efavirenz

Samenstelling

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Efavirenz is een NNRTI. In combinatie met emtricitabine of lamivudine plus tenofovir(alafenamide of –disoproxil) komt het in specifieke situaties in aanmerking, als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. De meeste NNRTI-bevattende regimes, vooral efavirenz en rilpivirine, hebben namelijk een lage barrière tegen resistentie. De relatief hoge mate van CZS-bijwerkingen reduceert de mate waarin efavirenz-bevattende regimes te tolereren zijn voor de patiënt. Overweeg het gebruik van efavirenz-bevattende regimes te vermijden bij psychiatrische aandoeningen en HIV-geassocieerde dementie, dit vanwege de neuropsychiatrische effecten, en overweeg dit ook voor patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken met een bekend risico van ‘torsade de pointes’. Efavirenz wordt daarnaast geassocieerd met dyslipidemie.

Aan de vergoeding van efavirenz zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

Bij volwassenen en kinderen van 3 jaar en ouder:

• behandeling van een HIV-1-infectie, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.

Efavirenz is onvoldoende bestudeerd bij een gevorderde HIV–1–infectie (CD4–aantal < 50 cellen/mm³) of na een falende behandeling die een proteaseremmer (PI) bevat.

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.

Efavirenz niet als monotherapie gebruiken (het virus wordt dan snel resistent) en evenmin als enig geneesmiddel toegevoegd aan een behandeling die eerder niet het gewenste resultaat opleverde.

Doordat de drank en de 50 mg-tablet niet meer beschikbaar zijn in Nederland, zijn mogelijk niet alle onderstaande doseervoorschriften voor kinderen goed op te volgen.

CYP2B6-polymorfisme: Pas zo nodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.

Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig.

Verminderde leverfunctie

• Bij een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5-6) is geen dosisaanpassing nodig; controleer zorgvuldig op bijwerkingen, met name op het centraal zenuwstelsel.
• Bij een matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7-9) wordt het gebruik afgeraden; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
• Toepassing bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10-15) is gecontra-indiceerd.

Toediening

• De tabletten op de lege maag innemen. Bij inname met voedsel is er meer kans op bijwerkingen, vanwege toename van de biologische beschikbaarheid.
• Om neurologische bijwerkingen zoveel mogelijk te beperken is toediening voor het slapengaan aan te bevelen, zeker de eerste 2–4 weken en bij patiënten bij wie deze symptomen aanhouden.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): huiduitslag (bij ca. 18%), die binnen de eerste 2 weken optreedt en meestal bestaat uit lichte tot matige maculopapuleuze huiduitslag. In de meeste gevallen verdwijnt de huiduitslag binnen één maand onder voortzetting van de behandeling. Bij kinderen is vaker (bij ca. 46%) en ernstiger huiduitslag waargenomen. Stijging van amylase- en lipidenwaarden.

Vaak (1-10%): angst, depressie, abnormaal dromen, slaapstoornissen, aandachtsstoornis, hoofdpijn, duizeligheid, gestoorde cerebellaire coördinatie en evenwicht. Vermoeidheid. Buikpijn, diarree, misselijkheid, braken. Jeuk. Stijging van leverenzymwaarden (ASAT, ALAT, γ-GT), hypertriglyceridemie.

Soms (0,1-1%): overgevoeligheid, erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). Affectlabiliteit, agressie, euforie, abnormaal denken, verwardheid, hallucinaties, paranoia, psychose, manie, katatonie, poging tot suïcide, amnesie, ataxie, agitatie, tremor, convulsies. Wazig zien. Vertigo, oorsuizen. Plotselinge roodheid van het gezicht. Acute hepatitis. Pancreatitis. Gynaecomastie. Hypercholesterolemie.

Zelden (0,01–0,1%): leverfalen (soms fataal verlopend). Fotoallergische dermatitis. Wanen, neurose, overlijden door suïcide.

Verder zijn gemeld: encefalopathie. QT-verlenging.

Antiretrovirale combinatietherapie (cART) kan gepaard gaan met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals insulineresistentie, hyperglykemie en het ontstaan van of verergering van bestaande diabetes mellitus. Verder kan cART aanleiding geven tot het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Ook osteonecrose kan voorkomen, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Volgens de fabrikant is gebruik met middelen die het QT_c-interval verlengen gecontra-indiceerd, voorbeelden zijn:

• antiaritmica klasse IA en III (disopyramide, kinidine, procaïnamide, amiodaron), flecaïnide;
• sommige antipsychotica (bv. haloperidol, pimozide, pipamperon), methadon, sommige antidepressiva;
• macroliden, fluorchinolonen;
• antischimmelmiddelen uit de imidazool- en triazoolgroep;
• bepaalde antimalariamiddelen.

Volgens de fabrikant is ook combinatie met elbasvir/grazoprevir gecontra-indiceerd, wegens afname van de plasmaconcentraties van elbasvir en grazoprevir, wat kan leiden tot verlies van de virologische respons op deze middelen.

Zie voor meer informatie over deze en de andere interacties en eventuele dosisaanpassingen van efavirenz (of de gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen) de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Zwangerschap

Teratogenese: Mogelijk neemt bij de mens de kans op neuralebuisdefecten toe wanneer efavirenz tijdens het 1^e trimester wordt gebruikt (bron het 'Antiretroviral Pregnancy Registry'). In dierproeven zijn bij therapeutische doseringen teratogene effecten opgetreden (anoftalmie, microftalmie, gespleten gehemelte, anencefalie).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overig: Voorafgaand aan de therapie, zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen (barrièremiddel + een andere vorm van anticonceptie) te nemen tijdens en tot 12 weken na staken van efavirenz.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja. Bij dieren met een veel hogere concentratie dan in het plasma van de moeder.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• Ernstig gestoorde leverfunctie (Child–Pughscore 10–15);
• In verband met het mogelijk optreden van verlenging van het QT_c-interval (proaritmisch effect):
  • toediening aan personen met een familiegeschiedenis van plotseling overlijden óf congenitale verlenging van het QT_c-interval op het ECG;
  • aandoeningen die het QT_c-interval verlengen;
  • voorgeschiedenis van symptomatische aritmie of klinisch relevante bradycardie;
  • congestief hartfalen samen met een verminderde linkerventrikelejectiefractie (LVEF);
  • ernstige verstoringen van de elektrolytenbalans bv. hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.

Zie voor contra-indicaties met gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen ook de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Bij de keuze voor nieuwe antiretrovirale middelen rekening houden met mogelijke virale kruisresistentie. Bij (noodzakelijk) staken van de therapie met efavirenz ook de andere antiretrovirale middelen (tijdelijk) staken om resistentievorming te voorkómen.

Verlenging van het QT_c-interval is waargenomen, overweeg alternatieven bij patiënten met een grotere kans op 'torsade de pointes' en bij gebruik van geneesmiddelen bekend om hun kans op 'torsade de pointes'; zie ook (de link in) de rubriek Interacties.

Leverziekten/-functie: Wees voorzichtig bij licht gestoorde leverfunctie; bij matig gestoorde leverfunctie wordt het gebruik niet aanbevolen omdat er onvoldoende gegevens zijn om vast te stellen of dosisaanpassing noodzakelijk is; controleer bij gebruik in beide gevallen regelmatig de leverfunctie en op (neurologische) bijwerkingen. Bij bekende of vermoede hepatitis B- of C-infectie en bij gebruik van geneesmiddelen die in verband zijn gebracht met levertoxiciteit neemt de kans op ernstige en mogelijk fataal verlopende leverbijwerkingen toe; als er aanwijzingen zijn dat de bestaande leverziekte verergert of bij aanhoudende verhoging van de serumtransaminasen > 5× ULN, staken van de therapie overwegen.

Neuropsychiatrische bijwerkingen: Wees voorzichtig bij convulsies in de voorgeschiedenis. Symptomen waaronder duizeligheid, slapeloosheid, sufheid, concentratiestoornissen en abnormaal dromen zijn vaak gemelde bijwerkingen die meestal beginnen tijdens de eerste 2 dagen, maar ook verdwijnen na de eerste 2–4 weken. Informeer de patiënt hierover en dat deze bijwerkingen niet het optreden van zeldzamere psychische bijwerkingen op lange termijn voorspellen. Wees voorzichtig bij patiënten met pre-existente psychiatrische stoornissen (met name depressie) of drugsverslaving in de anamnese in verband met meer kans op psychische bijwerkingen. Laat alle patiënten direct contact opnemen bij optreden van symptomen van ernstige depressie, psychose of suïcidale gedachten en stel vast of voortgezet gebruik verantwoord is.

De behandeling staken bij ernstige huiduitslag (blaren, desquamatie, mucosaletsel en/of koorts). Vooral bij kinderen wordt om huiduitslag te voorkomen, profylaxe met een antihistaminicum aanbevolen, vóórdat behandeling met efavirenz wordt begonnen. Patiënten bij wie de behandeling met een ander NNRTI is gestaakt vanwege huiduitslag, kunnen tijdens behandeling met efavirenz meer kans op uitslag hebben; efavirenz wordt niet aanbevolen bij patiënten die een levensbedreigende huidreactie (zoals Stevens-Johnsonsyndroom) kregen van een andere NNRTI.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Gewicht, serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART.

Wees bedacht op de mogelijkheid van osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of stijf worden van gewrichten of wanneer de patiënt problemen ondervindt met bewegen.

Beïnvloeding van diagnostische testen: Bij sommige screenings-assay's kunnen fout-positieve resultaten voor cannabinoïd in de urine optreden; pas een meer specifieke methode toe zoals gaschromatografie of massaspectrometrie.

De werkzaamheid en veiligheid is niet vastgesteld bij kinderen < 3 jaar of die < 13 kg wegen. Er zijn aanwijzingen dat de farmacokinetiek van efavirenz bij zeer jonge kinderen afwijkend kan zijn.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met efavirenz contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

NB. In geval van een eenmalige toediening is de halfwaardetijd verlengd; 52–76 uur, als nog geen zelfinductie door eerdere en recente efavirenz-toediening heeft plaatsgevonden.

Eigenschappen

Antiviraal middel, behorend tot de zogenaamde non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's). Het werkingsspectrum van efavirenz is beperkt tot HIV type 1. Efavirenz is een niet-competitieve remmer van het HIV-reverse-transcriptase. Het bindt zich rechtstreeks aan het reverse-transcriptase-enzym en blokkeert zo de RNA- en DNA-afhankelijke DNA-polymeraseactiviteit van het virus door ontregeling van het katalytische gedeelte van het enzym.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

efavirenz hoort bij de groep HIV Non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers.

• doravirine (J05AG06) Vergelijk
• etravirine (J05AG04) Vergelijk
• nevirapine (J05AG01) Vergelijk
• rilpivirine (J05AG05) Vergelijk

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• HIV Non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers

Indicaties

• HIV-infectie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)