Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Ammonaps (natriumzout) Immedica Pharma
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 500 mg
Pheburane (natriumzout) EuroCept bv
- Toedieningsvorm
- Granulaat
- Sterkte
- 483 mg/g
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Cerdelga (als tartraat) XGVS Aanvullende monitoring Sanofi SA
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 84 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Natriumfenylbutyraat kan worden ingezet bij de behandeling van chronische ureumcyclusstoornissen als toegevoegde therapie aan ondersteunende zorg, bestaand uit een eiwitarm dieet en aminozuursupplementen. Natriumfenylbutyraat biedt een alternatieve route voor stikstofuitscheiding. Toevoeging van natriumfenylbutyraat aan ondersteunende zorg doet het aantal hyperammoniëmische episoden verder dalen. Door het voorkómen van hyperammoniëmische encefalopathie lijken de bij de meeste patiënten lage cognitieve prestaties relatief stabiel te blijven. Een deel van de patiënten zal ondanks behandeling achteruit blijven gaan.
Advies
De effectiviteit van eliglustat is vergelijkbaar met die van de enzymvervangende therapieën; imiglucerase en velaglucerase α. Schrijf eliglustat voor bij patiënten met de ziekte van Gaucher type 1 op basis van een behandelingsprotocol, gezien de moeilijke indicatiestelling en het feit dat, weliswaar een minderheid van de patiënten, met eliglustat niet het gewenste effect behaalt. In dit laatste geval wordt aanbevolen de patiënt te laten overstappen op een enzymvervangende therapie. Het eerste recept dient van een gespecialiseerde arts, verbonden aan het expertisecentrum te zijn.
Indicaties
Als bijkomende therapie in de behandeling van chronische ureumcyclusstoornissen, veroorzaakt door deficiënties in carbamoylfosfaatsynthetase (CFS), ornithinetranscarbamylase (OTC) of argininosuccinaatsynthetase (ASS).
Indicaties
- Langdurige therapie bij volwassenen met de ziekte van Gaucher type 1 die normal, intermediate of poor metabolizer zijn van CYP2D6.
Doseringen
Als additionele behandeling van chronische ureumcyclusstoornissen
Volwassenen en kinderen
De dagelijkse dosis aanpassen aan de eiwittolerantie en aan de dagelijkse eiwithoeveelheid die nodig is voor de groei en ontwikkeling van de patiënt. Richtlijn: bij een lichaamsgewicht < 20 kg: 450–600 mg/kg lichaamsgewicht/dag; bij een lichaamsgewicht ≥ 20 kg: 9,9–13,0 g/m² lichaamsoppervlak/dag. De maximale onderzochte dosering is 20 g/dag. De totale dagelijkse dosering in gelijke doses verdelen en innemen bij elke maaltijd (3×/dag, bij kleine kinderen 4–6×/dag).
Gebruik het granulaat bij zuigelingen en kinderen, die geen tabletten kunnen doorslikken, en bij patiënten met dysfagie (i.v.m. het risico van oesofageale ulceratie).
Toediening
- De tabletten innemen met een ruime hoeveelheid water bij de maaltijd.
- Het granulaat innemen bij de maaltijd of voeding. Direct doorslikken, met een vloeistof (water, vruchtensap, proteïnevrije flesvoeding) of gemengd met een eetlepel vast voedsel (aardappelpuree of appelmoes).
- Pheburane-granulaat niet toedienen via een gastrostomiekatheter of een nasogastrische sonde, omdat het langzaam oplost.
Doseringen
Ziekte van Gaucher type 1, CYP2D6 normal metabolizers
Volwassenen
84 mg 2×/dag.
Bij gebruik van een sterke CYP2D6-remmer (bv. bupropion, fluoxetine, paroxetine, kinidine): reductie naar 84 mg 1×/dag overwegen. Let wel, het hierbij toevoegen van een matige of sterke CYP3A-remmer is gecontra-indiceerd (zie rubriek Interacties).
Verminderde leverfunctie: Bij lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is een dosisaanpassing niet nodig; bij matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9) wordt eliglustat niet aanbevolen en bij ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) is eliglustat gecontra-indiceerd. Bij lichte of matige leverfunctiestoornis én gelijktijdig gebruik van een matige of sterke CYP2D6-remmer is eliglustat gecontra-indiceerd. Bij lichte leverfunctiestoornis én gelijktijdig gebruik van een zwakke CYP2D6-remmer of een zwakke, matige of sterke CYP3A-remmer: reductie naar 84 mg 1×/dag overwegen.
Verminderde nierfunctie: Bij lichte tot ernstige nierfunctiestoornis is een dosisaanpassing niet nodig. Gebruik bij eindstadium van nierziekte (ESRD) wordt niet aanbevolen.
Ziekte van Gaucher type 1, CYP2D6 intermediate metabolizers
Volwassenen
84 mg 2×/dag.
Bij gebruik van een sterke CYP2D6-remmer (bv. bupropion, fluoxetine, paroxetine, kinidine): reductie naar 84 mg 1×/dag overwegen. Let wel, het hierbij toevoegen van een matige of sterke CYP3A-remmer is gecontra-indiceerd (zie rubriek Interacties).
Bij verminderde leverfunctie of verminderde nierfunctie wordt gebruik van eliglustat niet aanbevolen.
Ziekte van Gaucher type 1, CYP2D6 poor metabolizers
Volwassenen
84 mg 1×/dag. Let wel; het hierbij toevoegen van een sterke CYP3A-remmer is gecontra-indiceerd (zie rubriek Interacties).
Bij verminderde leverfunctie of verminderde nierfunctie wordt gebruik van eliglustat niet aanbevolen.
De individuele respons op alle relevante klinische verschijnselen nauwkeurig volgen. Indien het miltvolume < 20% afneemt na 9 maanden behandeling, een alternatieve behandeling overwegen.
Bij ouderen is geen dosisaanpassing nodig, op basis van beperkte ervaring.
Een gemiste dosis niet meer innemen en doorgaan met de dosis op het volgende geplande tijdstip; de volgende dosis dus niet verdubbelen.
Toediening: De capsules heel innemen met wat water, met of zonder voedsel. Vermijd echter vanwege een mogelijke interactie, het nuttigen van grapefruit- of pompelmoes(sap).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): amenorroe, onregelmatige menstruatiecyclus.
Vaak (1-10%): buikpijn, braken, misselijkheid, obstipatie, dysgeusie, afname eetlust, gewichtstoename. Depressie, prikkelbaarheid. Syncope, hoofdpijn, oedeem. Huiduitslag, abnormale lichaamsgeur. Anemie, trombocytopenie, leukopenie, leukocytose, trombocytose. Metabole acidose, alkalose, renale tubulaire acidose, verlaagd: bloedkalium, albumine, totaal eiwit en fosfaat. Verhoogd: alkalische fosfatase, transaminase, bilirubine, urinezuur, chloride, fosfaat en natrium.
Soms (0,1-1%): pancreatitis, maagzweer, gastritis, rectale hemorragie. Aritmie. Aplastische anemie, ecchymose.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): hoofdpijn, duizeligheid, dysgeusie. Palpitaties. Keelirritatie, hoesten. Dyspepsie, misselijkheid, braken, gastro-oesofageale refluxziekte, gastritis, dysfagie, droge mond, buikpijn, buikongemak, winderigheid, diarree, obstipatie. Droge huid, urticaria. Gewrichtspijn, pijn in de uiterste ledematen, rugpijn. Vermoeidheid.
Verder is gemeld: (vasovagaal) syncope, bij patiënten met predisponerende factoren.
Interacties
Haloperidol, valproïnezuur en corticosteroïden kunnen de ammoniakspiegel verhogen en zodoende de effectiviteit van fenylboterzuur verminderen.
Probenecide kan de renale uitscheiding van het conjugatieproduct van fenylboterzuur remmen.
Interacties
Voor patiënten die intermediate óf normal metabolizer van CYP2D6 zijn is het gebruik van een matige of sterke CYP2D6-remmer (o.a. een aantal SSRI's; meer voorbeelden verderop) samen met een matige of sterke CYP3A-remmer (o.a. HIV-proteaseremmers; verderop meer) gecontra-indiceerd. Voor poor metabolizers van CYP2D6 is het gebruik van een sterke CYP3A-remmer (bv. claritromycine, itraconazol, proteaseremmers als lopinavir, ritonavir; cobicistat, posaconazol, voriconazol) gecontra-indiceerd. In de genoemde situaties worden beide belangrijke metabole routes voor het metabolisme van eliglustat afgeremd met aanzienlijk verhoogde plasmaconcentraties tot gevolg.
Overweeg bij intermediate en normal metabolizers die alléén een sterke CYP2D6-remmer (bupropion, kinidine, fluoxetine, paroxetine) gebruiken, de dosering te verlagen, zie rubriek Dosering. Wees bij deze patiënten ook voorzichtig met het toepassen van een matige CYP2D6-remmer (bv. cinacalcet, duloxetine, moclobemide, mirabegron, terbinafine). Bij poor metabolizers van CYP2D6 leidt het gebruik van een matige CYP3A-remmer (bv. erytromycine, fluconazol, diltiazem, verapamil, grapefruitsap) tot een ca. driemaal verhoogde blootstelling aan eliglustat; dergelijk gelijktijdig gebruik wordt hierom niet aangeraden. Wees voorts voorzichtig met het gebruik van (meerdere) zwakke CYP3A-remmers bij poor metabolizers van CYP2D6. Voorbeelden hiervan zijn: amlodipine, fluvoxamine, isoniazide.
Gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A-inductoren (bv. barbituraten, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, efavirenz, nevirapine, rifabutine, rifampicine, sint-janskruid) vermindert de blootstelling aan eliglustat aanzienlijk, waardoor de werkzaamheid afneemt; deze gelijktijdige toediening wordt daarom, ongeacht het type metabolizer, niet aangeraden.
Eliglustat zal naar verwachting lichte stijgingen in de ECG-intervallen veroorzaken. Vermijd om deze reden het gelijktijdig gebruik met anti-aritmica van klasse 1A (bv. disopyramide, kinidine) en klasse III (bv. amiodaron en ook sotalol dat klasse III eigenschappen heeft).
In vitro is eliglustat een remmer van CYP2D6 en het transporteiwit Pgp; mogelijk kan de plasmaconcentratie van substraten voor CYP2D6 of Pgp worden verhoogd. Het kan nodig zijn de doses voor stoffen die substraat zijn voor Pgp (bv. digoxine (blootstelling ca. 1,5× hoger), colchicine, dabigatran, fenytoïne, pravastatine) te verlagen. De blootstelling aan metoprolol, als voorbeeld van een CYP2D6-substraat, is ca. 2× hoger. Mogelijk is het nodig de dosering van andere CYP2D6-substraten, met name die met een geringe therapeutische breedte, te verlagen. CYP2D6-substraten, waarbij mogelijk een dosisaanpassing nodig is, omvatten onder andere enkele antidepressiva (TCA's), fenothiazinen (chloorpromazine, levomepromazine), dextromethorfan en atomoxetine.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (o.a. laesies in de piramidale cellen van de cortex).
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren werd een verhoogde incidentie van gedilateerde hersenventrikels, abnormaal aantal ribben of wervels en verstoorde ossificatie waargenomen, alleen bij doses toxisch voor het moederdier.
Advies: Gebruik ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Farmacologisch effect: Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren. Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Zie de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.
Contra-indicaties
- CYP2D6 normal metabolizers met ernstige leverfunctiestoornis;
- CYP2D6 normal metabolizers met lichte of matige leverfunctiestoornis, die een matige of sterke CYP2D6-remmer gebruiken;
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Gebruik in combinatie met een eiwitarm dieet en, in sommige gevallen, aangevuld met essentiële aminozuren en carnitine.
Tijdens de behandeling dienen de plasmaspiegels van ammonia, arginine, essentiële aminozuren (vooral de vertakte keten aminozuren), carnitine en eiwitserum binnen normale grenzen te blijven; het plasmaglutamineniveau < 1000 micromol/l houden.
Controleer de serumkaliumspiegel tijdens de behandeling, aangezien renale uitscheiding van fenylacetylglutamine kaliumverlies kan induceren.
Wees voorzichtig bij lever- of nierinsufficiëntie.
Tijdens de behandeling kan acute hyperammoniëmie voorkomen: dan de behandeling met fenylboterzuur staken.
In verband met mogelijke oesofageale ulceratie mogen de tabletten niet worden ingenomen door patiënten met dysfagie.
Hulpstoffen:
- Vanwege het natriumgehalte (in Ammonaps-tablet en Pheburane-granulaat) voorzichtig zijn bij een natriumarm dieet. Wees tevens voorzichtig bij congestief hartfalen, ernstige nierinsufficiëntie en in andere klinische situaties die natriumretentie met oedeem inhouden.
- Wees voorzichtig met Pheburane-granulaat bij diabetes mellitus, vanwege het suikergehalte.
Waarschuwingen en voorzorgen
Hartaandoeningen: Het gebruik bij patiënten met bestaande hartaandoeningen is niet onderzocht in de klinische onderzoeken. Vermijd het gebruik bij patiënten met een hartziekte (congestief hartfalen, recent acuut myocardinfarct, bij bradycardie, hartblok, ventriculaire aritmieën, lang QT-syndroom) en in combinatie met bepaalde anti-aritmica, omdat eliglustat lichte stijgingen in de ECG-intervallen kan veroorzaken (zie ook rubriek Interacties).
Leverfunctiestoornis: Geen of weinig gegevens zijn beschikbaar voor CYP2D6 normal metabolizers met matige leverfunctiestoornis, en voor CYP2D6 intermediate of poor metabolizers met iedere mate van leverfunctiestoornis; gebruik van eliglustat wordt niet aanbevolen. Bij CYP2D6 normal metabolizers met lichte leverfunctiestoornis én gelijktijdig gebruik van CYP2D6- of CYP3A4-remmers kan een verdere verhoging van de concentraties eliglustat in het plasma ontstaan, waarbij de mate van het effect afhangt van het enzym dat wordt geremd en de kracht van de remmer; zie voor de doseeradviezen de rubriek Doseringen.
Nierfunctiestoornis: Geen of weinig gegevens zijn beschikbaar voor CYP2D6 normal, intermediate of poor metabolizers met eindstadium nierziekte (ESRD), en voor CYP2D6 intermediate of poor metabolizers met lichte, matige, of ernstige nierfunctiestoornis; gebruik van eliglustat wordt niet aanbevolen.
Controle respons: Indien bij stabiele ziekte wordt overgegaan van enzymvervangende therapie naar eliglustat, de ziekteprogressie controleren op alle ziektekenmerken die er zijn, om de stabiliteit van de ziekte te evalueren (bv. na 6 mnd, gevolgd door regelmatige controle). Herstart enzymvervangende therapie of overweeg een alternatieve therapie indien een suboptimale respons (bv. < 20% afname van miltvolume na 9 mnd.) optreedt.
De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij kinderen (< 18 j.).
Overdosering
Symptomen
Bij accumulatie van fenylacetaat, de actieve metaboliet van fenylboterzuur, kunnen symptomen van neurotoxiciteit optreden (zoals slaperigheid, vermoeidheid, licht gevoel in het hoofd, verwardheid).
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met fenylboterzuur contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
hypotensie, bradycardie, verstoord evenwicht, misselijkheid en braken (n=1; 21× de voorgeschreven dosis).
Voor meer informatie over een vergiftiging met eliglustat, neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Het natriumzout van fenylboterzuur (natriumfenylbutyraat) is een prodrug en wordt na inname snel gemetaboliseerd tot fenylacetaat. Conjugatie van fenylacetaat aan glutamine leidt tot de vorming van fenylacetylglutamine, dat wordt uitgescheiden met de urine. Fenylacetylglutamine is op moleculair vlak vergelijkbaar met ureum, beide bevatten twee stikstofatomen. Op deze manier wordt een alternatieve route voor stikstofuitscheiding geboden.
Kinetische gegevens
| T max | circa 1,35 uur (fenylboterzuur), circa 3,7 uur (fenylacetaat) en circa 3,4 uur (fenylacetylglutamine). |
| V d | circa 0,2 l/kg (fenylboterzuur). |
| Metabolisering | natriumfenylbutyraat wordt geoxideerd tot fenylacetaat, dat in de lever en nieren enzymatisch wordt geconjugeerd met glutamine tot fenylacetylglutamine. Fenylacetaat wordt ook gehydrolyseerd door esterasen in de lever en in het bloed. |
| Eliminatie | voornamelijk in de vorm van het conjugatieproduct fenylacetylglutamine, 80–100 % binnen 24 uur via de nieren. |
| T 1/2el | circa 0,8 uur (fenylboterzuur), circa 1,2 uur (fenylacetaat) en circa 2,4 uur (fenylacetylglutamine). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Krachtige en specifieke remmer van glucosylceramidesynthase (= glucosyltransferase) en remt hiermee de vorming van glucosylceramide. Bij de lysosomale stapelingsziekte de ziekte van Gaucher type 1 (GD1) is er een defect in het enzym glucocerebrosidase wat leidt tot stapeling van glucocerebrosiden, een product van de vetstofwisseling. De klinische verschijnselen worden vooral veroorzaakt door ophoping van glucosylceramide (ook wel glucocerebroside of GL-1). Deze therapie wordt ook wel substraatreductietherapie (SRT) genoemd. Met behulp van SRT wordt de synthesesnelheid van GL-1 verlaagd, zodat deze in overeenstemming is met de verstoorde katabolismesnelheid bij patiënten met GD1. Eliglustat verkleint de omvang van lever en milt, verbetert of normaliseert de anemie en trombocytopenie en heeft een positief effect op de botziekte.
Kinetische gegevens
| F | < 5% door groot 'first pass'-effect. |
| T max | ca. 1,5–6 uur. |
| V d | ca. 11,7 l/kg. |
| Overig | hoge mate van distributie naar weefsels incl. beenmerg, passeert de bloed-hersenbarrière echter niet. |
| Metabolisering | in hoge mate, hoofdzakelijk door CYP2D6 en in mindere mate door CYP3A4. |
| Eliminatie | met de feces (ca. 51%), met de urine (ca. 42%), voornamelijk als metabolieten. |
| T 1/2el | ca. 4–7 uur bij CYP2D6 intermediate en normal metabolizers, ca. 9 uur bij poor metabolizers. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
fenylboterzuur hoort bij de groep middelen bij metabole aandoeningen, overige.
Groepsinformatie
eliglustat hoort bij de groep middelen bij metabole aandoeningen, overige.