fluconazol

Samenstelling

Advies

Kies bij een eenmalige ongecompliceerde orofaryngeale Candida-infectie bij een volwassene of ouder kind met klachten, voor lokale behandeling met miconazol orale gel. Bij (ernstig) immuungecompromitteerden gaat de voorkeur uit naar systemische behandeling met fluconazol. Overweeg bij (herhaalde) recidieven, intermitterende behandeling of onderhoudsbehandeling met fluconazol. Behandel spruw bij zuigelingen met vermoedelijke pijnklachten, al dan niet in combinatie met pijn tijdens of na het voeden bij de moeder, met een lokaal antimycoticum. Kies bij zuigelingen < 4 maanden voor nystatine. Bij zuigelingen ≥ 4 maanden gaat de voorkeur uit naar het effectievere miconazol, mits het op de juiste wijze wordt aangebracht. Behandel daarnaast de tepels van de moeder met miconazolcrème, om herinfectie bij het kind te voorkomen.

Als behandeling van hinderlijke klachten van vulvovaginale candidiasis zijn lokale en orale antimycotica even effectief. Vanwege minder kans op bijwerkingen en interacties heeft lokale behandeling met clotrimazol de voorkeur. Geef fluconazol bij een voorkeur voor orale behandeling, met eventueel clotrimazol- of miconazolcrème bij uitwendige jeuk. Behandel recidieven in principe als een eerste infectie. Overweeg bij hardnekkige klachten bij bewezen recidiverende vulvovaginale candidiasis, behandeling ‘on demand’ of profylactische behandeling met oraal fluconazol.

Bij systemische Candida-infecties heeft fluconazol de voorkeur (uitgezonderd een infectie met C. krusei).

Dermatomycosen: Bij de lokale behandeling van oppervlakkige tinea-infecties heeft terbinafine de voorkeur boven een imidazoolderivaat in verband met een kortere behandelduur en lagere smeerfrequentie. Bij oppervlakkige Candida-infecties zoals bij intertrigo heeft een imidazoolderivaat de voorkeur. Tinea pedis met mocassinpatroon wordt behandeld met oraal terbinafine. Pityriasis versicolor kan worden behandeld met seleensulfide, een lokaal imidazoolderivaat of lokaal terbinafine. Overweeg oraal itraconazol bij onvoldoende effect van lokale behandelingen of recidiverende pityriasis versicolor. Medicamenteuze behandeling van onychomycosen is meestal niet nodig. Geef desgewenst oraal terbinafine (teennagels) of oraal itraconazol (vingernagels). Overweeg miconazol nagellak als alternatief als een oraal antimycoticum niet geschikt of gewenst is. Diepe dermatomycosen worden behandeld met oraal terbinafine.

Bij de overige indicaties dient fluconazol te worden toegepast door of op aanwijzing van een gespecialiseerde arts met ervaring op het betreffende gebied.

Bij het voorschrijven van dit geneesmiddel dient volgens de Regeling Geneesmiddelenwet de reden van voorschrijven op het recept te worden vermeld.

Indicaties

Volwassenen

Behandeling

• slijmvliescandidiasis, waaronder:
  • orofaryngeale candidiasis;
  • oesofageale candidiasis;
  • candidurie;
  • chronische orale atrofische candidiasis, indien mondhygiëne of lokale behandeling onvoldoende is;
  • chronische mucocutane candidiasis;
• acute of recidiverende vaginale candidiasis; wanneer lokale therapie niet geschikt is;
• candida balanitis, wanneer lokale therapie niet geschikt is;
• invasieve candidiasis;
• dermatomycosen waaronder:
  • tinea pedis;
  • tinea corporis;
  • tinea cruris;
  • tinea versicolor;
  • andere dermale candida-infecties, wanneer systemische therapie is geïndiceerd;
• tinea unguium (onychomycose), wanneer andere middelen niet geschikt zijn;
• coccidioïdomycose;
• cryptokokkenmeningitis.

Profylaxe

• recidieven van orofaryngeale of oesofageale candidiasis bij patiënten met een HIV-infectie met een hoog terugvalrisico;
• recidieven van vaginale candidiasis bij ≥ 4 recidieven per jaar;
• candidiasis bij langdurige neutropenie;
• recidieven van cryptokokkenmeningitis bij een hoog terugvalrisico.

Kinderen

Behandeling

• orofaryngeale candidiasis;
• oesofageale candidiasis;
• invasieve candidiasis;
• cryptokokkenmeningitis.

Profylaxe

• candidiasis bij gecompromitteerde immuunfunctie;
• recidieven van cryptokokkenmeningitis bij een hoog terugvalrisico.

Gerelateerde informatie

• dermatomycosen
• orofaryngeale candidiasis
• vulvovaginale candidiasis

Doseringen

Bij het overschakelen van de parenterale naar de orale toedieningsvorm (of omgekeerd) is géén dosisaanpassing nodig.

Kinderen hebben een hogere klaring van fluconazol dan volwassenen. Een dosis van 100, 200 en 400 mg bij volwassenen komt overeen met een dosis van 3, 6 en 12 mg/kg lichaamsgewicht bij kinderen. Bij adolescenten (12–17 jaar) de dosering voor volwassenen óf kinderen aanhouden, afhankelijk van het gewicht en de puberale ontwikkeling, naar het oordeel van de arts. De maximale dagdosering van 400 mg bij kinderen niet overschrijden. De capsule is niet geschikt voor gebruik door zuigelingen en kleine kinderen.

Verminderde nierfunctie (ook bij kinderen)

• bij een eenmalige dosis is geen dosisaanpassing nodig;
• bij een kuur de normale oplaaddosis gebruiken (passend bij de indicatie) en de vervolgdosering aanpassen:
  • creatinineklaring > 50 ml/min: geen dosisaanpassing nodig;
  • creatinineklaring ≤ 50 ml/min (geen hemodialyse): 50% van de aanbevolen dosis;
  • bij hemodialyse: 100% van de aanbevolen dosis ná elke hemodialyse en op dagen waarop geen dialyse plaatsvindt een lagere dosis geven op basis van de (berekende/geschatte steady-state) creatinineklaring.

Verminderde leverfunctie: Er zijn relatief weinig gegevens over de toepassing beschikbaar; voorzichtig toedienen.

Toediening

• Toedienen via i.v.-infusie (max. 20 mg/min = max. 10 ml/min) of oraal, afhankelijk van de klinische toestand.
• De orale dagdosering in 1 keer toedienen.
• De capsules heel innemen met wat water.
• De suspensie schudden voor gebruik.

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): hoofdpijn. Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn. Huiduitslag. Verhoogde waarden van alkalische fosfatase (AF), ASAT, ALAT.

Soms (0,1-1%): (draai)duizeligheid, convulsies, paresthesie, smaakstoornis. Verminderde eetlust. Droge mond, dyspepsie, flatulentie, obstipatie. Cholestase, geelzucht, verhoogd bilirubine. Anemie. Slaperigheid, slapeloosheid, vermoeidheid, asthenie, malaise, koorts. Spierpijn. Jeuk, urticaria, 'fixed drug eruption', toegenomen transpiratie.

Zelden (0,01-0,1%): anafylactische reacties. Exfoliatieve huidafwijkingen zoals Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse, exfoliatieve dermatitis, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), angio-oedeem, gelaatsoedeem, alopecia. Tremor. Hepatitis, hepatocellulaire schade of necrose, leverfalen. QT-intervalverlenging, 'torsade de pointes'. Leukopenie, neutropenie, agranulocytose, trombocytopenie. Hypokaliëmie. Hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie.

Verder is gemeld: geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS–syndroom).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Gecontra-indiceerd is gelijktijdig gebruik van QT-verlengende geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP3A4, zoals erytromycine, kinidine en pimozide.

Als gelijktijdig gebruik van amiodaron noodzakelijk is, voorzichtig zijn vanwege meer kans op QT-verlenging, vooral bij hoge doses fluconazol (800 mg).

Fluconazol is een matig-sterke remmer van CYP2C9 en CYP3A4 en ook een (zeer) sterke remmer van CYP2C19; het remt waarschijnlijk ook P-glycoproteïne (Pgp). Wees bedacht op verhoogde plasmaconcentraties van geneesmiddelen die voor een belangrijk deel via deze enzymsystemen worden omgezet, bijvoorbeeld:

• abrocitinib (substraat voor CYP2C19, -2C9 én -3A4), de blootstelling aan het actieve deel van abrocitinib neemt met 155% toe; verlaag bij gelijktijdig gebruik de dosering, zie de geneesmiddeltekst abrocitinib.
• tofacitinib (CYP3A4- en CYP2C19-substraat), verlaag de dosering hiervan tot 5 mg 1×/dag.

Door de lange terminale halfwaardetijd van fluconazol houdt het enzymremmend effect aan tot 4–5 dagen ná het staken van fluconazol.

Wees voorzichtig met gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 en een smalle therapeutische breedte hebben, zoals:

• alprazolam, midazolam;
• fentanyl, alfentanil, methadon;
• de dihydropyridine-calciumantagonisten, m.u.v. clevidipine dat geen substraat is voor CYP3A4, frequente controle op bijwerkingen wordt aanbevolen;
• de statinen atorvastatine en simvastatine, het risico op myopathie en rabdomyolyse neemt (dosisafhankelijk) toe, controleer op symptomen hiervan en de creatinekinase(CK)-spiegel. Staak de behandeling met deze statinen wanneer een opmerkelijke toename in de CK-spiegel wordt gezien of wanneer myopathie/rabdomyolyse wordt gediagnosticeerd of vermoed. Overweeg lagere doses van deze statinen; zie de doseerinformatie in de geneesmiddelteksten atorvastatine en simvastatine;
• ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, everolimus;
• carbamazepine, een toename van de serumconcentratie met 30% is waargenomen; er is risico op ontwikkeling van carbamazepinetoxiciteit;
• domperidon; vermijd gelijktijdig gebruik vanwege het risico op verlenging van het QT_c-interval en 'torsade de pointes';
• lurasidon, als gelijktijdig gebruik noodzakelijk is verlaag de dosering zoals beschreven in lurasidon#doseringen voor gebruik met matige CYP3A4-remmers.
• sommige glucocorticosteroïden; controleer na langdurig gelijktijdig gebruik op bijnierschorsinsufficiëntie;
• vinca-alkaloïden zoals vincristine.

Een dosisaanpassing van bovenstaande middelen kan nodig zijn. Ook kan fluconazol de vorming van actieve metabolieten remmen via CYP3A4 zoals bij losartan en tamoxifen. Met gelijktijdige toediening met:

• ivacaftor (ook substraat CYP3A4) stijgt de blootstelling aan ivacaftor en zijn metaboliet resp. met een factor 3 en 1,9; een verlaging van de dosis ivacaftor (alleen of in combinatie met andere CFTR-regulatoren) wordt door de fabrikant van fluconazol aanbevolen, meestal is dit naar eenmaal per dag 150 mg (bij een leeftijd ≥ 6 jaar, geen (matig-)ernstige leverfunctiestoornis aanwezig, geen gebruik van andere (matig-)sterke CYP3A-remmers).
• ibrutinib verhoogt de plasmaspiegel van ibrutinib en kan het risico op toxiciteit verhogen; als de combinatie onvermijdelijk is verlaag dan de dosis ibrutinib naar eenmaal per dag 280 mg voor de duur van het gebruik van fluconazol, en controleer op toxiciteit door ibrutinib.
• olaparib verhoogt de plasmaspiegel van olaparib; verlaag als de combinatie onvermijdelijk is de dosis olaparib naar tweemaal per dag 200 mg.
• tolvaptan (ook CYP3A4-substraat) neemt de blootstelling aan tolvaptan aanzienlijk toe (200%, en de C_max met 80%) met kans op significante toename van de bijwerkingen, met name significante diurese, dehydratie en acuut nierfalen. Verlaag de dosis tolvaptan conform tolvaptan#doseringen en controleer regelmatig op met tolvaptan geassocieerde bijwerkingen.

Wees ook voorzichtig met combineren met geneesmiddelen die voor een belangrijk deel worden gemetaboliseerd door CYP2C9, zoals:

• sulfonylureumderivaten;
• sommige NSAID's (o.a. naproxen, diclofenac, celecoxib, meloxicam); dosisaanpassing kan nodig zijn, zo is het advies van de fabrikant om de dosis celecoxib te halveren;
• fenytoïne, controleer de spiegel ervan om toxiciteit te voorkomen.
• fluvastatine; staken bij toename van creatinekinase of bij diagnosticeren óf vermoeden van rabdomyolyse of myopathie. Overweeg lagere doses van deze statine.

Fluconazol:

• verhoogt de blootstelling aan voriconazol; controleer vanwege de lange halfwaardetijd op bijwerkingen van voriconazol als voriconazol aansluitend op fluconazol wordt gegeven;
• kan het effect van een vitamine K-antagonist (VKA) versterken en bloedingen zijn gemeld (blauwe plekken, epistaxis, hematurie, gastro-intestinale bloedingen en melaena). Een dosisaanpassing van de VKA kan nodig zijn; controleer de INR extra;
• verhoogt via diverse mechanismen de plasmaspiegels van amitriptyline en nortriptyline (pas de dosering van deze middelen zo nodig aan), theofylline en zidovudine (controleer op myelosuppressie en renale bijwerkingen van zidovudine, overweeg zo nodig ook een dosisverlaging);
• verhoogt de blootstelling aan rifabutine (met max. 80%) met meer kans op uveïtis.

Rifampicine vermindert de blootstelling aan fluconazol (met ca. 25%); mogelijk is een hogere dosis nodig.

Hydrochloorthiazide kan mogelijk de plasmaconcentratie van fluconazol verhogen met ca. 40%.

Gebruik van cyclofosfamide en fluconazol leidt tot toename van serumbilirubine en -creatinine.

Bij gelijktijdig gebruik van tretinoïne is een geval van pseudotumor cerebri gemeld. De combinatie kan worden gebruikt, maar houd rekening met de mogelijkheid van CZS-gerelateerde bijwerkingen.

Zwangerschap

Teratogenese: Ruime ervaring met eenmalige (of cumulatieve) doses van ≤ 150 mg (bij vaginale candidiasis tijdens zwangerschap) laat geen stijging van het totale risico op misvormingen bij de foetus zien. Over gebruik van een meerdaagse kuur is onvoldoende bekend. Mogelijk is er een licht verhoogd risico op spontane abortus en op aangeboren afwijkingen, zoals congenitale hartafwijkingen (tetralogie van Fallot, transpositie van de grote vaten), schisis en musculoskeletale afwijkingen. In een groot cohortonderzoek (~2 miljoen gevolgde zwangerschappen) komt de licht gestegen kans op musculoskeletale misvormingen overeen met ca. 1 extra geval per 1000 vrouwen die werden behandeld met cumulatieve doses ≤ 450 mg, vergeleken met vrouwen die werden behandeld met lokale azolen, en met ca. 4 extra gevallen bij doses > 450 mg (eveneens per 1000 behandelde vrouwen). Observationele onderzoeken, waarbij is vergeleken met geen gebruik van fluconazol en/of een therapie met lokale azolen, wijzen op een verhoogd risico op spontane abortus bij vrouwen die in het 1^e of 2^e trimester zijn behandeld met fluconazol. Een meta-analyse van 5 van dergelijke onderzoeken, waarin enkele duizenden zwangeren blootgesteld zijn aan fluconazol in het 1^e trimester, wijst uit dat het risico op cardiale malformaties 1,8–2× zo hoog is. Er zijn een aantal case-reports waarin een patroon van geboortedefecten bij pasgeborenen beschreven wordt na langdurig maternaal gebruik (≥ 3 maanden) van fluconazol in hoge doseringen (400–800 mg/dag), wegens gedissemineerde infecties (o.a. coccidioïdomycose). De malformaties die bij deze kinderen zijn gezien zijn o.a. brachycefalie, oordysplasie, reuze fonticulus anterior, gebogen femur, radio-humerale synostose. Het is onzeker of er een causaal verband is tussen deze afwijkingen en het gebruik van fluconazol.

Advies: De eenmalige dosis van 150 mg kan volgens Lareb worden gebruikt als een vaginale behandeling onvoldoende werkt. Ontraad hogere doseringen of herhaald gebruik van fluconazol; beperk tot toepassing bij potentieel levensbedreigende infecties.

Overig: Voorafgaand aan een zwangerschap beveelt de fabrikant aan vrouwen een 'wash out'-periode van ca. 1 week (overeenkomend met 5–6 halfwaardetijden) aan, na een enkele dosis of na beëindiging van een kuur. Overweeg bij langere behandelkuren bij vrouwen die zwanger kunnen worden anticonceptie tijdens de gehele behandeling en tot 1 week na de laatste dosis.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, in aanzienlijke hoeveelheid. De gemiddelde concentratie is ca. 98% van die in het plasma van de moeder. De piekconcentratie treedt na ca. 5,2 uur op. De geschatte dosis fluconazol die het kind binnenkrijgt is na enkelvoudige dosis al meer dan 15%. De lange eliminatiehalfwaardetijd is een aandachtspunt. Er zijn vooralsnog geen nadelige effecten op de zuigeling beschreven.

Advies: Na een eenmalige dosis fluconazol (≤ 200 mg) kan de lactatie worden voortgezet. Kortdurend gebruik gedurende enkele weken (100–200 mg gedurende 2–3 weken) kan worden overwogen; dit is waarschijnlijk veilig. In de praktijk wordt fluconazol regelmatig in deze hoeveelheden gebruikt. Langdurig gebruik ontraden (vanwege relatief weinig documentatie).

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor azoolverbindingen.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Candidiasis: Houd rekening met de prevalentie van resistentie tegen fluconazol bij verschillende Candida species. Onderzoeken laten namelijk een stijgende prevalentie zien van infecties met andere Candida species dan C. albicans. Sommige species zijn inherent resistent voor fluconazol, of vertonen een lagere gevoeligheid, zoals bv. C. glabrata, zie ook rubriek Eigenschappen. Voor dergelijke infecties kan een andere behandeling nodig zijn, secundair aan falen van deze behandeling.

Fluconazol veroorzaakt QT-verlenging via directe remming van de rectificerende kaliuminstroom (I_kr). Patiënten met hypokaliëmie en gevorderd hartfalen hebben meer kans op het optreden van levensbedreigende ventriculaire aritmieën en 'torsade de pointes'. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals:

• bradycardie;
• hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie;
• relevante hartziekte (o.a. na een myocardinfarct, hartfalen);
• comedicatie die het QT-interval verlengt (zie ook rubriek Interacties);
• congenitale of verworven QT-verlenging;
• hogere leeftijd en het vrouwelijk geslacht.

Bepaal regelmatig de elektrolytwaarden en controleer het ECG bij de aanwezigheid van niet te behandelen risicofactoren.

Wees voorzichtig bij verminderde nier- en/of leverfunctie. Staak de toediening direct bij symptomen die duiden op ernstig hepatisch effect (asthenie, anorexie, aanhoudende misselijkheid, braken, geelzucht) en/of significante stijging van leverenzymwaarden. Zelden is ernstige levertoxiciteit opgetreden, meestal bij patiënten met een ernstige onderliggende ziekte. Er is geen duidelijk verband met de totale dagdosis, behandelduur, leeftijd of het geslacht. De levertoxiciteit is meestal reversibel bij staken van de behandeling.

Ernstige huidreacties: Bij de behandeling van oppervlakkige schimmelinfecties het gebruik staken bij het optreden van huidreacties (als die waarschijnlijk toe te schrijven zijn aan fluconazol). Bij de behandeling van systemische of invasieve schimmelinfecties de behandeling staken als blaarvorming optreedt of erythema multiforme. Een klein aantal patiënten heeft tijdens behandeling met fluconazol een exfoliatieve huidreactie ontwikkeld. Aids-patiënten hebben een sterkere neiging tot het ontwikkelen van dergelijke ernstige huidreacties.

Wees alert op symptomen van bijnierschorsinsufficiëntie (zoals zwakte, vermoeidheid, anorexie, misselijkheid, braken, hypotensie, hypoglykemie, hyponatriëmie en hyperkaliëmie) omdat dit bij patiënten die corticosteroïden gebruikten na het staken van ketoconazol is gemeld en mogelijk ook bij fluconazol kan optreden, hoewel dit zelden is gezien.

Onvoldoende onderzocht: De werkzaamheid en veiligheid voor de indicatie genitale candidiasis zijn bij kinderen niet vastgesteld, volgens de fabrikant. Aanwijzingen voor de werkzaamheid bij de behandeling van (andere) endemische diepe mycosen zoals paracoccidioïdomycose, lymfocutane sporotrichose en histoplasmose zijn beperkt, daarom is volgens de fabrikant geen dosisaanbeveling mogelijk.

Hulpstoffen

• Let op het natrium, in sommige infusievloeistoffen, bij een natriumarm dieet.
• Natriumbenzoaat, in de suspensie, kan geelzucht verergeren bij pasgeborenen van < 4 weken oud.
• Let op de sucrose, in de suspensies, bij diabetes mellitus, vanwege het suikergehalte.

Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

• Rij Veilig met Medicijnen

Overdosering

Symptomen

Gemeld is het gelijktijdig voorkomen van hallucinaties en paranoïde gedrag.

Zie voor meer symptomen en de behandeling de monografie op vergiftigingen.info.

Eigenschappen

Triazoolderivaat met antimycotische werking. Fluconazol remt de, door het fungaal cytochroom P-450 gemedieerde, 14α-lanosterol-demethylering, een essentiële stap in de fungale ergosterolbiosynthese. Resistentie voor fluconazol kan worden veroorzaakt door mutatie, verhoogde productie van een enzym, geneesmiddel-effluxmechanismen of door de ontwikkeling van compenserende routes.

In vitro zijn gevoelig:

• Gisten: Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans en Cryptococcus gattii.
• Schimmels: Coccidioides immitis.
• Dimorfe fungi: Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum en Paracoccidioides brasiliensis.

Verminderd gevoelig kunnen zijn: de gisten Candida guilliermondii en Candida glabrata (het wildtype is intermediair gevoelig, en beschouw een C. glabrata als resistent bij een MIC > 16 mg/l).

(Inherent) resistent zijn: de gisten Candida auris en Candida krusei.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

fluconazol hoort bij de groep triazolen.

• isavuconazol (J02AC05) Vergelijk
• itraconazol (J02AC02) Vergelijk
• posaconazol (J02AC04) Vergelijk
• voriconazol (J02AC03) Vergelijk

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• triazolen

Indicaties

• dermatomycosen
• orofaryngeale candidiasis
• vulvovaginale candidiasis

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)