ezetimib/​atorvastatine

Samenstelling

Advies

Bij hypercholesterolemie is een statine de eerste keus ter verlaging van het LDL-cholesterol; atorvastatine, rosuvastatine of simvastatine heeft de voorkeur. Intensiveer de lipidenverlagende therapie wanneer de streefwaarde niet bereikt wordt door het ophogen van de dosis als de maximumdosering nog niet bereikt is of door te switchen naar een potentere statine. Bij onvoldoende effect van een statine in de maximale (te verdragen) dosering kan bij een patiënt ≤ 70 jaar of bij niet-kwetsbare ouderen met hart- en vaatziekten (HVZ), ezetimib worden toegevoegd.

Deze combinatie kan worden toegepast indien met een statine in maximale (te verdragen) dosering, het LDL-cholesterol onvoldoende daalt. Een combinatiepreparaat bevordert doorgaans de therapietrouw. Let op het kostenaspect bij het voorschrijven van een combinatietablet.

Let op: de ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes (2023) worden verwerkt nadat de NVvC hun aanbevelingen voor de Nederlandse situatie hebben uitgebracht.

Geef bij vermoeden van een acuut coronair syndroom (ACS), als pijnbestrijding in de acute fase, nitroglycerine oromucosaal of isosorbidedinitraat sublinguaal. Geef bij een contra-indicatie of aanhoudende matige tot ernstige pijn morfine i.v. of fentanyl i.v. of intranasaal. Start bij STEMI zo snel mogelijk dubbele trombocytenaggregatieremming (DAPT), bij voorkeur binnen 24 uur na het ontstaan van klachten. Een STEMI wordt verder behandeld met reperfusie door percutane coronaire interventie (PCI). Geef peri-procedureel een parenteraal anticoagulans. Bij een NSTEMI (incl. IAP) wordt eerst aanvullend onderzoek en een risicoanalyse verricht. DAPT kan direct na het stellen van de diagnose worden gestart. Bij mogelijkheid tot een coronairangiogram binnen 24 uur kan ook worden volstaan met enkelvoudige trombocytenaggregatieremming.

Na behandeling van een ACS volgt secundaire preventie van een recidief middels niet-medicamenteuze en medicamenteuze behandeling. De patiënt krijgt levenslang acetylsalicylzuur in combinatie met een P2Y12-remmer gedurende in principe 12 maanden. Verder bestaat de behandeling in het algemeen uit een cholesterolverlager, een lipofiele selectieve β-blokker en een ACE-remmer.

Indicaties

Aanvulling op het dieet bij:

• volwassenen met primaire (heterozygote familiaire en niet-familiaire) hypercholesterolemie of gemengde hyperlipidemie indien een statine alleen onvoldoende is of indien ezetimib en atorvastatine reeds worden gebruikt;
• volwassenen met homozygote familiaire hypercholesterolemie eventueel naast andere lipidenverlagende behandelingen (bv. LDL-aferese);
• secundaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen bij patiënten met een (recente) voorgeschiedenis van acuut coronair syndroom.

Gerelateerde informatie

• Lange termijn, secundaire preventie na een ACS
• hypercholesterolemie (niet-familiair)

Doseringen

Bij gelijktijdig gebruik met ciclosporine is de maximale dagelijkse dosis ezetimib/atorvastatine 10/10 mg. Bij gelijktijdig gebruik van elbasvir/grazoprevir is de maximale dagelijkse dosis ezetimib/atorvastatine 10/20 mg.

Verminderde nierfunctie: geen dosisaanpassing nodig.

Verminderde leverfunctie: bij een lichte leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–6) hoeft de dosering niet aangepast te worden. Bij een matig-ernstige of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore ≥ 7) wordt het gebruik niet aanbevolen vanwege het onbekende effect van een verhoogde blootstelling (AUC 4× hoger bij matige leverinsufficiëntie dan bij gezonde proefpersonen) aan ezetimib hierbij. Bij een actieve leverziekte of onverklaarde persisterend verhoogde transaminasewaarden is de toepassing gecontra-indiceerd, zie rubriek Contra-indicaties.

Toediening: De tablet innemen met voldoende vloeistof, bv. een glas water. Kan op elk, maar bij voorkeur altijd hetzelfde, tijdstip worden ingenomen, met of zonder voedsel.

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): diarree. Spierpijn.

Soms (0,1-1%): depressie, slaapstoornis, slapeloosheid. Duizeligheid, dysgeusie, hoofdpijn, paresthesie. Sinusbradycardie. Opvliegers. Dyspneu. Griepachtige verschijnselen. Buikpijn, obstipatie, dyspepsie, flatulentie, gastritis, misselijkheid, maagklachten, abdominale distensie. Acne, urticaria. Artralgie, rugpijn, spiervermoeidheid, spierspasmen, spierzwakte, pijn in extremiteit. Asthenie, vermoeidheid, malaise, oedeem. Stijging van leverenzymwaarden, (zoals ALAT en/of ASAT, alkalische fosfatase, γ-GT), CK in het bloed, gewichtstoename.

Verder zijn gemeld: nasofaryngitis, trombocytopenie, overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie, angio-oedeem, huiduitslag. Verminderde eetlust, anorexie, hyperglykemie, hypoglykemie. Nachtmerries. Hypo-esthesie, amnesie, perifere neuropathie. Wazig of afgenomen gezichtsvermogen. Tinnitus, gehoorverlies. Hypertensie. Hoest, faryngolaryngeale pijn, bloedneus. Pancreatitis, gastro-oesofageale reflux, oprisping, braken, droge mond. Hepatitis, cholelithiase, cholecystitis, (fataal) leverfalen. Alopecia, jeuk, bulleuze dermatitis (o.a. erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Myopathie, rabdomyolyse, spierruptuur, peesaandoening (soms met ruptuur), nekpijn, gewrichtszwelling, myositis, lupusachtig syndroom, immuungemedieerde necrotiserende myopathie (IMNM, tijdens of na behandeling). Myasthenia gravis, oculaire myasthenie. Gynaecomastie. Borstkaspijn, perifeer oedeem, koorts. Urine positief voor witte bloedcellen.

Bij een aantal statinen zijn nog gemeld: seksuele disfunctie, diabetes mellitus (met name bij aanwezigheid van risicofactoren voor diabetes mellitus) en uitzonderlijke gevallen van interstitiële longziekte (dyspneu, niet–productieve hoest, achteruitgang van de algehele gezondheid).

Meer informatie

• ezetimib#bijwerkingen
• atorvastatine#bijwerkingen

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Combinatie met glecaprevir/pibrentasvir is gecontra-indiceerd.

Atorvastatine is een substraat voor CYP3A4 en voor transporteiwitten zoals OATP1B1 en OATP1B3; de metabolieten van atorvastatine zijn ook OATP1B1-substraten. Atorvastatine is ook een substraat van het 'multi drug resistance' eiwit 1 (MDR-1) en het 'breast cancer resistance protein' (BCRP). Er is meer kans op myopathie als de plasmaconcentratie verhoogd wordt door gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die CYP3A4 matig remmen (erytromycine, diltiazem, amiodaron, verapamil, fluconazol) tot krachtig remmen (claritromycine, ciclosporine, stiripentol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, sommige HCV-middelen (zie ook de volgende paragraaf) en HIV-proteaseremmers (o.a. ritonavir, lopinavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir)). In zeldzame gevallen heeft dit geleid tot rabdomyolyse en nierfalen; een dergelijke combinatie vermijden of een lagere dosering atorvastatine overwegen onder adequate klinische controle van de patiënt. Ook bij combinatie met geneesmiddelen die een transporteiwit remmen, kan de atorvastatine-spiegel verhoogd zijn en is er meer kans op rabdomyolyse en/of nierfalen.

Vanwege matige CYP3A4-remming het gebruik van grote hoeveelheden grapefruit-/pompelmoessap vermijden.

Atorvastatine is een substraat van de effluxtransporter 'Breast Cancer Resistant Protein' (BCRP); combinatie met BCRP-remmers, zoals elbasvir en grazoprevir, vermijden, vanwege een mogelijke verhoging van de atorvastatinespiegel en daardoor meer kans op myopathie. Indien de combinatie gebruikt moet worden, de atorvastatinedosering aanpassen (zie rubriek Dosering). Eventueel atorvastatine vervangen door een statine dat geen klinisch relevante interactie met elbasvir en grazoprevir heeft.

Bij comedicatie met ciclosporine stijgt de blootstelling aan zowel ciclosporine als ezetimib en atorvastatine; combinatie vermijden of de ciclosporinespiegel controleren; zie ook de rubriek Dosering.

Combinatie met geneesmiddelen die toxisch kunnen zijn voor spierweefsel, zoals daptomycine, vermeerdert de kans op myopathie en rabdomyolyse; indien mogelijk ezetimib/atorvastatine tijdelijk staken tijdens de therapie met daptomycine. De kans op myopathie neemt eveneens toe bij gelijktijdig gebruik van fibraten (m.n. gemfibrozil) of colchicine.

Bij combinatie met CYP3A4–inductoren (zoals efavirenz, rifampicine, sint-janskruid) rekening houden met een verlaagde atorvastatinespiegel. Bij comedicatie met rifampicine beide middelen exact tegelijkertijd innemen vanwege CYP3A4–inductie èn remming van het transporteiwit OATP1B1 door rifampicine; nauwkeurige controle van de werkzaamheid van atorvastatine is aangewezen.

Indien tevens digoxine wordt gebruikt, goed controleren aangezien de steady-state-concentratie van digoxine licht toeneemt bij gebruik van 10 mg atorvastatine per dag.

Bij gelijktijdig gebruik met een oraal anticonceptivum is een toename van de concentratie van norethisteron en ethinylestradiol opgetreden.

Bij het begin van de ezetimib-/atorvastatinebehandeling en bij dosisverandering INR extra controleren bij combinatie met een vitamine K-antagonist.

Colestyramine verlaagt de blootstelling aan ezetimib met circa 55%; in verband hiermee ezetimib/atorvastatine twee uur vóór of vanaf vier uur na galzuurbindende harsen innemen.

Bij combinatie met systemisch fusidinezuur, de atorvastatine-behandeling bij voorkeur tijdelijk staken gedurende de fusidinezuurbehandeling; 7 dagen na de laatste dosis van fusidinezuur, atorvastatine herstarten. Vanwege melding van (fatale) rabdomyolyse bij deze combinatie slechts in uitzonderlijke gevallen wel de combinatie met oraal fusidinezuur toepassen; dan onder strikt medisch toezicht.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Er is in zeldzame gevallen melding gemaakt van aangeboren afwijkingen na intra–uteriene blootstelling aan statinen. Bij dieren in hoge doseringen schadelijk gebleken.

Farmacologisch effect: Op grond van de farmacologische werking is schade mogelijk omdat cholesterol belangrijk is voor de embryonale en foetale ontwikkeling. Skeletafwijkingen bij konijnen zijn waargenomen.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie. Het gebruik bij vruchtbare vrouwen die geen adequate anticonceptie gebruiken, is gecontra-indiceerd.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ezetimib, atorvastatine: Ja, bij dieren, bij mensen onbekend.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• actieve leverziekte;
• onverklaarde persisterende verhoging van serumtransaminasen (> 3× ULN).

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Interacties, Zwangerschap en Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Spierklachten: Wees voorzichtig bij grote alcoholinname en/of een leveraandoening in de anamnese, vanwege meer kans op myopathie. Myopathie ontstaan door gebruik van statinen kan in enkele gevallen overgaan in rabdomyolyse en nierfalen, in zeer zeldzame gevallen met fatale afloop. Bepaal de creatinekinase-waarden (CK) vóór start van de statine alleen bij een erfelijke spierafwijking in de (familie)anamnese of bij spiertoxiciteit bij eerder gebruik van een statine of fibraat. Bepaling van de levertransaminasewaarden voorafgaand aan de therapie kan zinvol zijn bij alcoholmisbruik of een bekende leverfunctiestoornis. Bepaal de CK- en transaminasewaarden tijdens de behandeling alleen in geval van verdenking van toxiciteit (bv. door langdurige interacties) of leverfalen en bij ernstige spierklachten (vooral indien gepaard met koorts of malaise óf als deze symptomen aanhouden na staken van ezetimib/atorvastatine). Bij myopathie (CK > 10× ULN) of verdenking van myotoxiciteit de behandeling staken. Spierpijn kan ook voorkomen zonder verhoogde CK-waarden; de anamnese is belangrijker dan de bepaling. Adviseer iedere patiënt om bij onverklaarde spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte onmiddellijk een arts te waarschuwen. Bij milde spierklachten zonder toxiciteit de statine (tijdelijk) staken of de dosering verlagen en na enkele weken de klachten evalueren; indien een relatie bestaat met de statinetherapie, een lagere dosering geven. Voorzichtig bij voorschrijven aan alle Aziatische patiënten vanwege meer kans op myopathie bij Chinezen. Bij stijging van de levertransaminasewaarden > 3× ULN de behandeling staken en na normalisatie eventueel hervatten in een lagere dosering of overstappen op een ander statine.

Levertoxiciteit: Onderbreek direct de behandeling bij optreden van ernstige leverschade, hyperbilirubinemie en/of geelzucht. Als geen andere oorzaak voor de leverschade gevonden wordt, de behandeling niet herstarten.

Statinen kunnen de zenuwstelselaandoeningen myasthenia gravis of oculaire myasthenie verergeren of 'de novo' induceren. Staak de behandeling bij verergering van de symptomen. Recidieven kunnen optreden bij opnieuw starten van de behandeling met een (andere) statine.

Bij vermoeden van ontwikkeling van interstitiële longziekte, de behandeling met een statine staken.

Er zijn aanwijzingen dat statinen het nuchtere bloedglucosegehalte kunnen verhogen. Hierdoor kan, bij bepaalde risicofactoren (zoals glucose nuchter van 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m²) een mate van hyperglykemie optreden waardoor behandeling zoals bij diabetes mellitus nodig is. Dit is echter geen reden om de statine-behandeling te staken.

Er was een hogere incidentie van hersenbloedingen bij patiënten die een beroerte of een TIA hadden doorgemaakt, maar geen coronaire hartziekten hadden, bij een behandeling met 80 mg atorvastatine ter preventie van een recidief beroerte.

Bij kinderen zijn de veiligheid en werkzaamheid onvoldoende vastgesteld.

Overdosering

Zie voor symptomen en behandeling het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Combinatie van een cholesterolabsorptieremmer en een cholesterolsyntheseremmer (statine). Ezetimib remt selectief de opname via de dunne darm van cholesterol en aanverwante plantsterolen afkomstig van de voeding of uit de gal, waardoor de darm minder cholesterol aan de lever geeft.

Meer informatie

• ezetimib#eigenschappen
• atorvastatine#eigenschappen

Groepsinformatie

ezetimib/atorvastatine hoort bij de groep lipidenverlagende middelen, combinatiepreparaten.

• bempedoinezuur/ezetimib (C10BA10) Vergelijk
• ezetimib/simvastatine (C10BA02) Vergelijk
• pravastatine/fenofibraat (C10BA03) Vergelijk
• rosuvastatine/ezetimib (C10BA06) Vergelijk

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• lipidenverlagende middelen, combinatiepreparaten

Indicaties

• Lange termijn, secundaire preventie na een ACS
• hypercholesterolemie (niet-familiair)

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank