Samenstelling

Samenstelling

Advies

Bij kinderen met absences is ethosuximide het middel van eerste keus als onderhoudsbehandeling. Bij een toegenomen kans op gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen bij kinderen, of als ethosuximide niet wordt verdragen heeft valproïnezuur de voorkeur.

Advies

Cannabidiol in combinatie met clobazam, of fenfluramine kunnen als adjuvante behandeling bij patiënten van 2 jaar en ouder met therapieresistent Lennox-Gastautsyndroom of therapieresistent Dravetsyndroom worden toegepast indien er onvoldoende aanvalscontrole bereikt wordt met ten minste twee andere adequaat gekozen en adequaat gedoseerde anti-epileptica. Toevoeging van cannabidiol in combinatie met clobazam, of toevoegen van fenfluramine aan de standaardbehandeling kan met name het aantal valaanvallen bij therapieresistente patiënten met Lennox-Gastautsyndroom en het aantal convulsieve aanvallen bij therapieresistente patiënten met Dravetsyndroom verminderen.

Aan de vergoeding van fenfluramine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

• ZIN-rapport 2023 fenfluramine Fintepla® bij epileptische aanvallen die verband houden met het Dravetsyndroom of het Lennox-Gastautsyndroom

Indicaties

• (Complexe en atypische) absence (petit-mal).
• Myoklonisch-astatisch petit mal en myoklonische aanvallen bij adolescenten (impulsief petit mal), als andere geneesmiddelen niet goed werken en/of niet goed worden verdragen.

Gerelateerde informatie

• epilepsie, onderhoudsbehandeling

Indicaties

Adjuvante behandeling van epileptische aanvallen bij volwassenen en kinderen vanaf 2 jaar met het syndroom van Dravet of het syndroom van Lennox-Gastaut.

Gerelateerde informatie

• epilepsie, onderhoudsbehandeling

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Ethosuximide van tdm-monografie.org.

Staken van de behandeling of verlaging van de dosering overwegen als de patiënt gedurende 2-3 jaar aanvalsvrij is. Bij stoppen van de behandeling de dosis over een periode van 1-2 jaar geleidelijk verlagen.

Bij hemodialysepatiënten is een aanvullende dosis of een ander doseerschema nodig. Tijdens een dialyseperiode van vier uur, wordt 39% tot 52% van de ingenomen dosis verwijderd.

Toediening: De capsule en de stroop tijdens of na de maaltijd zo nodig met wat water innemen.

Doseringen

Als de berekende dosis 3,0 ml of minder bedraagt, de groen bedrukte spuit van 3 ml gebruiken. Als de berekende dosis hoger is dan 3,0 ml, de paars bedrukte spuit van 6 ml gebruiken.

Bij staken van de therapie: de dosering geleidelijk afbouwen.

Bij een licht tot ernstig verminderde nierfunctie, een langzamere titratie overwegen. Bij een nierziekte in het eindstadium is fenfluramine niet onderzocht; onbekend is of fenfluramine of de werkzame metaboliet, norfenfluramine, dialyseerbaar is. Fenfluramine in comedicatie met stiripentol niet gebruiken bij een nierfunctiestoornis, omdat geen klinische gegevens beschikbaar zijn.

Bij een licht tot matig verminderde leverfunctie: (Child-Pughscore 5–9) zonder stiripentol is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) zonder stiripentol, is de max. dosering 0,2 mg/kg 2×/dag en de max. totale dagdosis 17 mg. Fenfluramine met stiripentol comedicatie niet gebruiken bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis, omdat geen klinische gegevens beschikbaar zijn.

Toediening: de oplossing voor oraal gebruik kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Het kan gecombineerd met maagsondes en nasogastrische voedingssondes en ook met een ketogeen dieet.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): Singultus, duizeligheid, misselijkheid, braken, buikpijn.

Soms (0,1-1%): Gewichtsverlies, verlies van eetlust. Ontwenning, angst, slaapstoornissen. Ernstige hoofdpijn, ataxie, lethargie. Diarree, constipatie.

Zelden (0,01-0,1%): veranderingen in het bloedbeeld, zoals trombocytopenie, agranulocytose, leukopenie en eosinofilie. Nefrotisch syndroom. Paranoïdie, psychosen en hallucinaties. Systemische lupus erythematodes (SLE).

Verder: dyskinesie. Myopie. Ernstige huidreacties (SCAR's) zoals Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS). Pancytopenie, aplastische anemie. Vaginaal bloedverlies. Prikkelbaarheid, nachtmerries, moeite met concentreren, agressiviteit.

Bijwerkingen waarvoor een verlaging van de dosering nodig is, zouden bij spiegels > 160 microg/ml voorkomen.

Bij gecombineerde vormen van epilepsie kan ethosuximide gegeneraliseerde insulten provoceren.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Bij Dravetsyndroom

Zeer vaak (> 10%): verminderde eetlust (35%), diarree, koorts, vermoeidheid, bovensteluchtweginfectie, afwijkend echocardiogram, slaperigheid, braken. Verlaagde bloedglucosespiegel. Afwijkend echocardiogram (zeer milde regurgitatie). Valincident.

Vaak (1-10%): bronchitis, oorinfectie, abnormaal gedrag, agressie, prikkelbaarheid, slapeloosheid, stemmingswisselingen. Ataxie, spierslapte, lethargie, epileptische aanval, tremor, status epilepticus. Obstipatie, overmatige speekselvloed. Verlaagd gewicht, verhoogde prolactinespiegel.

Verder is gemeld: pulmonale arteriële hypertensie.

Bij Lennox-Gastautsyndroom

Zeer vaak (> 10%): verminderde eetlust (28%), vermoeidheid, slaperigheid, braken en diarree. Bovensteluchtweginfectie.

Vaak (1-10%): bronchitis, griep, longontsteking, agressie, epileptische aanval, status epilepticus, lethargie, tremor, obstipatie, overmatige speekselproductie. Verhoogde prolactinespiegel. Gewichtsverlies. Valincident.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Bij combinatie met andere anti-epileptica de dosering van beiden aanpassen op geleide van de reactie.

Gelijktijdig gebruik met alcohol of stoffen met sederende eigenschappen vermijden, vanwege depressie van het CZS.

Ritonavir, elvitegravir, lopinavir remmen de metabolisering. Isoniazide kan de bloedspiegel verhogen.

Hulpstoffen: sorbitol in de ethosuximide capsule (generiek) kan de biologische beschikbaarheid van andere oraal toegediende geneesmiddelen beïnvloeden.

Interacties

Toediening van monoamineoxidase (MAO)remmers in de 14 voorgaande dagen is gecontra-indiceerd, vanwege een verhoogd risico op serotoninesyndroom.

Bij gelijktijdig gebruik van andere serotonerge middelen is er meer kans op het serotoninesyndroom. Controleer op optreden van serotoninesyndroom met name bij aanvang van de behandeling en bij dosisverhoging van andere serotonerge middelen.

Het centraal dempende effect kan worden versterkt door andere serotonerge middelen (waaronder SSRI’s, SNRI’s, tricyclische antidepressiva en triptanen), middelen die het metabolisme van serotonine afremmen (zoals MAO-remmers), of antipsychotica die van invloed kunnen zijn op de serotonerge neurotransmittersystemen.

Bij gelijktijdig gebruik met rifampicine of een sterke CYP1A2- of CYP2B6-inductor kan verhoging van de dosis fenfluramine nodig zijn, mits twee keer de hoogste dagelijkse dosis (52 mg/dag ) niet wordt overschreden. Als tijdens onderhoudsbehandeling met fenfluramine een sterke CYP1A2- of CYP2B6-inductor wordt gestaakt, overweeg dan geleidelijke vermindering van de dosis fenfluramine.

Het opstarten van een gelijktijdige behandeling met een sterke CYP1A2- of CYP2D6-remmer kan leiden tot hogere blootstelling. Daarom moeten bijwerkingen worden gemonitord en kan voor sommige patiënten een dosisverlaging nodig zijn.

In-vitro-onderzoeken wijzen erop dat fenfluramine CYP2D6 kan remmen. Gelijktijdige toediening met CYP2D6-substraten kan de plasmaconcentraties van deze stoffen verhogen; de steady-stateconcentratie van desipramine verdubbelt ongeveer.

In-vitro-onderzoeken wijzen erop dat fenfluramine CYP2B6 kan induceren en intestinaal CYP3A4 kan induceren. Gelijktijdige toediening met CYP2B6- of CYP3A4-substraten kan de plasmaconcentraties van deze stoffen verlagen.

In-vitro-onderzoeken wijzen erop dat norfenfluramine (belangrijke en actieve metaboliet) bij klinisch relevante concentraties MATE1 kan remmen. Gelijktijdige toediening met MATE1-substraten kan de plasmaconcentraties van deze stoffen verhogen.

Een dosisaanpassing is niet nodig bij gelijktijdig gebruik met cannabidiol.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken; indien mogelijk als monotherapie en in zo laag mogelijke dosering onder controle van de plasmaspiegel. Zie ook: Farmacologie#zwangerschap en lactatie.

Overig: In het algemeen is het niet gewenst tijdens zwangerschap een anticonvulsieve therapie te staken. Instrueer vrouwen die zwanger kunnen worden, vóór de start van de behandeling dat het nodig is om een zwangerschap te plannen en te monitoren en, om als ze zwanger worden de arts direct op de hoogte te brengen.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijke effecten.

Advies: Gebruik ontraden.

Vruchtbaarheid: Dieronderzoek duidt op een mogelijke invloed op de vrouwelijke vruchtbaarheid.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, in dusdanige hoeveelheden dat bijwerkingen bij de zuigeling optreden, zoals prikkelbaarheid, moeite met drinken (slechte zuigreflex) en slaperigheid.

Advies: Borstvoeding wordt ontraden. Controleer als de moeder toch borstvoeding geeft, de zuigeling op sufheid, problemen met drinken en verhoogde prikkelbaarheid. Staak de borstvoeding als de zuigeling deze symptomen krijgt.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren.

Advies: Het gebruik óf het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

• overgevoeligheid voor succinimiden.

Contra-indicaties

• aorta- of mitralisklepaandoening;
• pulmonale arteriële hypertensie.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Zowel het overgaan van bestaande medicatie op ethosuximide, als het staken van ethosuximide, dient geleidelijk te gebeuren.

Als dyskinesieën optreden, de behandeling staken.

Het bloedbeeld regelmatig controleren, aanvankelijk maandelijks en na één jaar om de zes maanden. Bij een leukocytentelling < 3500/mm³ of minder dan 25% granulocyten, de dosis verlagen of de behandeling staken.

Wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van psychische stoornissen.

Controleer regelmatig op tekenen van suïcidale ideëen en gedrag.

Ernstige huidreacties (SCAR's) als SJS en DRESS kunnen fataal zijn en treden met name op aan het begin van de behandeling, meestal in de eerste maand. Bij de eerste tekenen van ernstige huidreacties, zoals uitslag, slijmvlieslesies of andere tekenen van overgevoeligheid de behandeling staken.

Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

• Rij Veilig met Medicijnen

Waarschuwingen en voorzorgen

Monitor het hart met behulp van echocardiografie; hartklepaandoeningen zijn gemeld tijdens gebruik van hogere doseringen fenfluramine bij behandeling van obesitas in het verleden. Voorafgaand aan de behandeling dient men met een echocardiogram een reeds bestaande hartklepaandoening of pulmonale arteriële hypertensie (PAH) uit te sluiten en de uitgangssituatie vóór behandeling vast te leggen. Tijdens de behandeling regelmatig (eerste 2 jaar iedere 6 maanden, daarna jaarlijks) en 3-6 maanden na de laatste dosis echocardiografische controle uitvoeren. Overweeg bij pathologische veranderingen in een hartklep op het echocardiogram, om op een eerder tijdstip een vervolg-echocardiogram te doen en daarop te beoordelen of de afwijking persistent is. Bij pathologische afwijkingen op het echocardiogram voortzetting van de behandeling heroverwegen in overleg tussen de voorschrijver, verzorger en cardioloog. Zorg voor passende monitoring en follow-up als de behandeling vanwege een aorta- of mitralisklepaandoening wordt gestaakt. Bij aanwijzingen voor PAH op een echocardiogram, zo spoedig mogelijk en uiterlijk binnen 3 maanden een herhalings-echocardiogram maken om deze bevindingen te bevestigen. Vervolgens bij een hoge kans op PAH de behandeling staken. Bij een matige waarschijnlijkheid op PAH voortzetting van de behandeling heroverwegen in overleg tussen de voorschrijver, verzorger en cardioloog.

Fenfluramine kan een dosisgerelateerde verminderde eetlust en gewichtsverlies veroorzaken; combinatie met een ander anti-epilepticum als stiripentol kan dit effect versterken. Beoordeel vóór aanvang van de behandeling bij een voorgeschiedenis anorexia en boulimia de baten-risicoverhouding; deze is voor gewichtsbeheersing bij obese patiënten gebleken. Bewaak tijdens behandeling het gewicht.

Er is een programma voor gecontroleerde toegang opgezet om 1) offlabelgebruik voor gewichtsbeheersing/obesitas te voorkomen en 2) te verifiëren dat de noodzaak van periodieke monitoring van het hart van fenfluramine-gebruikers bekend is.

Centraal dempende stoffen als alcohol kunnen de slaperigheid van fenfluramine versterken.

Informeer patiënten en hun verzorgers om tekenen van suïcidaal gedrag en suïcidale ideatie te melden.

Overweeg bij een toename van de frequentie van de aanvallen, aanpassing van de dosis fenfluramine en/of de gelijktijdig gebruikte anti-epileptica, dan wel staken van de behandeling.

Staak de behandeling bij patiënten met een acute afname van de gezichtsscherpte. Overweeg staken als er sprake is van oculaire pijn en er geen andere oorzaak kan worden vastgesteld. Fenfluramine kan mydriase veroorzaken en kan nauwe-kamerhoekglaucoom versnellen.

Bij staken geleidelijk afbouwen om risico op toename van de aanvalsfrequentie of een status epilepticus te beperken. Maak 3-6 maanden na de laatste dosis een laatste echocardiogram.

Onderzoeksgegevens: De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld. Over ouderen zijn er zijn geen gegevens.

Hulpstoffen: Zwaveldioxide, in de oplossing, veroorzaakt in zeldzame gevallen bronchospasme

Fenfluramine kan slaperigheid en vermoeidheid veroorzaken en heeft daardoor een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Adviseer patiënten geen voertuigen te besturen of machines te bedienen totdat zij voldoende ervaring hebben opgedaan om te kunnen inschatten of het geneesmiddel hun vermogens negatief beïnvloedt.

Overdosering

Zie voor symptomen en behandeling vergiftigingen.info.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met fenfluramine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Anti-epilepticum; succinimide-derivaat. De werking berust waarschijnlijk op remming van de T-type-calciumkanalen in de thalamus.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Fenfluramine maakt serotonine vrij en stimuleert zo meerdere subtypen van 5HT-receptoren. Door als agonist te werken op specifieke serotoninereceptoren in de hersenen, waaronder de 5HT1D-, 5HT2A- en 5HT2C-receptoren, en ook door in te werken op de sigma-1-receptor kan fenfluramine het aantal epileptische aanvallen verminderen. Het precieze werkingsmechanisme van fenfluramine bij het Dravetsyndroom en het Lennox-Gastautsyndroom is niet bekend.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

ethosuximide hoort bij de groep anti-epileptica.

• brivaracetam (N03AX23) Vergelijk
• cannabidiol (N03AX24) Vergelijk
• carbamazepine (N03AF01) Vergelijk
• cenobamaat (N03AX25) Vergelijk
• chloralhydraat (N05CC01) Vergelijk
• clonazepam (N03AE01) Vergelijk
• felbamaat (N03AX10) Vergelijk
• fenfluramine (N03AX26) Vergelijk
• fenobarbital (N03AA02) Vergelijk
• fenytoïne (N03AB02) Vergelijk
• gabapentine (N02BF01) Vergelijk
• lacosamide (N03AX18) Vergelijk
• lamotrigine (N03AX09) Vergelijk
• levetiracetam (N03AX14) Vergelijk
• oxcarbazepine (N03AF02) Vergelijk
• perampanel (N03AX22) Vergelijk
• pregabaline (N02BF02) Vergelijk
• primidon (N03AA03) Vergelijk
• rufinamide (N03AF03) Vergelijk
• stiripentol (N03AX17) Vergelijk
• topiramaat (N03AX11) Vergelijk
• valproïnezuur (N03AG01) Vergelijk
• vigabatrine (N03AG04) Vergelijk
• zonisamide (N03AX15) Vergelijk

Groepsinformatie

fenfluramine hoort bij de groep anti-epileptica.

• brivaracetam (N03AX23) Vergelijk
• cannabidiol (N03AX24) Vergelijk
• carbamazepine (N03AF01) Vergelijk
• cenobamaat (N03AX25) Vergelijk
• chloralhydraat (N05CC01) Vergelijk
• clonazepam (N03AE01) Vergelijk
• ethosuximide (N03AD01) Vergelijk
• felbamaat (N03AX10) Vergelijk
• fenobarbital (N03AA02) Vergelijk
• fenytoïne (N03AB02) Vergelijk
• gabapentine (N02BF01) Vergelijk
• lacosamide (N03AX18) Vergelijk
• lamotrigine (N03AX09) Vergelijk
• levetiracetam (N03AX14) Vergelijk
• oxcarbazepine (N03AF02) Vergelijk
• perampanel (N03AX22) Vergelijk
• pregabaline (N02BF02) Vergelijk
• primidon (N03AA03) Vergelijk
• rufinamide (N03AF03) Vergelijk
• stiripentol (N03AX17) Vergelijk
• topiramaat (N03AX11) Vergelijk
• valproïnezuur (N03AG01) Vergelijk
• vigabatrine (N03AG04) Vergelijk
• zonisamide (N03AX15) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• anti-epileptica

Indicaties

• epilepsie, onderhoudsbehandeling

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• anti-epileptica

Indicaties

• epilepsie, onderhoudsbehandeling

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)