Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Flolan
(als Na-zout)
Bijlage 2
GlaxoSmithKline bv
- Toedieningsvorm
- Poeder voor infusievloeistof
- Sterkte
- 0,5 mg
- Verpakkingsvorm
- zonder solvens, met solvens 100 ml
- Toedieningsvorm
- Poeder voor infusievloeistof
- Sterkte
- 1,5 mg
- Verpakkingsvorm
- zonder solvens, met solvens 100 ml
Veletri
(als Na-zout)
Bijlage 2
Janssen-Cilag bv
- Toedieningsvorm
- Poeder voor infusievloeistof
- Sterkte
- 0,5 mg
- Toedieningsvorm
- Poeder voor infusievloeistof
- Sterkte
- 1,5 mg
De pH van Veletri is hoger dan van het andere product.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Uptravi
Bijlage 2
Janssen-Cilag bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 200 microg, 400 microg, 600 microg, 800 microg, 1000 microg, 1200 microg, 1400 microg, 1600 microg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Bij nierdialyse: Epoprostenol is een effectief middel voor de profylaxe van trombotische complicaties in de extracorporale circulatie tijdens hemodialyse in de zeldzame gevallen waarin heparine als antistollingsmiddel is gecontra-indiceerd.
Pulmonale hypertensie (PH) is een zeldzame, complexe aandoening die vraagt om een specialistische, multidisciplinaire behandeling. Verschillende oorzaken kunnen ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van PH. Het doel van de behandeling is verbetering van de kwaliteit van leven, remming van de ziekteprogressie en het voorkómen van een longtransplantatie. Endotheline-antagonisten, fosfodi-esterase-5-remmers, prostacycline-analogen, en de guanylaatcyclasestimulator riociguat worden vooral ingezet bij pulmonale arteriële hypertensie (PAH; klinische classificatie PH groep 1), en (offlabel) bij chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH, groep 4). Bij de keuze van het geneesmiddel spelen naast de ernst van de ziekte ook individuele patiëntgerichte factoren een rol. Combineren van middelen is meestal zinvol.
Aan de vergoeding van epoprostenol zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Pulmonale hypertensie (PH) is een zeldzame, complexe aandoening die vraagt om een specialistische, multidisciplinaire behandeling. Verschillende oorzaken kunnen ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van PH. Het doel van de behandeling is verbetering van de kwaliteit van leven, remming van de ziekteprogressie en het voorkómen van een longtransplantatie. Endotheline-antagonisten, fosfodi-esterase-5-remmers, prostacycline-analogen, en de guanylaatcyclasestimulator riociguat worden vooral ingezet bij pulmonale arteriële hypertensie (PAH; klinische classificatie PH groep 1), en (offlabel) bij chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH, groep 4). Bij de keuze van het geneesmiddel spelen naast de ernst van de ziekte ook individuele patiëntgerichte factoren een rol. Combineren van middelen is meestal zinvol.
Aan de vergoeding van selexipag zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Profylaxe van trombotische complicaties in de extracorporale circulatie tijdens nierdialyse in noodsituaties wanneer heparine gecontra-indiceerd is of teveel kans geeft op bloedingscomplicaties.
- Pulmonale arteriële hypertensie (idiopathische of erfelijke PAH, en PAH geassocieerd met bindweefselaandoeningen) bij matig-ernstig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III–IV).
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) WHO-klasse II–III bij volwassenen als monotherapie of als combinatietherapie met een endothelinereceptorantagonist (ERA) en/of een fosfodi-esteraseremmer (PDE-5-remmer).
Werkzaamheid is aangetoond in idiopatische en erfelijke PAH, PAH geassocieerd met bindweefselaandoeningen en PAH geassocieerd met gecorrigeerde ongecompliceerde congenitale hartziekte.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Nierdialyse
Volwassenen
Als continu infuus: voorafgaand aan de dialyse: 4 nanog/kg lichaamsgewicht per min intraveneus gedurende 15 min; tijdens de dialyse 4 nanog/kg/min in de arteriële bloedstroom naar het dialysetoestel. Toediening stoppen bij beëindiging van de dialyse.
Pulmonale arteriële hypertensie
Volwassenen
Als kortdurende titratie om de infuussnelheid voor continue infusie vast te stellen: I.v. via een perifere of centrale diep-veneuze lijn: begindosering 2 nanog/kg/min; daarna elke 15 min of langer met stappen van 2 nanog/kg/min verhogen totdat een maximaal hemodynamisch effect is bereikt of dosislimiterende farmacologische effecten optreden. Indien de initiële infusiesnelheid van 2 nanog/kg/min niet verdragen wordt, een lagere dosis geven.
Continue infusie: via centrale veneuze katheter: beginnen met een concentratie die 4 nanog/kg/min lager is dan de maximaal verdragen dosis bepaald tijdens de titratie; bij een max. verdragen dosis van 5 nanog/kg/min of minder het continue infuus starten met 1 nanogram/kg/min. Bij chronische continue infusie de infusiesnelheid verhogen met stappen van 1–2 nanog/kg/min met een tijdsinterval van ten minste 15 min op geleide van het effect, de bloeddruk en de hartfrequentie. Verlaging van de dosis (bij dosisafhankelijke farmacologische effecten) dient geleidelijk te gebeuren (behalve in levensbedreigende situaties) door elke 15 min of langer met 2 nanog/kg/min te minderen.
Zie voor informatie over de wijze van toediening en de te gebruiken materialen, de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, 6.2 en 6.6).
Doseringen
Pulmonale arteriële hypertensie
Volwassenen (incl. ouderen)
Begindosering 200 microg 2×/dag, met een interval van 12 uur; de behandeling beginnen met een dosis 's avonds. Vervolgens wekelijks verhogen met 200 microg 2×/dag tot maximaal 1600 microg 2×/dag. Bij onverdraaglijke bijwerkingen de dosering verlagen tot het voorgaande doseringsniveau.
Comedicatie: Bij combinatie met matig-sterke CYP2C8-remmers (zoals clopidogrel, deferasirox, teriflunomide) de dosering verlagen tot 2×/dag de helft van elke dosis. Alternatief: 1×/dag de halve dagelijkse dosering bij een patiënt die al goed is ingesteld op een dosering 1×/dag, of als de doseringsterkte voor 2×/dag de helft van elke dosis niet beschikbaar is. Bij onverdraaglijke bijwerkingen deze behandelen of een dosisverlaging tot een volgende lagere dosis overwegen. Bij staken van de matig-sterke CYP2C8-remmer de dosering verhogen, indien van toepassing, tot maximaal 1600 microg 2×/dag.
Verminderde leverfunctie: Bij een milde leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) hoeft de dosering niet te worden aangepast, bij een matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9): begindosering 100 microg 2×/dag. Vervolgens wekelijks verhogen met 100 microg 2×/dag tot er onverdraaglijke bijwerkingen optreden, maximaal 800 microg 2×/dag. Een dosering van 100 mg is met het in Nederland beschikbare product niet mogelijk. Alternatief: 1×/dag de halve dagelijkse dosering bij een patiënt die al goed is ingesteld op een dosering 1×/dag, of als de doseringsterkte voor 2×/dag de helft van elke dosis niet beschikbaar is. Niet toepassen bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15).
Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig; wees bij een ernstige nierfunctiestoornis (GFR < 30 ml/min) echter voorzichtig bij de dosistitratie.
Bij staken: De medicatie geleidelijk afbouwen. Als de medicatie 3 dagen of langer is onderbroken en opnieuw moet worden opgestart, de medicatie opnieuw starten met een lagere dosering en opnieuw de dosering ophogen.
Gemiste dosis: Een gemiste dosis, niet later dan 6 uur, alsnog innemen; als de volgende dosis binnen 6 uur moet worden ingenomen, de vergeten dosis overslaan.
Toediening
- De tablet met water, zonder breken, kauwen of verpulveren innemen.
- Bij voorkeur met voedsel innemen en de eerste verhoogde dosis van een dosisverhoging 's avonds innemen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Overmatig blozen. Misselijkheid, braken, diarree. (Kaak)pijn.
Vaak (1–10%): daling van trombocytenaantallen, bloedingen. Tachycardie of bradycardie (afhankelijk van de dosis), hypotensie, pijn in de borstkas. Sepsis, septikemie (met name door toedieningssysteem). Angst, zenuwachtigheid. Buikpijn. Artralgie. Huiduitslag. Pijn op de injectieplaats.
Soms (0,1–1%): droge mond. Gewrichtspijn. Zweten.
Zelden (0,01–0,1%): infectie op de toedieningsplaats.
Zeer zelden (< 0,01%): beklemd gevoel op de borst. Agitatie. Bleekheid. Hyperthyroïdie. Vermoeidheid. Erytheem boven de infusieplaats, occlusie van de lange i.v. katheter.
Verder zijn gemeld: pulmonaal oedeem. Ascites. 'High-output' hartfalen. Verhoogde bloedglucosewaarde. Splenomegalie, hypersplenie.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): niet-infectieuze nasofaryngitis. Bijwerkingen gerelateerd aan het werkingsmechanisme, meer uitgesproken tijdens de dosistitratie en meestal beheersbaar met symptomatische behandeling: hoofdpijn, overmatig blozen, diarree, misselijkheid, braken, myalgie, artralgie, kaakpijn, pijn in extremiteit.
Vaak (1-10%): hypotensie. Huiduitslag, urticaria, erytheem. (Buik)pijn, dyspepsie. Verminderde eetlust, gewichtsvermindering. Verstopte neus. Anemie, Hb verlaagd. Hyperthyroïdie, TSH verlaagd (tot -0,3 mU/l vanaf mediane waarde in uitgangssituatie van 2,5 mU/l).
Soms (0,1-1%): sinustachycardie.
Bij inname met voedsel is de kans op bijwerkingen kleiner dan bij inname in nuchtere toestand.
Interacties
De werking van heparine en andere anticoagulantia en van vaatverwijders kan worden versterkt.
Door verhoging van de leverklaring van weefselplasminogeenactivator (t-PA) kan het trombolytische effect worden verminderd.
Epoprostenol vermeerdert de kans op bloedingen door NSAID's.
Bij combinatie met digoxine kan een tijdelijke verhoging van de digoxinespiegel optreden.
Door gebruik van acetaatbuffer in de dialysevloeistof kan het hypotensieve effect van epoprostenol worden versterkt.
Interacties
Selexipag en zijn actieve metaboliet ondergaan oxidatieve metabolisering voornamelijk door CYP2C8 en in geringe mate door CYP3A4. De glucuronidering van de actieve metaboliet wordt gekatalyseerd door UGT1A3 en UGT2B7. Selexipag en de actieve metaboliet zijn substraten voor OATP1B1 en OATP1B3. Selexipag is een zwak substraat van de Pgp-effluxpomp. De actieve metaboliet is een zwak substraat van het borstkankerresistentie-eiwit (BCRP).
Combinatie met sterke CYP2C8-remmers (o.a. gemfibrozil) is gecontra-indiceerd; bij combinatie met gemfibrozil neemt de blootstelling aan de actieve (37× potentere) metaboliet 11-voudig toe en verdubbelt die ongeveer voor selexipag.
Bij combinatie met of staken van een matig-sterke remmer van CYP2C8 (o.a. clopidogrel, deferasirox, teriflunomide), de totale dagelijkse dosis van selexipag verlagen respectievelijk verhogen; zie rubriek Dosering.
Voorzichtig combineren met remmers van UGT1A3 en UGT2B7 (o.a. valproïnezuur, fluconazol), CYP2C8-inductoren (o.a. rifampicine, carbamazepine, fenytoïne) of inductoren van UGT1A3 of UGT1B7 (o.a. rifampicine) vanwege de mogelijkheid van een farmacokinetische interactie. In combinatie met rifampicine, een CYP2C8-inductor en inductor van UGT-enzymen, was de blootstelling aan selexipag onveranderd, terwijl de blootstelling aan de actieve (37× potentere) metaboliet gehalveerd was. Aanpassing van de selexipag-dosering kan nodig zijn bij combinatie met een CYP2C8-inductor. In combinatie met de sterke CYP3A4-remmer en tevens krachtige OATP1B1- en OATP1B3-remmer en Pgp-remmer lopinavir/ritonavir was de blootstelling aan selexipag verdubbeld zonder effect op de blootstelling aan de actieve (37× potentere) metaboliet; daarom is een klinisch relevante farmacokinetische interactie met een CYP3A4-remmer/inductor, OATP1-remmer of met een Pgp-remmer onwaarschijnlijk.
Bij combinatie met een PDE-5-remmer en een endothelinereceptorantagonist is een 30% lagere blootstelling aan de actieve metaboliet aangetoond.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Zwangerschap
Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren, onvoldoende gegevens.
Advies: Gebruik ontraden.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- congestieve hartinsufficiëntie veroorzaakt door ernstige linkerventrikeldisfunctie;
- ontwikkeling van pulmonaal oedeem tijdens de titratie (chronisch gebruik is gecontra-indiceerd).
Contra-indicaties
- ernstige coronaire hartziekte of instabiele angina pectoris;
- myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden;
- gedecompenseerd hartfalen;
- ernstige hartritmestoornis;
- cerebrovasculaire gebeurtenis zoals een TIA of CVA in de afgelopen 3 maanden;
- aangeboren of verworven hartklepdefecten met klinisch relevante myocarddisfunctie die niet is gerelateerd aan PAH.
Zie voor meer contra-indicaties ook de rubriek Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Epoprostenol heeft zowel pulmonaal als systemisch sterke vaatverwijdende eigenschappen. Controleer de bloeddruk en hartfrequentie nauwkeurig tijdens de toediening. De cardiovasculaire effecten (hypotensie, tachycardie, bradycardie) verdwijnen binnen 30 min na staken van de toediening. Bij ernstige hypotensie de dosis verlagen of toediening staken. Verlaging van de dosis dient geleidelijk te gebeuren (m.u.v. in levensbedreigende situaties) door elke 15 minuten of langer met 2 nanog/kg/min te minderen.
Wees extra voorzichtig bij coronaire hartziekte.
Enkele patiënten met PAH hebben tijdens titratie pulmonaal oedeem ontwikkeld. Dit kan geassocieerd zijn met pulmonale veno-occlusieve ziekte.
Epoprostenol heeft een sterk remmend effect op de trombocytenaggregatie; houd rekening met meer kans op bloedingen. Epoprostenol heeft in tegenstelling tot heparine geen invloed op stolling die niet van trombocyten afhankelijk is. Hierdoor treedt vaker stolling op in het dialysecircuit dan na heparine waardoor dialyse beëindigt moet worden; bepaling van geactiveerde stollingstijd in volbloed is mogelijk niet betrouwbaar.
Vanwege de hoge pH van Veletri dit preparaat voorzichtig toedienen om extravasatie en daardoor weefselbeschadiging te voorkomen.
Er zijn geen gegevens betreffende werkzaamheid en veiligheid bij kinderen en ouderen.
Waarschuwingen en voorzorgen
Niet toepassen bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15); bij een matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9) de dosering verlagen, zie rubriek Dosering.
Bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min/1,73 m²) de dosering voorzichtig ophogen. Selexipag niet gebruiken bij dialyse vanwege ontbrekende ervaring betreffende werkzaamheid en veiligheid.
Selexipag extra voorzichtig toepassen bij onderliggende aandoeningen waarbij vasodilaterende effecten negatieve gevolgen kunnen hebben (zoals behandeling met antihypertensiva, hypotensie in rust, hypovolemie, ernstige uitstroomobstructie van de linkerventrikel uitstroomobstructie of autonome disfunctie).
Bij symptomen van hyperthyroïdie de schildklierfunctie onderzoeken omdat hyperthyroïdie is waargenomen tijdens gebruik van selexipag.
Overweeg een (pulmonale) veno-occlusieve aandoening (PVOD) bij symptomen van longoedeem, omdat gevallen van veno-occlusieve ziekten zijn gemeld bij gebruik van vaatverwijders (met name prostacyclinen) bij PAH; indien bevestigd de behandeling staken.
Onderzoeksgegevens: Voorzichtig toepassen bij leeftijd > 75 jaar vanwege relatief weinig gegevens betreffende werkzaamheid en veiligheid. Er zijn geen gegevens bij een leeftijd van 0-18 jaar.
Overdosering
Symptomen
hypotensie.
Neem voor informatie over een epoprostenolvergiftiging contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Lichte, voorbijgaande misselijkheid is gemeld bij overdosering tot 3200 microg.
Neem voor informatie over een vergiftiging met selexipag contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Epoprostenol is het natuurlijke prostacycline (PGI2), dat wordt gevormd in de vaatwand. Het heeft een krachtige dosisafhankelijke trombocytenaggregatieremmende en vaatverwijdende werking. De remming van de trombocytenaggregatie berust op verhoging van cyclisch adenosinemonofosfaat in de trombocyt door activatie van adenylaatcyclase. Werkingsduur tot 30 min na infusie (cardiovasculair effect). De effecten op de trombocyten verdwijnen binnen 2 uur na het staken van de toediening.
Kinetische gegevens
| Metabolisering | snelle hydrolyse vnl. tot het minder actieve 6-oxo-prostaglandine F1α. |
| Eliminatie | met de urine (82%) en feces (4%). |
| T 1/2el | 2–3 min, max. 6 min. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Selexipag is een selectieve prostacycline IP-receptoragonist. Stimulatie van de IP-receptor leidt tot vaatverwijdende, antiproliferatieve en antifibrotische effecten.
Kinetische gegevens
| Resorptie | snel. |
| F | ca. 49%. |
| Overig | Bij toediening met voedsel was blootstelling aan selexipag ca. 10% hoger bij blanke personen en ca. 15% lager bij Japanse proefpersonen. Bij beide groepen verlaagt inname met voedsel de blootstelling aan de actieve metaboliet; met ca. 27% respectievelijk 12%. |
| Overig | De actieve metaboliet is 37× potenter dan selexipag. |
| T max | 1–3 uur (selexipag), 3–4 uur (actieve metaboliet). |
| Overig | Blootstelling aan de actieve metaboliet in steady-state-concentratie is ca. 3–4× hoger dan blootstelling aan selexipag. |
| Overig | Bij ernstige nierfunctiestoornis was de blootstelling aan selexipag en actieve metaboliet 1,4–1,7× verhoogd. Bij een lichte en matige leverfunctiestoornis was de blootstelling aan selexipag 2× (met actieve metaboliet onveranderd) respectievelijk 4× (blootstelling aan actieve metaboliet 2×) verhoogd. |
| V d | 0,17 l/kg. |
| Eiwitbinding | ca. 99%. |
| Metabolisering | Door carboxylesterase in de lever en darm tot actieve metaboliet. Selexipag en actieve metaboliet: oxidatieve metabolisering voornamelijk door CYP2C8 en in geringere mate door CYP3A4. Actieve metaboliet: glucuronidering door UGT1A3 en UGT2B7. |
| Eliminatie | 93% via de feces, 12% met de urine. Selexipag wordt waarschijnlijk niet geëlimineerd door dialyse. |
| T 1/2el | 0,8–2,5 uur (selexipag), 6,2–13,5 uur (actieve metaboliet). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
epoprostenol hoort bij de groep prostacycline-analoga.
Groepsinformatie
selexipag hoort bij de groep prostacycline-analoga.