Samenstelling

Samenstelling

Advies

Voor de behandeling van melanoom en colorectaal carcinoom staan op de richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijnen.

Advies

Zie voor de adviezen van de commissie BOM nvmo.org (onder trametinib).

• ZIN-rapport 2019 trametinib Mekinist® icm dabrafenib melanoom in stadium III met een BRAF V600-mutatie, na complete resectie

Indicaties

• Niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600-mutatie bij volwassenen; in combinatie met binimetinib.
• Gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC) met een BRAF V600E-mutatie bij volwassenen die eerder zijn behandeld met systemische therapie; in combinatie met cetuximab.

Indicaties

Mekinist (tablet)

• Melanoom bij volwassenen met een BRAF V600-mutatie en inoperabele of gemetastaseerde ziekte, als monotherapie of in combinatie met dabrafenib.
• Melanoom bij volwassenen met een BRAF V600-mutatie na complete resectie bij stadium III, als adjuvante behandeling in combinatie met dabrafenib.
• Gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) bij volwassenen met een BRAF V600-mutatie, in combinatie met dabrafenib.

Spexotras (drank)

• Laaggradig glioom (LGG) bij kinderen ≥ 1 jaar met een BRAF V600-mutatie die systemische behandeling nodig hebben. Geef in combinatie met dabrafenib.
• Hooggradig glioom (HGG) bij kinderen ≥ 1 jaar met een BRAF V600-mutatie die ten minste één eerdere bestraling en/of chemotherapie behandeling hebben gehad. Geef in combinatie met dabrafenib.

Doseringen

Vóór aanvang van de therapie de aanwezigheid van de BRAF V600-mutatie (BRAF V600E- en V600K-mutaties, bij melanoom) of BRAF V600E-mutatie (bij colorectaal carcinoom) vaststellen met behulp van een gevalideerde test; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen/BRAF-mutaties.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling van encorafenib en/of binimetinib of cetuximab bij (ernstige) bijwerkingen (QT-verlenging, uveïtis (incl. iritis, iridocyclitis), huidreacties, hand-voetsyndroom, afwijkende leverfunctiewaarden, overige bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubrieken 4.2, tabel 1 t/m 4 en rubriek 4.4). Zie voor de maatregelen bij meer specifieke ernstige bijwerkingen door binimetinib of cetuximab binimetinib#doseringen of cetuximab#doseringen.

Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²) is een aanpassing van de dosis niet nodig. Vanwege het ontbreken van gegevens kan geen dosisaanbeveling worden gedaan bij een ernstig verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²).

Verminderde leverfunctie: bij een licht verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–6) is de dosering 300 mg 1 ×/dag. Vanwege het ontbreken van gegevens kan geen dosisaanbeveling worden gedaan bij een matig tot ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–15); zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Een gemiste dosis niet meer innemen als de volgende dosis over minder dan 12 uur moet worden ingenomen.

Bij uitbraken van een ingenomen dosis, géén nieuwe dosis innemen, maar doorgaan met de volgende geplande dosis.

Toediening: de capsules in zijn geheel (zonder openmaken) innemen met water. Inname van grapefruit-/pompelmoessap vermijden (zie de rubriek Interacties).

Doseringen

Vóór aanvang van de behandeling BRAF V600–mutatie van de tumor aantonen met een gevalideerde test.

Ouderen > 65 jaar: de begindosering hoeft niet te worden gewijzigd; mogelijk is er vaker een dosisaanpassing nodig.

Verminderde nierfunctie: bij licht tot matig verminderde nierfunctie is géén dosisaanpassing nodig. Wees voorzichtig bij een ernstig verminderde nierfunctie, vanwege een gebrek aan gegevens.

Verminderde leverfunctie: bij licht verminderde leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Wees voorzichtig bij een matig of ernstig verminderde leverfunctie.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (verlaging van de LVEF of optreden linkerventrikeldisfunctie, retinale vene-occlusie of loslating van retina pigmentepitheel, interstitiële longziekte/pneumonitis, koorts) de officiële productinformatie CGB/EMA rubriek 4.2 (zie de link onder 'Zie ook') van trametinib en bij combinatietherapie ook van dabrafenib. Dosisaanpassing wordt niet aanbevolen bij bijwerkingen van plaveiselcelcarcinoom van de huid of nieuw primair melanoom. Bij combinatiebehandeling zowel trametinib als dabrafenib (gelijktijdig) reduceren, onderbreken of staken. Bij de volgende bijwerkingen zijn echter dosisaanpassingen voor maar één van beide middelen noodzakelijk: koorts, RAS-mutatiepositieve niet-cutane maligniteiten, verlaging van de LVEF, uveïtis, retinale vene-occlusie (RVO), loslating van het retinale pigmentepitheel (RPE) en interstitiële longziekte/pneumonitis.

Een gemiste dosis trametinib alleen laten innemen, als de volgende geplande dosis ten minste 12 uur later is. Een gemiste dosis dabrafenib alleen laten innemen, als de volgende geplande dosis ten minste 6 uur later is.

Bij uitbraken van een dosis trametinib de dosis niet opnieuw innemen, maar verder gaan met de volgende geplande dosis.

Toediening

• Mekinist: de tablet iedere dag rond hetzelfde tijdstip in zijn geheel (zonder kauwen of fijnmaken) innemen met een glas water, ten minste 1 uur vóór of 2 uur na een maaltijd. Bij combinatietherapie trametinib consequent innemen met water, ófwel bij de ochtenddosis van dabrafenib ófwel bij de avonddosis.
• Spexotrast: het poeder voor drank laten reconstrueren door de apotheker vóór uitgifte. De drank iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip (met ofwel de ochtend- of avonddosis van dabrafenib) innemen met de bijgeleverde doseerspuit, ten minste 1 uur voor of 2 uur na een maaltijd. Borstvoeding en/of babyvoeding mag op verzoek worden gegeven indien nuchtere omstandigheden niet worden getolereerd. Bij slikproblemen kan de drank via een neussonde worden gegeven.

Bijwerkingen

Combinatietherapie met binimetinib

Zeer vaak (> 10%): bloeding (op diverse plaatsen, waaronder hersenbloeding). Hypertensie. Perifere neuropathie, duizeligheid, hoofdpijn. Verminderd zicht, retinale pigmentepitheelloslating (PRED; incl. retinopathie, retinaloslating, maculaoedeem, subretinaal vocht, chorioretinopathie). Misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, buikpijn. Droge huid, jeuk, huiduitslag, hyperkeratose, alopecia. Artralgie, myalgie, myositis, myopathie, spierzwakte, rugpijn, pijn in de ledematen. Vermoeidheid, koorts, perifeer oedeem. Anemie. Stijging ALAT, ASAT, γ-GT, CK.

Vaak (1-10%): linkerventrikeldisfunctie, hartfalen. Veneuze trombo-embolie (zoals longembolie, diep-veneuze trombose, tromboflebitis). Overgevoeligheid (waaronder angio-oedeem, vasculitis). Dysgeusie. Uveïtis. Colitis. Fotosensibilisatie, acneïforme dermatitis, hand-voetsyndroom, erytheem, panniculitis. Nierfalen. Cutaan plaveiselcelcarcinoom (waaronder keratoacanthoom), basaalcelcarcinoom, papilloma van de huid. Stijging amylase, lipase, creatinine en/of alkalische fosfatase in het bloed.

Soms (0,1-1%): pancreatitis. Rabdomyolyse. Gezichtsparese.

Verder zijn gemeld: retinale veneuze occlusie (RVO), interstitiële longziekte/pneumonitis, tumorlysissyndroom.

Combinatietherapie met cetuximab

Zeer vaak (> 10%): bloeding (op diverse plaatsen, waaronder hersenbloeding). Perifere neuropathie, hoofdpijn. Misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, buikpijn. Droge huid, jeuk, huiduitslag, acneïforme dermatitis. Artralgie, myopathie, rugpijn, pijn in de ledematen. Verminderde eetlust, slapeloosheid. Vermoeidheid, koorts. Melanocytaire naevus.

Vaak (1-10%): supraventriculaire tachycardie. Overgevoeligheid (waaronder angio-oedeem, vasculitis). Duizeligheid, dysgeusie. Hyperpigmentatie van de huid, hand-voetsyndroom, hyperkeratose, alopecia, erytheem. Nierfalen. Cutaan plaveiselcelcarcinoom (waaronder keratoacanthoom), huidpapilloom, nieuw primair melanoom. Stijging ALAT, ASAT en/of creatinine in het bloed.

Soms (0,1-1%): pancreatitis. Schilfering van de huid. Basaalcelcarcinoom. Stijging amylase, lipase.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Mekinist, monotherapie

Zeer vaak (> 10%): hypertensie, hemorragie (bv. bloedneus, conjunctivale bloeding, tandvleesbloeding, bloederige feces, hematurie, vaginale bloeding, maag- en postprocedurebloeding). Hoesten, dyspneu. Droge mond, misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, obstipatie. Droge huid, jeuk, huiduitslag (bij ca. 60%), acneïforme dermatitis, alopecia. Vermoeidheid, perifeer oedeem, koorts. Stijging ASAT-waarde.

Vaak (1–10%): bradycardie, afname LVEF, linkerventrikeldisfunctie. Pneumonitis. Stomatitis. Folliculitis, cellulitis, pustuleuze huiduitslag, paronychia. Overgevoeligheid. Erytheem, hand-voetsyndroom, huidkloven, gebarsten huid. Gezichtsoedeem, periorbitaal oedeem, mucositis, asthenie. Verminderd zicht. Dehydratie. Lymfoedeem. Anemie. Stijging ALAT, alkalische fosfatase en creatinekinase. Perifere neuropathie.

Soms (0,1–1%): hartfalen. Interstitiële longziekte. Colitis, gastro-intestinale perforatie. Rabdomyolyse. Chorioretinopathie, papiloedeem, retinaloslating, retinale vene-occlusie.

Verder is gemeld: atrioventriculair blok.

Mekinist, in combinatie met dabrafenib

Zeer vaak (> 10%): hypertensie, bloedingen (waaronder intracraniële bloedingen en fatale bloedingen). Nasofaryngitis, hoest. Misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, buikpijn. Afgenomen eetlust. Hoofdpijn, duizeligheid. Artralgie (bij ca. 25%), myalgie, pijn in ledemaat. Vermoeidheid, koorts, koude rillingen, asthenie, perifeer oedeem, influenza-achtige ziekte. Droge huid, jeuk, huiduitslag (bij ca. 24%), erytheem. Stijging ALAT, ASAT.

Vaak (1–10%): hypotensie, afname LVEF. Dyspneu. Plaveiselcelcarcinoom van de huid, papilloom, seborroïsche keratose, cellulitis, folliculitis, pustuleuze huiduitslag, panniculitis, acneïforme dermatitis, actinische keratose, hyperkeratose, huidfissuren, huidlaesie, hand-voetsyndroom, hyperhidrose, nachtzweten, alopecia, paronychia, fotosensibilisatie. Urineweginfecties. Visusstoornis, wazig zien, uveïtis. Stomatitis, droge mond. Mucositis, gezichtsoedeem, lymfoedeem. Spierspasmen. Neutropenie, leukopenie, anemie, trombocytopenie. Dehydratie, hyponatriëmie, hypofosfatemie, hyperglykemie. Stijging AF, γ–GT, bloed creatinekinase. Perifere neuropathie.

Soms (0,1–1%): bradycardie, atrioventriculair blok. Overgevoeligheid, sarcoïdose. Interstitiële longziekte, pneumonitis. Pancreatitis, colitis. Nierfalen, nefritis. Iridocyclitis, iritis, chorioretinopathie, retinaloslating, periorbitaal oedeem. Acrochordon. Nieuw primair melanoom. Acute febriele neutrofiele dermatose.

Zelden (0,01-0,1%): gastro-intestinale perforatie.

Verder zijn gemeld: myocarditis. Stevens-Johnsonsyndroom, DRESS-syndroom (geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen), gegeneraliseerde exfoliatieve dermatitis. Rabdomyolyse. Hemofagocytaire lymfohistiocytose. Nieuwe maligniteiten, ook niet-cutane (door dabrafenib; vooral bij aanwezigheid van RAS-mutaties).

Spexotras, in combinatie met dabrafenib

Zeer vaak (> 10%): paronychia. Neutropenie, anemie, leukopenie. Hoofdpijn, duizeligheid. Hemorragie. Hoest. Buikpijn, obstipatie, diarree, misselijkheid, braken. Acneïforme dermatitis, droge huid, jeuk, huiduitslag, erytheem. Artralgie, pijn in ledemaat. Koorts, vermoeidheid, gewichtstoename. Stijging transaminasen in het bloed.

Vaak (1-10%): urineweginfectie, cellulitis, nasofaryngitis. Huidpapilloom. Trombocytopenie. Overgevoeligheid. Dehydratie, verminderde eetlust. Wazig zien, verminderd gezichtsvermogen, uveïtis. Verminderde ejectiefractie, bradycardie. Hypertensie, hypotensie. Dyspneu. Pancreatitis, stomatitis. Gegeneraliseerde exfoliatieve dermatitis, alopecia, hand-voetsyndroom, folliculitis, huidlaesie, panniculitis, hyperkeratose. Myalgie, spierspasmen. Mucositis, gezichtsoedeem, koude rillingen, perifeer oedeem, influenza-achtige ziekte. Hyponatriëmie, hypofosfatemie, hyperglykemie, bloed-alkalinefosfatase verhoogd, gammaglutamyltransferase verhoogd, bloed-creatinekinase verhoogd.

Soms (0,1-1%): retinaloslating, periorbitaal oedeem. Colitis. Huidfissuren, nachtzweten, hyperhidrose.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Er is meer kans op (ernstige) bloedingen bij gelijktijdig gebruik van anticoagulantia en trombocytenaggregatieremmers.

Encorafenib wordt vnl. gemetaboliseerd door CYP3A4; vermijd combinatie met sterke CYP3A4-remmers zoals claritromycine, itraconazol, posaconazol, voriconazol, ritonavir en grapefruit-/pompelmoessap. Wees voorzichtig met matig sterke CYP3A4-remmers zoals systemisch erytromycine, ciprofloxacine, fluconazol, diltiazem, verapamil, amiodaron. Combinatie met sterke CYP3A4-inductoren (bv. barbituraten, fenytoïne, carbamazepine, oxcarbazepine, rifampicine, sint-janskruid) kan leiden tot verminderde werkzaamheid van encorafenib; de combinatie vermijden.

Encorafenib is een sterke inductor van CYP3A4; vermijd geneesmiddelen die voornamelijk via dit enzym worden omgezet én een smalle therapeutische breedte hebben zoals alfuzosine, domperidon, kinidine, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, everolimus, sommige statinen, alfentanil, fentanyl, methadon, carbamazepine, alprazolam, oraal midazolam, pimozide, quetiapine, ergotamine, vinca-alkaloïden, PDE5-remmers, sommige calciumantagonisten en sommige HIV–proteaseremmers. Orale anticonceptiva kunnen minder betrouwbaar zijn. Indien vermijden niet mogelijk is de dosis van deze CYP3A4-substraten aanpassen.

Encorafenib remt UG1A1. Wees vanwege een mogelijk verhoogde blootstelling voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die substraat zijn voor UGT1A1 zoals atorvastatine, raltegravir, dolutegravir.

Encorafenib remt mogelijk een aantal transporters. Wees voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die substraat zijn van transporters (en vooral degene die een smalle therapeutische breedte hebben) zoals de renale transporters OAT1, OAT3 OCT2 (furosemide, penicilline). de hepatische transporters OAT1B1, OATP1B3, OCT1 (bv. atorvastatine, valsartan, repaglinide, bosentan), BCRP (bv. rosuvastatine, methotrexaat, sulfasalazine) of van Pgp (bv. posaconazol, digoxine, colchicine, pravastatine, aliskiren, pravastatine).

Interacties

Trametinib is in vitro een substraat voor Pgp; wees in verband met een mogelijk verhoogde blootstelling aan trametinib voorzichtig met sterke remmers van Pgp zoals itraconazol, kinidine, verapamil, ciclosporine en ritonavir.

Mogelijk is er meer kans op hemorragie wanneer trametinib wordt gecombineerd met anti-aggregatie- of antistollingstherapie.

Wees in verband met de kans op maag-darmperforatie voorzichtig met geneesmiddelen die toxisch kunnen zijn voor het maag-darmkanaal, zoals NSAID's.

Trametinib kan een tijdelijke remming veroorzaken van de BCRP-transporter in de darm; bij combinatie met BCRP-substraten met een smalle therapeutische breedte (zoals methotrexaat, rosuvastatine, sulfasalazine) ten minste 2 uur aanhouden tussen de toediening van trametinib en het BCRP-substraat.

Zie voor mogelijke interacties met dabrafenib bij de combinatietherapie dabrafenib#interacties.

Zwangerschap

Teratogenese: Onbekend. Bij dieren schadelijk gebleken (afwijkende ossificatie, verminderde foetale groei, dilatatie van de aortaboog).

Advies: Gebruik ontraden.

Vruchtbaarheid: bij mannelijke dieren zijn in supratherapeutische doseringen (deels omkeerbare) afwijkingen gezien (afgenomen teelbal- en epididymisgewichten met tubulaire degeneratie en oligospermie).

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 1 maand na de therapie. Bij gebruik van orale anticonceptiva tevens een barrièremiddel toevoegen, omdat encorafenib de werkzaamheid van orale anticonceptiva kan verminderen; ook kan worden gekozen voor een alternatieve anticonceptiemethode.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Onbekend. Bij dieren ook in subtherapeutische en therapeutische concentraties schadelijk gebleken (verhoogd postimplantatieverlies, toename miskramen, skeletmisvormingen, onvolledige botvorming).

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 4 maanden na de therapie. Zie bij combinatietherapie ook de informatie over de toepassing van dabrafenib#zwangerschap.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik ontraden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Nadelige effecten bij de zuigeling kunnen niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

Er zijn van dit geneesmiddel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

De werkzaamheid en veiligheid van encorafenib is alleen vastgesteld bij melanoomtumoren die BRAF V600E- en V600K-mutaties tot expressie brengen of bij patiënten met colorectale tumoren die de BRAF V600E-mutatie tot expressie brengen. De combinatie niet gebruiken bij wild-type BRAF maligne melanomen of wild-type BRAF colorectale carcinomen. Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij patiënten die ziekteprogressie vertonen na eerder gebruik van een BRAF-remmer bij niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600 mutatie; mogelijk is binimetinib+encorafenib bij deze patiënten minder werkzaam.

Bepaal de linker ventrikel ejectie fractie (LVEF) vóór aanvang van de behandeling, 1 maand na de start en vervolgens iedere 3 maanden tijdens de behandeling en op klinische indicatie, met behulp van een ECG of MUGA-scan. Een aanpassing van de behandeling kan nodig zijn. De veiligheid van binimetinib+encorafenib is niet vastgesteld bij een basislijn-LVEF < 50% of lager dan de institutionele LLN; wees extra voorzichtig hierbij.

Als BRAF-remmer heeft encorafenib de potentie een QT-verlenging te veroorzaken; dit is nog niet voldoende onderzocht. Daarom vooralsnog vóór aanvang van de behandeling, 1 maand na de start en vervolgens iedere 3 maanden tijdens de behandeling en op klinische indicatie het ecg controleren. Voorts vóór aanvang van de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling de serumelektrolyten controleren (calcium, magnesium en kalium) en zo nodig corrigeren. Let ook op andere risicofactoren voor QT-verlenging zoals bradycardie, hartfalen, congenitaal of verworven QT-verlenging, en combinatie met geneesmiddelen die het QT-interval belangrijk verlengen.

De leverfunctie bepalen Vóór aanvang van de behandeling en maandelijks gedurende de eerste 6 maanden en daarna op klinische indicatie. Een aanpassing van de behandeling kan nodig zijn. Encorafenib wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd; bij een verminderde leverfunctie kan de blootstelling aan encorafenib belangrijk stijgen. Bij een matig of ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–15) wordt (mede door gebrek aan gegevens) gebruik van encorafenib niet aanbevolen; bij een licht verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–6) lager doseren (zie de rubriek Doseringen) en daarbij tevens extra letten op toxiciteit door encorafenib (bv. uitvoeren leverfunctietesten en ECG-beoordelingen).

Nieuwe cutane en niet-cutane primaire maligniteiten zijn gemeld (zie de rubriek Bijwerkingen). Voer dermatologische evaluaties uit vóór aanvang van de behandeling, elke 2 maanden tijdens de behandeling en tot 6 maanden na staken van de behandeling. Laat de patiënt zich direct melden bij het ontstaan van nieuwe huidlaesies. Voorts een onderzoek van het hoofd en de nek, een CT-scan van de borst/het abdomen, anale en bekkenonderzoeken uitvoeren en een volledig bloedbeeld bepalen vóór aanvang van, tijdens en aan het eind van de behandeling en indien klinisch aangewezen. Overweeg de therapie definitief te staken bij de ontwikkeling van RAS-mutatiepositieve niet-cutane maligniteiten.

Het tumorlysissyndroom is gemeld in combinatie met binimetinib. Risicofactoren zijn o.a. een hoge tumorlast, bestaande nierinsufficiëntie, oligurie, dehydratie en hypotensie. Controleer deze patiënten nauwgezet en overweeg profylactische hydratie.

Oculaire toxiciteit, zoals uveïtis, iridocyclitis en iritis kunnen optreden en door binimetinib ook retinale pigmentepitheelloslating (RPED) en retinale veneuze occlusie (RVO). Beoordeel tijdens ieder consult op symptomen van nieuwe of verslechterende visuele stoornissen zoals verminderd centraal zicht, wazig zien of verlies van gezichtsvermogen; raadpleeg zo nodig een oogarts. Laat de patiënt zich direct melden wanneer afwijkingen in het gezichtsvermogen verergeren of nieuwe ontstaan. De veiligheid bij risicofactoren voor RVO (bv. oculaire hypertensie, onvoldoende behandeld glaucoom, onvoldoende gereguleerde diabetes mellitus of een geschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen) is niet vastgesteld. Gebruik van binimetinib bij een geschiedenis van RVO wordt niet aanbevolen.

Onderzoeksgegevens: er zijn weinig gegevens over het gebruik bij hersenmetastasen. Er zijn onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) en een matig tot ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–15). De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen (< 18 j.) zijn niet vastgesteld.

Waarschuwingen en voorzorgen

Controleer de bloeddruk voorafgaand aan én regelmatig tijdens de behandeling, in verband met de kans op het ontstaan van hypertensie en hypotensie.

Verlaging van de linkelventrikelfunctie (LVEF) is gemeld bij zowel volwassenen als kinderen. Bij volwassenen trad LVEF-verlaging gemiddeld 2–5 maanden na aanvang van de behandeling op, bij kinderen gemiddeld 1 maand na aanvang van de behandeling. Bij combinatietherapie is ernstige acute linkerventrikeldisfunctie als gevolg van myocarditis gezien. Bepaal vóór de start van de behandeling, een maand ná de start en vervolgens ongeveer iedere 3 maanden de LVEF; bij verslechtering de behandeling van trametinib aanpassen. De dosis van dabrafenib hoeft niet te worden aangepast. Denk bij nieuwe of verergerende cardiale tekenen of symptomen ook aan de mogelijkheid van myocarditis. Patiënten met een linkerventrikeldisfunctie, hartfalen (NYHA-klasse II, III, of IV), acuut coronair syndroom in de afgelopen 6 maanden, klinisch significante oncontroleerbare aritmieën en oncontroleerbare hypertensie waren niet geïncludeerd in de klinische onderzoeken.

Als monotherapie en bij de combinatietherapie kan longembolie of diep-veneuze trombose optreden. Laat de patiënt zich direct melden bij de eerste tekenen hiervan zoals dyspneu, pijn op de borst en/of zwelling van armen of benen. Bij een levensbedreigende longembolie de behandeling met zowel dabrafenib als trametinib definitief staken.

Als monotherapie en bij de combinatietherapie kunnen ook bloedingen optreden; ernstige of fatale bloedingen zijn gemeld bij de combinatietherapie bij volwassenen. Patiënten met instabiele en/of symptomatische hersenmetastasen of met een laag aantal bloedplaatjes (< 75 × 10⁹/l) waren niet geïncludeerd in de klinische onderzoeken.

Interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis kan optreden, doorgaans 2–6 maanden na aanvang van de behandeling. Bij nieuwe of progressief verlopende pulmonale symptomen (bv. hoesten, dyspneu, hypoxie, pleurale effusie of infiltraten) de behandeling met trametinib onderbreken; bij bevestiging van de diagnose behandelinggerelateerde ILD of pneumonitis trametinib definitief staken. De behandeling met dabrafenib kan met dezelfde dosis worden voortgezet.

De incidentie en de ernst van koorts is groter bij de combinatietherapie, zowel bij volwassenen als bij kinderen. Hevige koortsaanvallen (koorts met ernstige rigor, dehydratie, hypotensie en/of acute nierinsufficiëntie) kunnen dan optreden, meestal in de eerste behandelmaand. Bij een lichaamstemperatuur van ≥ 38 ºC de behandeling met trametinib indien gegeven als monotherapie, of zowel trametinib als dabrafenib bij combinatietherapie onderbreken en controleren op de aanwezigheid van een infectie. Behandel volgens lokaal protocol. Herstart de behandeling zodra de patiënt symptoomvrij is, met dezelfde dosis óf een lagere dosis indien de koorts opnieuw optreedt en/of gepaard ging met andere ernstig symptomen, zoals uitdroging, hypotensie of nierfalen; zie voor meer informatie dabrafenib#waarschuwingen.

Controleer regelmatig op visusstoornissen zoals verandering van het zicht, fotofobie en oogpijn. Bij optreden van nieuwe visuele stoornissen (bv. wazig zien, verminderd centraal gezichtsveld, verlies van gezichtsvermogen) onmiddellijk oogheelkundig onderzoek aanvragen. Bij combinatietherapie zijn uveïtis en iridocyclitis waargenomen bij zowel volwassenen als kinderen. Houd de ontsteking onder controle met lokale behandelingen. Indien dit niet lukt de behandeling met dabrafenib aanpassen, zie dabrafenib#waarschuwingen. Bij de combinatietherapie is er geen dosisaanpassing van trametinib nodig bij uveïtis. Indien een loslating van het retinale pigmentepitheel (RPE) optreedt (en bevestigd is), de behandeling van trametinib aanpassen, bij retinale vene-occlusie (RVO) de behandeling met trametinib definitief staken. De dosis van dabrafenib hoeft bij RPE en RVO niet te worden aangepast. De veiligheid van trametinib bij predisponerende factoren voor RVO (bv. niet onder controle gebrachte oculaire hypertensie of glaucoom, niet onder controle gebrachte hypertensie of diabetes mellitus, een voorgeschiedenis van hyperviscositeitssyndroom (of hypercoagulabiliteitssyndroom)) is niet vastgesteld.

Rabdomyolyse is gemeld bij zowel volwassenen als kinderen. Wees alert op symptomen als spierpijn, braken en geestelijke verwardheid.

Pancreatitis is gemeld bij volwassen en kinderen die werden behandeld met de combinatietherapie. Bij onverklaarbare abdominale pijn direct onderzoek verrichten met meting van de serumamylase en -lipase activiteit. Na hervatten van de behandeling de patiënt nauwgezet controleren.

Stijging van de leverfunctiewaarden ALAT en ASAT treedt bij > 90% van de patiënten op binnen de eerste 6 maanden van de behandeling (zowel bij monotherapie als bij combinatietherapie); controleer de leverfunctie daarom iedere 4 weken gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling en daarna indien klinisch geïndiceerd. Er zijn geen klinische gegevens over het gebruik bij matig of ernstig verminderde leverfunctie; wees voorzichtig, omdat trametinib voornamelijk in de lever wordt gemetaboliseerd en met de gal wordt uitgescheiden.

In combinatie met dabrafenib zijn bij volwassenen nierfalen en granulomateuze nefritis gemeld. Controleer regelmatig de nierfunctie gedurende de behandeling. Bij stijging van de creatininewaarden overwegen de behandeling te onderbreken. Wees voorzichtig bij gebruik van trametinib bij ernstig verminderde nierfunctie; er zijn geen klinische gegevens beschikbaar.

Gastro-intestinale toxiciteit, zoals colitis en gastro-intestinale perforatie, waaronder met fatale afloop bij volwassenen, zijn gemeld bij monotherapie en combinatietherapie. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor gastro-intestinale perforatie zoals een voorgeschiedenis van diverticulitis, metastasen naar het maag-darmkanaal en gelijktijdig gebruik van sommige geneesmiddelen (bv. NSAID's).

Ernstige huiduitslag (SCAR), waaronder het Stevens-Johnsonsyndroom en DRESS, zijn gemeld bij volwassenen. Laat de patiënt zich direct melden wanneer eerste tekenen van huiduitslag ontstaan. Indien zich symptomen van ernstige huidreacties ontwikkelen (huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie) de behandeling (zowel dabrafenib als trametinib) onmiddellijk staken.

Gevallen van sarcoïdose, voornamelijk met betrekking tot de huid, longen, ogen en lymfeklieren, zijn gemeld bij de combinatie met dabrafenib bij volwassenen. Meestal kon de behandeling worden voortgezet. Bij een vastgestelde sarcoïdose passende behandeling overwegen. Belangrijk is dat sarcoïdose niet verkeerd wordt geïnterpreteerd als ziekteprogressie.

Hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH) is gemeld in combinatie met dabrafenib bij volwassenen. Wees bij deze combinatie hier alert op en staak beide middelen als HLH wordt bevestigd.

Tijdens de combinatiebehandeling met dabrafenib zijn gevallen van plaveiselcelcarcinoom van de huid (incl. (gemengd) keratoacanthoom) en nieuwe primaire melanomen gemeld. Ook bestaat er op basis van het werkingsmechanisme van dabrafenib kans op niet-cutane maligniteiten als RAS-mutaties aanwezig zijn. Er is geen dosisaanpassing van trametinib nodig bij optreden van cutane of niet-cutane maligniteiten. Zie voor meer informatie over benodigde onderzoeken en controles dabrafenib#waarschuwingen.

Het optreden van het tumorlysissyndroom (TLS), dat fataal kan zijn, is gemeld bij de combinatiebehandeling. Risicofactoren voor TLS zijn onder meer een hoge tumorlast, reeds bestaande chronische nierinsufficiëntie, oligurie, dehydratie, hypotensie en zure urine. Patiënten met risicofactoren voor TLS nauwgezet volgen en profylactische hydratie overwegen. TLS dient onmiddellijk te worden behandeld zoals klinisch geïndiceerd.

Relatief weinig onderzoeksgegevens laten zien dat de werkzaamheid van de combinatietherapie dabrafenib+trametinib, ná progressie op een voorafgaande BRAF-remmer, lager is. Daarom bij deze populatie eerst andere behandelopties overwegen. De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen (< 18 j.) voor de indicaties melanoom en NSCLC, bij niet-blanken, en bij kinderen < 1 jaar voor de indicaties laag- en hooggradig glioom, zijn niet vastgesteld. Er zijn beperkte gegevens over de toepassing bij een leeftijd > 18 jaar voor de indicatie laag- of hooggradig glioom. Er zijn geen klinische gegevens over het gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie en een matig of ernstig verminderde leverfunctie. De werkzaamheid van trametinib bij oog- of slijmvliesmelanoom is niet onderzocht.

Overdosering

Symptomen

Bij 600–800 mg 1 ×/dag is nierdisfunctie waargenomen.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met encorafenib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

In klinische studies werden bij een (enkele) dosis trametinib van 4 mg (als mono- of combinatietherapie) geen ernstige bijwerkingen gemeld.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met trametinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Encorafenib is een krachtige en zeer selectieve ATP-competitieve RAF-kinaseremmer. Het onderdrukt de RAF/MEK/ERK-signaalroute in tumorcellen die verschillende gemuteerde vormen van BRAF-kinase tot expressie brengen (V600E, D en K). Het remt niet de RAF/MEK/ERK-signaalroute in tumorcellen die wild-type BRAF tot expressie brengen. Combinatie met binimetinib (een MEK-remmer) of met cetuximab (een EGFR-remmer) versterkt de antitumoractiviteit en vermindert de kans op behandelingsresistentie.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Trametinib is een reversibele, selectieve remmer van door mitogeen geactiveerde extracellulaire signaalgereguleerd kinase 1(MEK1)- en MEK2-activering en -kinase-activiteit. MEK-eiwitten zijn bestanddelen van de extracellulair signaalgereguleerd kinase (ERK)-route. Trametinib remt vooral de MEK-activering door BRAF en de MEK-kinase activiteit. Het remt zo de celgroei van BRAF V600-gemuteerde melanoomcellijnen.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

encorafenib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.

• abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
• acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
• afatinib (L01EB03) Vergelijk
• alectinib (L01ED03) Vergelijk
• asciminib (L01EA06) Vergelijk
• avapritinib (L01EX18) Vergelijk
• axitinib (L01EK01) Vergelijk
• binimetinib (L01EE03) Vergelijk
• bosutinib (L01EA04) Vergelijk
• brigatinib (L01ED04) Vergelijk
• cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
• ceritinib (L01ED02) Vergelijk
• cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
• crizotinib (L01ED01) Vergelijk
• dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
• dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
• dasatinib (L01EA02) Vergelijk
• entrectinib (L01EX14) Vergelijk
• erlotinib (L01EB02) Vergelijk
• everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
• fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
• gefitinib (L01EB01) Vergelijk
• gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
• ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
• idelalisib (L01EM01) Vergelijk
• imatinib (L01EA01) Vergelijk
• lapatinib (L01EH01) Vergelijk
• larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
• lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
• lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
• midostaurine (L01EX10) Vergelijk
• neratinib (L01EH02) Vergelijk
• nilotinib (L01EA03) Vergelijk
• nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
• nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
• osimertinib (L01EB04) Vergelijk
• palbociclib (L01EF01) Vergelijk
• pazopanib (L01EX03) Vergelijk
• pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
• pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
• ponatinib (L01EA05) Vergelijk
• regorafenib (L01EX05) Vergelijk
• ribociclib (L01EF02) Vergelijk
• ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
• selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
• sorafenib (L01EX02) Vergelijk
• sunitinib (L01EX01) Vergelijk
• temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
• tepotinib (L01EX21) Vergelijk
• tivozanib (L01EK03) Vergelijk
• trametinib (L01EE01) Vergelijk
• tucatinib (L01EH03) Vergelijk
• vandetanib (L01EX04) Vergelijk
• vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
• zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk

Groepsinformatie

trametinib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.

• abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
• acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
• afatinib (L01EB03) Vergelijk
• alectinib (L01ED03) Vergelijk
• asciminib (L01EA06) Vergelijk
• avapritinib (L01EX18) Vergelijk
• axitinib (L01EK01) Vergelijk
• binimetinib (L01EE03) Vergelijk
• bosutinib (L01EA04) Vergelijk
• brigatinib (L01ED04) Vergelijk
• cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
• ceritinib (L01ED02) Vergelijk
• cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
• crizotinib (L01ED01) Vergelijk
• dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
• dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
• dasatinib (L01EA02) Vergelijk
• encorafenib (L01EC03) Vergelijk
• entrectinib (L01EX14) Vergelijk
• erlotinib (L01EB02) Vergelijk
• everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
• fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
• gefitinib (L01EB01) Vergelijk
• gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
• ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
• idelalisib (L01EM01) Vergelijk
• imatinib (L01EA01) Vergelijk
• lapatinib (L01EH01) Vergelijk
• larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
• lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
• lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
• midostaurine (L01EX10) Vergelijk
• neratinib (L01EH02) Vergelijk
• nilotinib (L01EA03) Vergelijk
• nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
• nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
• osimertinib (L01EB04) Vergelijk
• palbociclib (L01EF01) Vergelijk
• pazopanib (L01EX03) Vergelijk
• pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
• pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
• ponatinib (L01EA05) Vergelijk
• regorafenib (L01EX05) Vergelijk
• ribociclib (L01EF02) Vergelijk
• ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
• selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
• sorafenib (L01EX02) Vergelijk
• sunitinib (L01EX01) Vergelijk
• temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
• tepotinib (L01EX21) Vergelijk
• tivozanib (L01EK03) Vergelijk
• tucatinib (L01EH03) Vergelijk
• vandetanib (L01EX04) Vergelijk
• vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
• zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• proteïnekinaseremmers

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• proteïnekinaseremmers

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten