Behandeling van een HIV-1-infectie bij volwassenen en kinderen vanaf 4 weken oud (en die ten minste 3 kg wegen), in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.

Let op: de filmomhulde tabletten en de dispergeerbare tabletten zijn niet op een milligram-tegen-milligrambasis onderling uitwisselbaar. De dispergeerbare tabletten bieden een hogere blootstelling aan het geneesmiddel. Voor patiënten die overschakelen van filmomhulde tabletten op dispergeerbare tabletten en vice versa moeten de doseringaanbevelingen gevolgd worden die specifiek zijn voor die toedieningsvorm.

Verminderde nierfunctie: Er is geen dosisaanpassing nodig bij een licht tot ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min, zonder dialyse). Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten die gedialyseerd worden, er worden echter geen verschillen in de farmacokinetiek verwacht bij deze populatie.

Verminderde leverfunctie: Er is geen dosisaanpassing nodig bij Child-Pughscore 5–9. Voorzichtig toepassen bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore ≥ 10); er zijn geen gegevens beschikbaar over de toepassing (of farmacokinetiek) hierbij.

Vergeten dosis: Deze alleen nog innemen als de volgende (geplande) dosis minstens 4 uur later moet worden ingenomen.

Toediening

• Dolutegravir kan met en zonder voedsel worden ingenomen.
• Bij gedocumenteerde of klinisch vermoede resistentie tegen integraseremmers dolutegravir innemen met voedsel om de blootstelling te verhogen (vooral bij Q148-mutaties).
• Om het risico op verslikken te verlagen, laat een kind van < 20 kg de dispergeerbare tabletten gebruiken.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Misselijkheid, diarree.

Vaak (1-10%): duizeligheid, slapeloosheid, abnormale dromen, vermoeidheid, depressie, angst. Braken, flatulentie, (boven)buikpijn. Jeuk, huiduitslag. Stijging waarden van ALAT, ASAT en creatinekinase (CK).

Soms (0,1-1%): overgevoeligheid zoals huiduitslag. Hepatitis. Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Spierpijn, gewrichtspijn. Suïcidale gedachten of suïcidepoging, in het bijzonder bij een voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekte.

Zelden (0,01-0,1%): acuut leverfalen, bilurubine-waarde verhoogd (in combinatie met verhoogde transaminasewaarden).

Verder zijn gemeld: overgevoeligheidsreacties met orgaandisfunctie, waaronder ernstige leverreacties. Psychose.

Gewicht, serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART.

Kinderen: Op basis van beschikbare gegevens uit nog lopende onderzoeken zijn er bij kinderen (> 4 weken oud, met een lichaamsgewicht ≥ 3 kg) geen bijkomende bijwerkingen naast de bij volwassenen waargenomen bijwerkingen (hierboven vermeld).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Dolutegravir wordt met name gemetaboliseerd door UGT1A1, het is verder substraat voor CYP3A4, UGT1A3 en UGT1A9. Daarnaast maakt dolutegravir gebruik van de transport-eiwitten P-glycoproteïne (Pgp), 'breast cancer resistance proteine' (BCRP) en organisch kationtransporteiwit 2 (OCT2). Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die deze enzymen en transporters remmen of induceren kan de plasmaconcentratie van dolutegravir beïnvloeden. Zie voor de combinatie met inductoren ook de rubriek Doseringen.

In vitro remt dolutegravir de renale transporteiwitten OCT2 en MATE1. Een verlaging (van 10–14%) van de creatinineklaring is in vivo waargenomen (de secretiefractie is afhankelijk van OCT2 en MATE1-transport). In vivo kan dolutegravir de plasmaconcentratie verhogen van geneesmiddelen waarbij de uitscheiding afhankelijk is van OCT2 en/of MATE1. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte, die substraat zijn van OCT2 is gecontra-indiceerd. Een voorbeeld van zo'n substraat is fampridine; gelijktijdig gebruik kan mogelijk insulten veroorzaken.

Zie voor meer informatie over deze en de andere interacties van dolutegravir en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Zwangerschap

Dolutegravir passeert de placenta. Bij zwangeren met HIV bedraagt de mediane foetale navelstrengconcentratie ca. 1,3× de maternale plasmaconcentratie.

Teratogenese: Ervaring vanuit een surveillancestudie naar geboorte-uitkomsten in Botswana wijst op een verhoogde incidentie van neuralebuisdefecten (0,19%) bij kinderen van moeders die zijn blootgesteld aan dolutegravir rondom het moment van conceptie en in het 1^e trimester (7 gevallen op 3591 bevallingen vs. 21 gevallen uit 19.361 zwangerschappen bij vrouwen met een behandelregime zonder dolutegravir op moment van conceptie). De incidentie van neuralebuisdefecten in de algemene populatie varieert van 0,5–1 geval per 1000 levendgeborenen (0,05–0,1%). Gegevens uit het antiretrovirale zwangerschapsregister (> 850 vrouwen blootgesteld aan dolutegravir in het 1^e trimester) duiden niet op een verhoogd risico op ernstige afwijkingen bij de geboorte, maar zijn onvoldoende om het risico op neuralebuisdefecten vast te stellen. De meeste neuralebuisdefecten treden op tijdens de eerste 4 weken van de embryonale ontwikkeling. Meer dan 1000 zwangerschapsuitkomsten na toepassing in het 2^e en 3^e trimester wijzen niet op meer kans op foetale/neonatale bijwerkingen.

Farmacologisch effect: De blootstelling (AUC) aan dolutegravir is lager gedurende de laatste twee trimesters van de zwangerschap; de AUC is 29–37% lager, de C_min daalt met 34–51%.

Advies: Tijdens het 1^e trimester alleen op strikte indicatie gebruiken; bespreek de voordelen en risico's van het voortzetten van dolutegravir versus het overschakelen naar een ander antiretroviraal regime, rekening houdend met de zwangerschapsduur en kritieke periode voor het ontwikkelen van neuralebuisdefecten. Ook in het 2^e en 3^e trimester dolutegravir alleen op strikte indicatie gebruiken, als het verwachte voordeel zwaarder weegt dan het eventuele risico voor de foetus.

Overig: Adviseer een vruchtbare vrouw over het risico op neuralebuisdefecten als zij zwanger raakt wanneer dolutegravir voortgezet wordt, en geef in overweging om adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, in kleine hoeveelheden (mediane verhouding van dolutegravir in de moedermelk vs. maternaal plasma: 0,033). Er is onvoldoende bekend over de effecten op de zuigeling.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV. In geval van dolutegravir wordt het ook ontraden vanwege eventuele bijwerkingen bij de zuigeling.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

Zie de link binnen de rubriek Interacties voor de contra-indicaties m.b.t. gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen.

Waarschuwingen en voorzorgen

De werkzaamheid van dolutegravir is aanzienlijk minder bij virale strengen met Q148 én > 2 secundaire mutaties van G140A/C/S, E138A/K/T of L74I; hiermee rekening houden bij bekende resistentie voor integraseremmers. Een behandelschema bestaande uit de twee middelen dolutegravir (50 mg 1×/dag) en lamivudine (300 mg 1×/dag) is alléén geschikt voor de behandeling van een HIV-1-infectie bij volwassenen als er geen bekende of vermoede resistentie is tegen de klasse van integraseremmers of lamivudine. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van de combinatie dolutegravir en lamivudine als behandelschema van twee middelen bij kinderen.

Bij optreden van eerste symptomen van ernstige huidreacties of overgevoeligheidsreacties (zoals ernstige huiduitslag, huiduitslag met gestegen leverenzymconcentraties, koorts, algehele malaise, vermoeidheid, pijn in spieren en gewrichten, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, faciaal oedeem, angio-oedeem, eosinofilie) de behandeling direct staken en de klinische status inclusief transaminasewaarden en bilirubine controleren; te laat staken van de behandeling kan tot een levensbedreigende reactie leiden.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Toepassing van antiretrovirale therapie bij chronische hepatitis B of C geeft meer kans op (mogelijk fatale) leverafwijkingen, controle van leverfunctiewaarden wordt aanbevolen. Dit geldt vooral bij patiënten bij wie de anti-hepatitis B-behandeling wordt gestaakt.

Gewicht, serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART. Voor lipiden en gewicht is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling. Voor de controle van serumlipiden en bloedglucose, zie de vastgestelde HIV-behandelrichtlijn (zie link in rubriek Advies). Behandel lipidenstoornissen waar dat klinisch aangewezen is.

Hoewel de oorzaak multifactorieel wordt geacht, zijn er gevallen van osteonecrose gemeld bij gevorderde HIV-ziekte en/of langdurig gebruik van antiretrovirale combinatietherapie; bij optreden van pijn en stijfheid in de gewrichten of van moeilijker bewegen, de patiënt hierop controleren.

Voor de behandeling van vruchtbare vrouwen zie ook rubriek Zwangerschap.

Onvoldoende onderzocht: Er zijn weinig gegevens over de farmacokinetiek, werkzaamheid en veiligheid bij een leeftijd ≥ 65 jaar. Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij:

• ernstig gestoorde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15);
• dialysepatiënten;
• kinderen < 4 weken oud;
• een lichaamsgewicht < 3 kg.

Overdosering

Symptomen

Tot een dosering van 250 mg zijn geen andere symptomen waargenomen dan de beschreven bijwerkingen.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met dolutegravir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Anti-HIV-middel; een 'integrase strand transfer inhibitor' (INSTI), ook wel integraseremmer. Dolutegravir remt het virale enzym integrase, waardoor het DNA van het HIV niet kan integreren in het DNA van de gastheer-T-cel. Dit verhindert de vermenigvuldiging van het virus.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

dolutegravir hoort bij de groep HIV-integraseremmers.

• cabotegravir (J05AJ04) Vergelijk
• raltegravir (J05AJ01) Vergelijk

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• HIV-integraseremmers

Indicaties

• HIV-infectie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten