Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Fintepla
( als hydrochloride)
Bijlage 2
Aanvullende monitoring
UCB Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Oplossing voor oraal gebruik
- Sterkte
- 2,2 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- fles 360 ml
Inclusief een doseerspuit voor 3 ml met een schaalverdeling van 0,1 ml en een voor 6 ml met een schaalverdeling van 0,2 ml.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Diphantoïne (Na-zout) Aurobindo Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 50 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- ampul 5 ml
Diphantoïne Z (zuur) Aurobindo Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 23 mg, 46 mg, 69 mg, 92 mg
Overeenkomend met resp. 25 mg, 50 mg, 75 mg en 100 mg fenytoïnenatrium.
Epanutin (Na-zout) Viatris Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 50 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 5 ml
Fenytoïne suspensie FNA (als zuur) Formularium der Nederlandse Apothekers
- Toedieningsvorm
- Suspensie
- Sterkte
- 15 mg/ml
Overeenkomend met met 16,5 mg/ml fenytoïnenatrium.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Cannabidiol in combinatie met clobazam, of fenfluramine kunnen als adjuvante behandeling bij patiënten van 2 jaar en ouder met therapieresistent Lennox-Gastautsyndroom of therapieresistent Dravetsyndroom worden toegepast indien er onvoldoende aanvalscontrole bereikt wordt met ten minste twee andere adequaat gekozen en adequaat gedoseerde anti-epileptica. Toevoeging van cannabidiol in combinatie met clobazam, of toevoegen van fenfluramine aan de standaardbehandeling kan met name het aantal valaanvallen bij therapieresistente patiënten met Lennox-Gastautsyndroom en het aantal convulsieve aanvallen bij therapieresistente patiënten met Dravetsyndroom verminderen.
Aan de vergoeding van fenfluramine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Bij focale (voorheen partiële) epilepsie heeft als onderhoudsbehandeling lamotrigine de voorkeur. Lacosamide en levetiracetam zijn geschikte alternatieven. Op basis van patiëntkenmerken kunnen carbamazepine, oxcarbazepine, topiramaat, valproïnezuur of zonisamide worden overwogen. Kies als adjuvante behandeling bij voorkeur een van de volgende middelen: brivaracetam, carbamazepine, lacosamide, lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, perampanel, topiramaat of valproïnezuur. Geef bij voorkeur middelen met een verschillend werkingsmechanisme Fenytoïne is bij focale epilepsie geen alternatief voor de eerstekeusmiddelen, omdat het lastig is een constante therapeutische spiegel te verkrijgen.
Geef bij epileptische aanvallen met een gegeneraliseerd begin valproinezuur (voorkeur), lamotrigine, levetiracetam of evt. topiramaat als monotherapie. Bij gegeneraliseerde aanvallen met myoklonieën geen lamotrigine geven. Kies bij falen van monotherapie als adjuvante behandeling een van de volgende middelen: brivaracetam, clobazam, lacosamide, lamotrigine, levetiracetam, perampanel, topiramaat of valproïnezuur. Geef bij voorkeur middelen met een verschillend werkingsmechanisme.
Fenytoïne niet gebruiken bij aanvallen met een gegeneraliseerd begin, omdat het myoklone of absence-aanvallen kan verergeren.
(dreigende) Status epilepticus: Geef bij een epileptisch insult dat langer dan vijf minuten duurt offlabel midazolam nasaal, oromucosaal of intramusculair. Herhaal dit wanneer er vijf minuten na toediening nog symptomen zijn en verwijs met spoed naar de tweedelijnszorg. Diazepam rectiole is tweede keus bij volwassenen en een gelijkwaardig alternatief bij kinderen, en kan voor beide groepen in de thuissituatie soms eerste keus zijn als noodmedicatie. Overweeg in de tweede lijn bij voortdurende convulsieve status epilepticus indien deze niet met een benzodiazepine is onderdrukt: fenytoïne, offlabel valproïnezuur of offlabel levetiracetam (alle intraveneus).
De behandeling van ritmestoornissen is afhankelijk van de soort ritmestoornis, de prognose en het bestaan van objectieve klachten. Behandeling vindt voornamelijk plaats in de tweede- of derdelijnszorg. Deze is meestal medicamenteus met antiaritmica. Soms komen niet-medicamenteuze behandelopties in aanmerking, zoals elektrische cardioversie, katheterablatie, pacemaker of ICD. Zie voor meer informatie over de behandeling van een ventriculaire ritmestoornis de ESC-richtlijn: Ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death en over de behandeling van een supraventriculaire stoornis de ESC-richtlijn: Supraventricular tachycardia.
Bij het voorschrijven van dit geneesmiddel dient volgens de Regeling Geneesmiddelenwet de reden van voorschrijven op het recept te worden vermeld.
Indicaties
Adjuvante behandeling van epileptische aanvallen bij volwassenen en kinderen vanaf 2 jaar met het syndroom van Dravet of het syndroom van Lennox-Gastaut.
Gerelateerde informatie
Indicaties
Oraal
- Complexe focale (voorheen partiële) epilepsie;
- Tonisch-klonische aanvallen van gegeneraliseerde epilepsie;
- Ventriculaire aritmieën, in het bijzonder indien geïnduceerd door een overdosering met digitalis.
Parenteraal
- Controle van status epilepticus na inleidende medicatie met benzodiazepinen;
- Aritmieën als gevolg van overdosering met digitalis, die niet reageerden op andere anti-aritmische behandelingen of als alternatieve middelen niet worden verdragen.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Als de berekende dosis 3,0 ml of minder bedraagt, de groen bedrukte spuit van 3 ml gebruiken. Als de berekende dosis hoger is dan 3,0 ml, de paars bedrukte spuit van 6 ml gebruiken.
'Add-on' bij syndroom van Dravet
Volwassenen en kinderen vanaf 2 jaar
Zonder stiripentol comedicatie: start met 0,1 mg/kg 2×/dag, vervolgens indien nodig en verdragen op dag 7 de dosering verhogen naar 0,2 mg/kg 2×/dag, en op dag 14 verder verhogen naar 0,35 mg/kg 2×/dag; max. dosering: 13 mg 2×/dag (= 6,0 ml 2×/dag). Voor patiënten die een snellere titratie nodig hebben, zo nodig de dosis om de 4 dagen verhogen.
Mét stiripentol comedicatie: start met 0,1 mg/kg 2×/dag, vervolgens indien nodig en verdragen op dag 7 de dosering verhogen naar de onderhoudsdosis van 0,2 mg/kg 2×/dag; max. dosering 8,6 mg 2×/dag (= 4,0 ml 2×/dag), Voor patiënten die een snellere titratie nodig hebben, zo nodig de dosis op dag 4 verhogen.
'Add-on' bij syndroom van Lennox-Gastaut
Volwassenen en kinderen vanaf 2 jaar
Start met 0,1 mg/kg 2×/dag, vervolgens indien verdragen op dag 7 de dosering verhogen naar 0,2 mg/kg 2×/dag, en op dag 14 verder verhogen naar de onderhoudsdosis van 0,35 mg/kg 2×/dag; max. dosering: 13 mg 2×/dag (= 6,0 ml 2×/dag).
Bij staken van de therapie: de dosering geleidelijk afbouwen.
Bij een licht tot ernstig verminderde nierfunctie, een langzamere titratie overwegen. Bij een nierziekte in het eindstadium is fenfluramine niet onderzocht; onbekend is of fenfluramine of de werkzame metaboliet, norfenfluramine, dialyseerbaar is. Fenfluramine in comedicatie met stiripentol niet gebruiken bij een nierfunctiestoornis, omdat geen klinische gegevens beschikbaar zijn.
Bij een licht tot matig verminderde leverfunctie: (Child-Pughscore 5–9) zonder stiripentol is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) zonder stiripentol, is de max. dosering 0,2 mg/kg 2×/dag en de max. totale dagdosis 17 mg. Fenfluramine met stiripentol comedicatie niet gebruiken bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis, omdat geen klinische gegevens beschikbaar zijn.
Toediening: de oplossing voor oraal gebruik kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Het kan gecombineerd met maagsondes en nasogastrische voedingssondes en ook met een ketogeen dieet.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Fenytoïne van tdm-monografie.org.
NB: De dosering is aangegeven als fenytoïnenatrium.
Epilepsie
Volwassenen
Oraal: begindosering 75 mg 2×/dag en op geleide van de bloedspiegel geleidelijk (met intervallen van ten minste 7–10 dagen) verhogen met 50 mg.
Gebruikelijke onderhoudsdosering: 200–400 mg/dag in 1 dosis.
Kinderen
Oraal: begindosering 5 mg/kg/dag in 2 giften;
Onderhoudsdosering: 5–10 mg/kg/dag afhankelijk van de leeftijd.
Status epilepticus
Volwassenen
I.v.: 10–15 mg/kg lichaamsgewicht als eenmalige toediening met een max. snelheid van 50 mg/min (ca. 20 min voor een patiënt van 70 kg). Vervolgens overgaan op een lagere onderhoudsdosering van 100 mg elke 6–8 uur.
Ouderen
Vanwege de iets verminderde klaring kan een lagere of minder frequente dosering nodig zijn. Langzamere toediening (30 mg/min) is te prefereren.
Kinderen
I.v.: 10–15 mg/kg per dag, verdeeld over meerdere giften, toegediend met een snelheid van 0,5–1,5 mg/kg/min of 50 mg/min (kies hierbij de langzamere dosering) ; eventueel herhaaldosis van 1,5 mg/kg 30 minuten na de vorige dosis.
Neonaten
I.v.: 10–15 mg/kg per dag, toegediend met een snelheid van 0,5 mg/kg/min; de herhaal- of onderhoudsdosis is 5 mg/kg/dag.
Ventriculaire aritmie, m.n. bij intoxicatie door digoxine
Volwassenen
I.v.: begindosering 3,5–5 mg/kg, zo nodig 1× herhalen; een totale eenmalige startdosering van 700–1000 mg is gewoonlijk voldoende. Als aritmie niet reageert bij een plasmaconcentratie van 20 microg/ml dan is het onwaarschijnlijk dat een hogere concentratie wel effect zal sorteren. Langzame i.v.-toediening met een constante snelheid van 30–50 mg/min heeft de voorkeur.
Vervolgens oraal: eerste dag 1 g in 3 doses, de tweede en derde dag 300–600 mg per dag; daarna onderhoudsdosering van 200–400 mg in 1–4 doses.
Ouderen
Vanwege de iets verminderde klaring kan een lagere of minder frequente dosering nodig zijn. Langzamere toediening (30 mg/min) is te prefereren.
Kinderen
Begindosering: 10–15 mg/kg per dag in 2–3 doses.
Onderhoudsdosering: 5–10 mg/kg per dag in 2–3 doses.
Verminderde nierfunctie: Bij ernstige nierinsufficiëntie voorzichtig i.v. titreren.
Verminderde leverfunctie: Bij ernstige leverinsufficiëntie voorzichtig i.v. titreren.
Bij CYP2C9-polymorfisme: pas zonodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.
Toediening
- De tabletten met voldoende water innemen. Bij maagproblemen de tabletten innemen tijdens of direct na de maaltijd.
- Vanwege de hoge pH en de kans op lokale toxiciteit de injectievloeistof bij voorkeur toedienen via een veneuze katheter met een grote diameter in een grote perifere of centrale ader. I.v.-toediening kan via een langzame i.v.-bolus (toedieningssnelheid max. 50 mg/min) of via i.v.-infusie; snelle infusie kan cardiovasculaire bijwerkingen geven. Vanwege de lokale en cardiale toxiciteit de i.v.-toediening – indien mogelijk – zo snel als kan vervangen door orale toediening. Vóór iedere i.v.-injectie de doorgang van de i.v.-katheter testen met een steriele zoutoplossing. Om lokale irritatie te voorkomen vóór en na iedere i.v.-injectie de katheter spoelen met fysiologisch zout. Vóór toediening per infuus de injectievloeistof verdunnen in 50–100 ml fysiologisch zoutoplossing tot een eindconcentratie van ≤ 10 mg/ml; de toediening binnen één uur voltooien. I.v.-toediening is een noodprocedure en wordt bij voorkeur uitgevoerd onder continue ECG-registratie.
Bijwerkingen
Bij Dravetsyndroom
Zeer vaak (> 10%): verminderde eetlust (35%), diarree, koorts, vermoeidheid, bovensteluchtweginfectie, afwijkend echocardiogram, slaperigheid, braken. Verlaagde bloedglucosespiegel. Afwijkend echocardiogram (zeer milde regurgitatie). Valincident.
Vaak (1-10%): bronchitis, oorinfectie, abnormaal gedrag, agressie, prikkelbaarheid, slapeloosheid, stemmingswisselingen. Ataxie, spierslapte, lethargie, epileptische aanval, tremor, status epilepticus. Obstipatie, overmatige speekselvloed. Verlaagd gewicht, verhoogde prolactinespiegel.
Verder is gemeld: pulmonale arteriële hypertensie.
Bij Lennox-Gastautsyndroom
Zeer vaak (> 10%): verminderde eetlust (28%), vermoeidheid, slaperigheid, braken en diarree. Bovensteluchtweginfectie.
Vaak (1-10%): bronchitis, griep, longontsteking, agressie, epileptische aanval, status epilepticus, lethargie, tremor, obstipatie, overmatige speekselproductie. Verhoogde prolactinespiegel. Gewichtsverlies. Valincident.
Bijwerkingen
Maag-darmklachten zoals misselijkheid, braken, obstipatie, anorexie. Centrale en andere effecten op het zenuwstelsel: duizeligheid, ataxie, nystagmus, verwardheid, spraakstoornissen, tremor van de handen, slaperigheid, apathie, nervositeit, hallucinaties, visusstoornissen, neuropathie. Verder: tandvleeshyperplasie (vooral bij kinderen) vergroving van het gelaat, vergroting van lippen, hypertrichose. Anti-epileptica overgevoeligheidssyndroom (AHS, 'Antiepileptic Hypersensitivity Syndrome' (waaronder kunnen vallen verschijnselen zoals artralgie, eosinofilie, koorts, lymfadenopathie, huiderupties en gestoorde leverfunctie), periarteriitis nodosa, toxicodermie met eosinofilie en systemische verschijnselen (DRESS), allergische verschijnselen, waaronder lupus erythematodes, toxische epidermale necrolyse (TEN), exfoliatieve dermatitis en Stevens-Johnson-syndroom (SJS). (Ernstige) leverafwijkingen, hepatitis, acuut leverfalen. Beenmergdepressie, agranulocytose, neonatale hemorragische diathese, trombocytopenie, aplastische anemie, megaloblastaire anemie, leukocytose, erytrocytaire aplasie, splenomegalie. Vitamine D-deficiëntie met hypocalciëmie en osteomalacie; foliumzuurdeficiëntie, remming ADH-afgifte, hyperglykemie. Melding van verminderde minerale botdichtheid, osteomalacie, osteopenie, osteoporose en botbreuken. Interstitiële nefritis. Ernstige cardiotoxische reacties, verlengde AV-geleidingstijd, ventriculaire fibrillatie, moeilijke ademhaling. Abnormaal immunoglobuline, abnormale schildklierfunctie, afwijkende schildklierfunctietest, verhoogd γ-GT, ASAT, ALAT.
Na i.v.-toediening tevens: hypotensie (m.n. bij te snelle toediening) en asystolie/hartstilstand, collaps (SA/AV-blok, ventrikelfibrilleren) en/of centrale depressie; vertigo, smaakveranderingen, paresthesie, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP); in incidentele gevallen dyskinesie. Op de injectieplaats: lokale irritatie, ontsteking, weefselnecrose en huiderosie. Oedeem, verkleuring en pijn distaal van de injectieplaats ('purple glove syndrome').
Zwelling van het tandvlees komt vaker voor bij kinderen en bij een slechte mondhygiëne.
Hulpstoffen: Bij hoge doses of langdurig gebruik van propyleenglycol, in de Epanutin injectievloeistof, tevens: hyperosmolaliteit, melkzuuracidose, gestoorde nierfunctie, acuut nierfalen, cardiotoxiciteit, stoornissen van het centrale zenuwstelsel, ademhalingsdepressie, dyspneu, gestoorde leverfunctie, hemolytische reactie, hemoglobinurie, multiorgaanfalen.
Interacties
Toediening van monoamineoxidase (MAO)remmers in de 14 voorgaande dagen is gecontra-indiceerd, vanwege een verhoogd risico op serotoninesyndroom.
Bij gelijktijdig gebruik van andere serotonerge middelen is er meer kans op het serotoninesyndroom. Controleer op optreden van serotoninesyndroom met name bij aanvang van de behandeling en bij dosisverhoging van andere serotonerge middelen.
Het centraal dempende effect kan worden versterkt door andere serotonerge middelen (waaronder SSRI’s, SNRI’s, tricyclische antidepressiva en triptanen), middelen die het metabolisme van serotonine afremmen (zoals MAO-remmers), of antipsychotica die van invloed kunnen zijn op de serotonerge neurotransmittersystemen.
Bij gelijktijdig gebruik met rifampicine of een sterke CYP1A2- of CYP2B6-inductor kan verhoging van de dosis fenfluramine nodig zijn, mits twee keer de hoogste dagelijkse dosis (52 mg/dag ) niet wordt overschreden. Als tijdens onderhoudsbehandeling met fenfluramine een sterke CYP1A2- of CYP2B6-inductor wordt gestaakt, overweeg dan geleidelijke vermindering van de dosis fenfluramine.
Het opstarten van een gelijktijdige behandeling met een sterke CYP1A2- of CYP2D6-remmer kan leiden tot hogere blootstelling. Daarom moeten bijwerkingen worden gemonitord en kan voor sommige patiënten een dosisverlaging nodig zijn.
In-vitro-onderzoeken wijzen erop dat fenfluramine CYP2D6 kan remmen. Gelijktijdige toediening met CYP2D6-substraten kan de plasmaconcentraties van deze stoffen verhogen; de steady-stateconcentratie van desipramine verdubbelt ongeveer.
In-vitro-onderzoeken wijzen erop dat fenfluramine CYP2B6 kan induceren en intestinaal CYP3A4 kan induceren. Gelijktijdige toediening met CYP2B6- of CYP3A4-substraten kan de plasmaconcentraties van deze stoffen verlagen.
In-vitro-onderzoeken wijzen erop dat norfenfluramine (belangrijke en actieve metaboliet) bij klinisch relevante concentraties MATE1 kan remmen. Gelijktijdige toediening met MATE1-substraten kan de plasmaconcentraties van deze stoffen verhogen.
Een dosisaanpassing is niet nodig bij gelijktijdig gebruik met cannabidiol.
Interacties
Fenytoïne is een krachtige inductor van leverenzymen, zoals CYP3A4. Het enzyminducerende effect is na enkele dagen merkbaar. Na staken van fenytoïne kan het enzyminducerende effect tot enkele weken aanhouden. Verder is het een inductor en substraat van CYP2C19 en CYP2C9.
Fenytoïne en fenobarbital kunnen door enzyminductie elkaars spiegels doen dalen, maar bij gebruik van hoge doses ook doen stijgen. Carbamazepine kan de spiegel van fenytoïne verlagen. Combinatie met valproïnezuur en salicylaten hangt zowel samen met een lagere totaalspiegel van fenytoïne in plasma als met een hogere niet-plasma-eiwitgebonden fenytoïnespiegel, waardoor bij een gemeten lage plasmaspiegel toch een intoxicatie kan optreden. Daarnaast is er bij gelijktijdig gebruik van valproïnezuur risico op met valproaat-geassocieerde hyperammoniëmie, waardoor controle op verschijnselen en symptomen van hyperammoniëmie nodig is.
Verder is een groot aantal interacties met andere geneesmiddelen mogelijk. We noemen hier alleen de meest voorkomende geneesmiddelinteracties. De serumspiegel van fenytoïne kan stijgen door alcohol, antimycotica (itraconazol, fluconazol, voriconazol), (es)omeprazol, (prodrugs van) 5-fluoro-uracil (capecitabine, tegafur), erlotinib, amiodaron, nifedipine, diltiazem, fluoxetine, fluvoxamine, diazepam, cimetidine, tolbutamide, isoniazide, chlooramfenicol, trimethoprim, cotrimoxazol, felbamaat, oxcarbazepine, stiripentol, disulfiram, dexamethason, fenylbutazon, vitamine K-antagonisten en sulfadiazine.
De serumspiegel kan dalen door ciprofloxacine, rifampicine, ritonavir, vigabatrine, foliumzuur, diazoxide, sint-janskruid en chronisch alcoholgebruik (kortstondig alcoholgebruik kan het tegenovergestelde effect hebben). Ook diverse cytostatica kunnen de plasmaspiegel verlagen: bleomycine, cisplatine, carmustine, cyclofosfamide, cytarabine, dacarbazine, daunorubicine, doxorubicine, etoposide, hydroxycarbamide, mercaptopurine, methotrexaat in hoge dosering, tamoxifen, tioguanine, vinblastine, vincristine.
Door inductie kan de werking verminderen van o.a.: vitamine K-antagonisten, anticonceptiva, ulipristal (ook als noodanticonceptie), (tricyclische) antidepressiva, antipsychotica (aripiprazol, broomperidol, haloperidol, risperidon, sertindol), corticosteroïden, andere anti-epileptica (als topiramaat, lamotrigine, lacosamide, perampanel, zonisamide), theofylline, verapamil, ivabradine, propafenon, disopyramide, HCV-middelen, HIV-middelen, immunosuppressiva (ciclosporine, tacrolimus, everolimus), direct werkende orale anticoagulantia (apixaban, edoxaban, dabigatran, rivaroxaban), caspofungine, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, tyrosinekinaseremmers (als erlotinib, imatinib), irinotecan, alprazolam, midazolam, zolpidem, ticagrelor, atorvastatine, simvastatine, doxycycline, methadon en kinidine. Het gebruik van fenytoïne (in de afgelopen 4 weken) vermindert ook de werkzaamheid van de morning-afterpil met levonorgestrel; een verdubbeling van het aantal tabletten van de morning-afterpil met levonorgestrel kan dit effect tegen gaan; plaatsen van een koperspiraaltje door een arts heeft echter de voorkeur. De halfwaardetijd van kinidine daalt met 50% als fenytoïne gelijktijdig wordt gegeven.
De thyroxinespiegel kan toenemen door verdringing ervan uit de plasma-eiwitbinding.
Het effect van antihypertensiva, diuretica, digitalisglycosiden en kinidine kan worden versterkt door fenytoïne.
Het gebruik kan bepaalde laboratoriumbepalingen beïnvloeden.
De inname van calciumbevattende preparaten en fenytoïne over de dag verspreiden om absorptieproblemen te voorkomen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijke effecten.
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: Dieronderzoek duidt op een mogelijke invloed op de vrouwelijke vruchtbaarheid.
Zwangerschap
Teratogenese: Gebruik van fenytoïne tijdens de zwangerschap is teratogeen. Er is twee- à driemaal meer kans op congenitale misvormingen (bekend als het foetaal hydantoïnesyndroom: gespleten verhemelte/lip, hartafwijkingen, prenatale groeideficiëntie, microcefalie, mentale retardatie, hypoplasie van nagels en vingers) bij kinderen van moeders, die tijdens de zwangerschap fenytoïne hebben gebruikt. De mate van risico voor de foetus door kortdurend gebruik in noodsituaties is niet bekend.
Farmacologisch effect: Pasgeborenen van moeders die fenytoïne gebruiken, hebben mogelijk meer kans op ontwikkelingsstoornissen; onderzoeken spreken elkaar tegen. Fenytoïne kan vitamine K-deficiëntie geven waardoor stollingsstoornissen bij de pasgeborene kunnen optreden. Verder kunnen voorkomen: hypocalciëmie en tetanie.
Advies: Niet gebruiken, tenzij het mogelijk voordeel zwaarder weegt dan de risico's. In dat geval probeer na de acute behandeling de vrouw over te zetten op een andere langduriger behandeling. Door veranderingen van de farmacokinetiek van fenytoïne tijdens de zwangerschap daalt de plasmaconcentratie en is periodieke spiegelbepaling aanbevolen. Kinderen, geboren kort nadat de moeder fenytoïne heeft gebruikt, onderzoeken op tekenen van hemorragische diathese (en zo nodig vitamine K geven). Propyleenglycol, in de Epanutin injectievloeistof, bij voorkeur niet gebruiken.
Overig: Fenytoïne niet gebruiken bij vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij er geen alternatieve behandelopties zijn en het voordeel zwaarder weegt dan de risico's. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende 1 maand na de laatste dosis effectieve niet-hormonale anticonceptie gebruiken: ten minste één effectieve methode (zoals een spiraaltje) of twee complementaire vormen van anticonceptie, waaronder een barrièremiddel.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren.
Advies: Het gebruik óf het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja (propyleenglycol, in de Epanutin injectievloeistof); in kleine hoeveelheid (fenytoïne).
Farmacologisch effect: In normale therapeutische dosering waarschijnlijk geen effect.
Advies: Borstvoeding tijdens gebruik is mogelijk, mits onder controle op eventuele bijwerkingen bij de zuigeling. Propyleenglycol, in de Epanutin injectievloeistof, bij voorkeur niet gebruiken.
Contra-indicaties
- aorta- of mitralisklepaandoening;
- pulmonale arteriële hypertensie.
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
- bloeddyscrasieën;
- acute intermitterende porfyrie.
Bij parenteraal gebruik tevens:
- sinusbradycardie;
- sinoatriaal blok;
- tweede- en derdegraads AV-blok;
- Adams-Stokessyndroom.
Waarschuwingen en voorzorgen
Monitor het hart met behulp van echocardiografie; hartklepaandoeningen zijn gemeld tijdens gebruik van hogere doseringen fenfluramine bij behandeling van obesitas in het verleden. Voorafgaand aan de behandeling dient men met een echocardiogram een reeds bestaande hartklepaandoening of pulmonale arteriële hypertensie (PAH) uit te sluiten en de uitgangssituatie vóór behandeling vast te leggen. Tijdens de behandeling regelmatig (eerste 2 jaar iedere 6 maanden, daarna jaarlijks) en 3-6 maanden na de laatste dosis echocardiografische controle uitvoeren. Overweeg bij pathologische veranderingen in een hartklep op het echocardiogram, om op een eerder tijdstip een vervolg-echocardiogram te doen en daarop te beoordelen of de afwijking persistent is. Bij pathologische afwijkingen op het echocardiogram voortzetting van de behandeling heroverwegen in overleg tussen de voorschrijver, verzorger en cardioloog. Zorg voor passende monitoring en follow-up als de behandeling vanwege een aorta- of mitralisklepaandoening wordt gestaakt. Bij aanwijzingen voor PAH op een echocardiogram, zo spoedig mogelijk en uiterlijk binnen 3 maanden een herhalings-echocardiogram maken om deze bevindingen te bevestigen. Vervolgens bij een hoge kans op PAH de behandeling staken. Bij een matige waarschijnlijkheid op PAH voortzetting van de behandeling heroverwegen in overleg tussen de voorschrijver, verzorger en cardioloog.
Fenfluramine kan een dosisgerelateerde verminderde eetlust en gewichtsverlies veroorzaken; combinatie met een ander anti-epilepticum als stiripentol kan dit effect versterken. Beoordeel vóór aanvang van de behandeling bij een voorgeschiedenis anorexia en boulimia de baten-risicoverhouding; deze is voor gewichtsbeheersing bij obese patiënten gebleken. Bewaak tijdens behandeling het gewicht.
Er is een programma voor gecontroleerde toegang opgezet om 1) offlabelgebruik voor gewichtsbeheersing/obesitas te voorkomen en 2) te verifiëren dat de noodzaak van periodieke monitoring van het hart van fenfluramine-gebruikers bekend is.
Centraal dempende stoffen als alcohol kunnen de slaperigheid van fenfluramine versterken.
Informeer patiënten en hun verzorgers om tekenen van suïcidaal gedrag en suïcidale ideatie te melden.
Overweeg bij een toename van de frequentie van de aanvallen, aanpassing van de dosis fenfluramine en/of de gelijktijdig gebruikte anti-epileptica, dan wel staken van de behandeling.
Staak de behandeling bij patiënten met een acute afname van de gezichtsscherpte. Overweeg staken als er sprake is van oculaire pijn en er geen andere oorzaak kan worden vastgesteld. Fenfluramine kan mydriase veroorzaken en kan nauwe-kamerhoekglaucoom versnellen.
Bij staken geleidelijk afbouwen om risico op toename van de aanvalsfrequentie of een status epilepticus te beperken. Maak 3-6 maanden na de laatste dosis een laatste echocardiogram.
Onderzoeksgegevens: De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld. Over ouderen zijn er zijn geen gegevens.
Hulpstoffen: Zwaveldioxide, in de oplossing, veroorzaakt in zeldzame gevallen bronchospasme
Fenfluramine kan slaperigheid en vermoeidheid veroorzaken en heeft daardoor een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Adviseer patiënten geen voertuigen te besturen of machines te bedienen totdat zij voldoende ervaring hebben opgedaan om te kunnen inschatten of het geneesmiddel hun vermogens negatief beïnvloedt.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bij meer of ernstiger bijwerkingen kan sprake zijn van een CYP2C9-polymorfisme. Het bepalen van serumspiegels is een belangrijk onderdeel van de behandeling in verband met individuele verschillen in metabolisme en de geringe therapeutische breedte. Bij situaties waarin het evenwicht tussen de totale en de vrije fractie is verstoord, zoals bij nier- of leverziekte of hypoalbuminemie en bij interacties met geneesmiddelen die fenytoïne uit de eiwitbinding kunnen verdringen, ook de bepaling van de concentratie vrij fenytoïne overwegen. Bloedafname dient op standaard tijdstippen plaats te vinden. Bij omschakeling van of naar een ander product dat fenytoïne bevat (m.n. bij omschakeling van Na-zout naar zuur en v.v.) de serumspiegel nauwkeurig vervolgen; zelfs geringe verschillen in biologische beschikbaarheid kunnen relatief grote verschuivingen in de plasmaspiegels veroorzaken.
Fenytoïne kan absences en myoklonische aanvallen versnellen of verergeren.
Tijdens behandeling is controle op suïcidaal gedrag aangewezen.
Bij huiduitslag en het anti-epileptica overgevoeligheidssyndroom (AHS/HHS/DRESS) het gebruik stopzetten. Het hoogste risico op ernstige huiduitslag als Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) of toxische epidermale necrolyse (TEN) is in de eerste behandelweken. Anti-epileptica overgevoeligheidssyndroom (AHS, HSS) en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische verschijnselen (DRESS) kunnen fataal of levensbedreigend zijn en treden gewoonlijk 2-4 weken na eerste blootstelling op, maar kunnen ook na 3 maanden of later optreden. Er is meer kans op AHS bij mensen met een zeer donkere huidskleur, met een onderdrukt immuunsysteem of bij een voor- of familiegeschiedenis van AHS. Combinatie van fenytoïne met craniale bestraling en reductie van corticosteroïden is in verband gebracht met erythema multiforme en/of Stevens-Johnsonsyndroom. Als de huiduitslag exfoliatief, paarsachtig of bolvormig is of bij een vermoeden van lupus erythematodes, SJS of TEN: nooit meer behandeling met fenytoïne hervatten. Opnieuw herstarten na het optreden van milde huiduitslag mag nadat de uitslag volledig is verdwenen. Als de huiduitslag weer terugkeert, is gebruik van fenytoïne gecontra-indiceerd.
Bij HLA-B*1502-positieve polymorfismen neemt de kans op levensbedreigende cutane bijwerkingen toe. Patiënten van Han-Chinese of Thaise afkomst vóór behandeling screenen op HLA-B*1502 in verband met meer kans op SJS/TEN; bij een positieve testuitslag middelen als fenytoïne die SJS/TEN als bijwerking hebben, vermijden.
Bij dragers van het CYP2C9*2- of CYP2C9*3-allel met verminderde functie (poor metabolizers van CYP2C9-substraten) zijn de plasmaconcentraties fenytoïne verhoogd; bewaking van de klinische respons is aanbevolen en eventueel ook van de plasmaconcentraties fenytoïne. Aziatische patiënten hebben een verhoogd risico op ernstige huidreacties (vastgesteld bij dragers van het CYP2C9*3-allel met verminderde functie).
Bij symptomen van angio-oedeem zoals zwelling van het gelaat of van de periorale of bovenste luchtwegen, direct de behandeling staken.
Bij acute levertoxiciteit (kan verband houden met AHS/DRESS) de behandeling direct staken en fenytoïne niet opnieuw toedienen. De kans op hepatotoxiciteit en andere overgevoeligheidsreacties is groter bij patiënten met een zwarte huidskleur.
Bij craniale bestraling en geleidelijke reductie van corticosteroïden is voorzichtigheid geboden met fenytoïne(-achtige stoffen) omdat mogelijk een verband bestaat met het ontstaan van de bovengenoemde ernstige huidafwijkingen.
Hyperglykemie is gemeld. Bij diabetes-mellituspatiënten kan het glucoseconcentraties verhogen.
Bij nierinsufficiëntie, acute hepatitis en hypalbuminemie kan het nodig zijn de dosis te verminderen.
In verband met mogelijk uitlokken van status epilepticus dient orale toediening geleidelijk te worden gestaakt.
Overweeg om bij vrouwen die zwanger kunnen worden vóór aanvang van de behandeling een zwangerschapstest uit te voeren. Informeer de vrouw over de risico's van zwangerschap en wijs op het belang van effectieve niet-hormonale anticonceptie; zie verder onder de rubriek Zwangerschap.
Het intraveneus toedienen van fenytoïne (bij voorkeur via een veneuze katheter) is een noodprocedure; continue ECG-registratie en bewaking van de ademhaling wordt aangeraden. Cardiotoxische reacties zijn gemeld, ook bij patiënten zonder onderliggende hartaandoening en bij gebruik van de aanbevolen i.v.-dosis en infusiesnelheid. Verlaging van de infusiesnelheid of staken van de toediening kan nodig zijn. Oude en ernstig zieke patiënten hebben meer kans op cardiotoxische reacties. Wees voorzichtig bij patiënten met hypotensie en/of ernstige hartinsufficiëntie. Subcutane, perivasculaire en intramusculaire toediening dient te worden vermeden vanwege het hoge alkalische karakter van de oplossing.
Hulpstoffen
- Wees voorzichtig met ethanol, in de Epanutin injectievloeistof, bij alcoholisme, zwangerschap, lactatie en jonge kinderen. Ethanol kan een effect op andere medicatie hebben. Wees bij risicogroepen voorzichtig met gelijktijdig gebruik van andere middelen die een substraat van alcoholdehydrogenase, zoals ethanol of propyleenglycol, bevatten.
- Wees voorzichtig met propyleenglycol, in de Epanutin injectievloeistof, bij kinderen < 5 jaar, zeker in combinatie met andere middelen die een substraat van alcoholdehydrogenase, zoals propyleenglycol of ethanol, bevatten. Propyleenglycol, in de Epanutin injectievloeistof, bij een nier- of leverfunctiestoornis alleen gebruiken met extra controle op achteruitgang. Bij hoge doses of langdurig gebruik zijn van propyleenglycol, in de Epanutin injectievloeistof, diverse bijwerkingen gemeld.
Dit middel heeft een grote invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met fenfluramine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
De gemiddelde letale dosis voor volwassenen ligt tussen 2–5 g. Bij serumspiegels > 20 microg/ml treden toxische verschijnselen op, zoals nystagmus, ataxie en dysartrie; verder tremor, hyperreflexie, slaperigheid, lethargie, wazig zien, misselijkheid en braken. Vervolgens coma, lichtstijve pupillen, hypotensie, ademhalingsdepressie en apneu.
Zie voor meer symptomen en behandeling de monografie op toxicologie.org/fenytoïne.
Eigenschappen
Fenfluramine maakt serotonine vrij en stimuleert zo meerdere subtypen van 5HT-receptoren. Door als agonist te werken op specifieke serotoninereceptoren in de hersenen, waaronder de 5HT1D-, 5HT2A- en 5HT2C-receptoren, en ook door in te werken op de sigma-1-receptor kan fenfluramine het aantal epileptische aanvallen verminderen. Het precieze werkingsmechanisme van fenfluramine bij het Dravetsyndroom en het Lennox-Gastautsyndroom is niet bekend.
Kinetische gegevens
| F | 68–83%. |
| T max | 3–5 uur. |
| V d | 11,9 l/kg. |
| Metabolisering | 75% wordt voornamelijk via CYP1A2, CYP2B6 en CYP2D6 gemetaboliseerd in norfenfluramine, een actieve metaboliet. Norfenfluramine wordt gedesamineerd en geoxideerd tot inactieve metabolieten. |
| Eliminatie | > 90% als metabolieten met de urine (fenfluramine), < 5% met de feces. |
| T 1/2el | 20 uur (fenfluramine), ca. 30 uur (norfenfluramine). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Anti-epilepticum. Verhindert het optreden van epileptische aanvallen en verbetert de atrioventriculaire geleiding, indien deze door hartglycosiden, zoals digoxine, is verlengd. Het werkingsmechanisme bij epilepsie is nog niet geheel duidelijk. De werking als anti-aritmicum berust op het onderdrukken van spontane depolarisatie in atrium- en ventrikelweefsel.
Kinetische gegevens
| Resorptie | oraal langzaam en soms incompleet. |
| F | ca. 90% (oraal). De biologische beschikbaarheid van het zuur is hoger dan van het natriumzout. |
| V d | ca. 0,65 l/kg. |
| Overig | door autoinductie kan het enige weken duren voordat een steady-state-concentratie is bereikt. Het enzymsysteem in de lever is net in het therapeutische concentratiegebied verzadigbaar, waardoor een kleine dosisverhoging kan leiden tot onevenredige stijging van de plasmaspiegel. |
| Eiwitbinding | ca. 90%. Bij nier- of leverziekte en bij hypoalbuminemie is er een toegenomen fractie ongebonden fenytoïne. |
| Metabolisering | tot inactieve metaboliet (HPPH) in de lever; circa 90% via CYP2C9 en CYP2C19 . |
| Overig | fenytoïne ondergaat een enterohepatische kringloop. |
| Eliminatie | met de urine, vnl. als metaboliet HPPH-glucuronide; 2% wordt renaal en 5% fecaal onveranderd uitgescheiden. |
| T 1/2el | ca. 24 uur, met een spreiding van 7–42 uur. Bij een toxische plasmaconcentratie is de halfwaardetijd verlengd. De klaring neemt af met de leeftijd en is > 70 jaar ca. 20% kleiner dan bij 20-39-jarigen. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
fenfluramine hoort bij de groep anti-epileptica.
- brivaracetam (N03AX23) Vergelijk
- cannabidiol (N03AX24) Vergelijk
- carbamazepine (N03AF01) Vergelijk
- cenobamaat (N03AX25) Vergelijk
- chloralhydraat (N05CC01) Vergelijk
- clonazepam (N03AE01) Vergelijk
- ethosuximide (N03AD01) Vergelijk
- felbamaat (N03AX10) Vergelijk
- fenobarbital (N03AA02) Vergelijk
- fenytoïne (N03AB02) Vergelijk
- gabapentine (N02BF01) Vergelijk
- lacosamide (N03AX18) Vergelijk
- lamotrigine (N03AX09) Vergelijk
- levetiracetam (N03AX14) Vergelijk
- oxcarbazepine (N03AF02) Vergelijk
- perampanel (N03AX22) Vergelijk
- pregabaline (N02BF02) Vergelijk
- primidon (N03AA03) Vergelijk
- rufinamide (N03AF03) Vergelijk
- stiripentol (N03AX17) Vergelijk
- topiramaat (N03AX11) Vergelijk
- valproïnezuur (N03AG01) Vergelijk
- vigabatrine (N03AG04) Vergelijk
- zonisamide (N03AX15) Vergelijk
Groepsinformatie
fenytoïne hoort bij de groep anti-epileptica.
- brivaracetam (N03AX23) Vergelijk
- cannabidiol (N03AX24) Vergelijk
- carbamazepine (N03AF01) Vergelijk
- cenobamaat (N03AX25) Vergelijk
- chloralhydraat (N05CC01) Vergelijk
- clonazepam (N03AE01) Vergelijk
- ethosuximide (N03AD01) Vergelijk
- felbamaat (N03AX10) Vergelijk
- fenfluramine (N03AX26) Vergelijk
- fenobarbital (N03AA02) Vergelijk
- gabapentine (N02BF01) Vergelijk
- lacosamide (N03AX18) Vergelijk
- lamotrigine (N03AX09) Vergelijk
- levetiracetam (N03AX14) Vergelijk
- oxcarbazepine (N03AF02) Vergelijk
- perampanel (N03AX22) Vergelijk
- pregabaline (N02BF02) Vergelijk
- primidon (N03AA03) Vergelijk
- rufinamide (N03AF03) Vergelijk
- stiripentol (N03AX17) Vergelijk
- topiramaat (N03AX11) Vergelijk
- valproïnezuur (N03AG01) Vergelijk
- vigabatrine (N03AG04) Vergelijk
- zonisamide (N03AX15) Vergelijk