Samenstelling

Samenstelling

Advies

Voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL) staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn met de plaats van fludarabine daarbij.

Advies

Voor de behandeling van acute lymfatische leukemie staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn (2020).

Indicaties

• B-cel chronische lymfatische leukemie (CLL) bij volwassenen in geval van voldoende beenmergreserves. Eerstelijnsbehandeling is uitsluitend geïndiceerd bij:
  • een gevorderd RAI-stadium III/IV (Binet-stadium C) óf
  • RAI-stadium I/II (Binet-stadium A/B) in aanwezigheid van ziektegerelateerde symptomen of bewijs van progressie.

Indicaties

• Recidief van, of refractaire acute lymfatische leukemie (ALL) na minimaal twee eerdere chemotherapieën, bij patiënten die op het moment van de eerste diagnose-stelling jonger dan 21 jaar waren en bij wie andere behandelmogelijkheden ontbreken.

Doseringen

Indien bij orale toediening misselijkheid of overgeven een aanhoudend probleem vormt, wordt aangeraden over te schakelen op intraveneuze toediening.

In verband met het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom bij hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zo nodig toedienen van allopurinol of rasburicase.

Ouderen: er kan geen specifiek doseeradvies worden gegeven bij ouderen > 75 jaar vanwege het ontbreken van gegevens. Bij een leeftijd > 65 jaar is de nierfunctie leidend.

Verminderde nierfunctie: bij een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30–70 ml/min) de dosering met maximaal 50% verlagen en controleer regelmatig op hematologische toxiciteit. Gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) is gecontra-indiceerd.

Verminderde leverfunctie: er kan geen specifiek doseeradvies worden gegeven vanwege het ontbreken van gegevens. Voorzichtigheid is geboden.

Ernstige bijwerkingen: dosisaanpassing van de orale dosering bij hematotoxiciteit: indien voor een toediening het aantal granulocyten ≤ 1,0 × 10⁹/l is en/of het aantal trombocyten ≤ 100 × 10⁹/l (niet ziektegerelateerd) is, de toediening max. 2 weken uitstellen. Bij herstel boven deze waarden de gebruikelijke dosering hervatten; bij onvoldoende herstel in die 2 weken de dosis verlagen: bij een aantal granulocyten 0,5 à 1,0 × 10⁹/l en/of trombocyten van 50–100 × 10⁹/l de dosis verlagen naar oraal 30 mg/m² lichaamsoppervlak per dag en bij een aantal granulocyten < 0,5 × 10⁹/l en/of trombocyten van < 50 × 10⁹/l de dosis verlagen naar oraal 20 mg/m² lichaamsoppervlak per dag.

Toediening: de tabletten in zijn geheel (zonder breken of kauwen) doorslikken met water. Voor i.v.-toediening het concentraat eerst verdunnen met 0,9% NaCl-oplossing: in 10 ml voor een bolusinjectie en in 100 ml voor de bereiding van de infusievloeistof.

Doseringen

Bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Tevens de nierfunctie bewaken. Dit vanwege het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom.

Overweeg profylactisch gebruik van steroïden (bv. 100 mg/m² hydrocortison gedurende dag 1 t/m 3) om SIRS of capillaire lekkage te voorkómen.

Ernstige bijwerkingen: dosisaanpassing bij toxiciteit (met uitzondering van misselijkheid en braken): onderbreek de behandeling bij het optreden van een bijwerking CTCAE graad 3 tot herstel en hervat met een 25% verlaagde dosis. Indien een tweede keer dezelfde toxiciteit optreedt, kan de dosis nogmaals verlaagd worden met 25%. Indien een derde keer dezelfde toxiciteit optreedt of indien geen herstel plaatsvindt binnen 14 dagen, de behandeling definitief staken, zo ook bij optreden van iedere graad 4 toxiciteit. Zie voor meer details de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2 en 4.4).

Toediening: na filtratie het concentraat verdunnen met NaCl-oplossing (0,9%), afhankelijk van het lichaamsoppervlak tot een verdund volume van 100–200 ml. De definitieve verdunning (concentratie) is afhankelijk van de klinische status van de patiënt en het oordeel van de arts. Intraveneus toedienen gedurende 2 uur of langer (langer dan 2 uur bij kinderen < 20 kg, om symptomen van angst en prikkelbaarheid te verminderen).

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): infecties/opportunistische infecties (zoals latente virale reactivatie, bv. progressieve multifocale leuko-encefalopathie, herpes zoster virus, epstein-barrvirus), pneumonie. Hoesten. Braken, diarree, misselijkheid. Koorts, vermoeidheid, zwakte. Neutropenie, anemie, trombocytopenie.

Vaak (1-10%): stomatitis, mucositis. Oedeem, koude rillingen, malaise. Anorexie. Perifere neuropathie. Visuele stoornis. Huiduitslag. Myelodysplastisch syndroom, acute myeloïde leukemie (na bestraling, topo-isomeraseremmers of alkylerende chemotherapie).

Soms (0,1-1%): gastro-intestinale bloeding. Tumorlysissyndroom. Pulmonale toxiciteit (inclusief pulmonale fibrose, pneumonitis, dyspneu). Verwardheid. Auto-immuunstoornis (inclusief auto-immuun hemolytische anemie, syndroom van Evans, trombocytopenische purpura, verworven hemofilie, pemfigus). Afwijkende pancreas- en/of leverenzymenwaarden.

Zelden (0,01-0,1%): hartfalen, aritmie. Coma, toevallen, agitatie. Blindheid, optische neuritis, optische neuropathie. Lymfoproliferatieve stoornis (EBV-geassocieerd). Huidkanker, epidermale toxische necrolyse, stevens-johnsonsyndroom.

Verder zijn gemeld: hersenbloeding, longbloeding en hemorragische cystitis. Leuko-encefalopathie, acute toxische leuko-encefalopathie, reversibele posterieure-leuko-encefalopathiesyndroom (PRES). Drievoudige beenmergdepressie of aplasie resulterend in pancytopenie.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): febriele neutropenie. Angst, onrust. Koorts, hoofdpijn, vermoeidheid. Mucositis, misselijkheid, braken, diarree. Blozen. Jeuk, hand–voetsyndroom.

Vaak (1-10%): tumorlysissyndroom. Pericardeffusie, tachycardie. Capillaire-leksyndroom, hypotensie, hematoom. Longontsteking, tachypneu, epistaxis, dyspneu, hoesten. Septische shock, sepsis, bacteriëmie, herpes zoster, herpes simplex. Overgevoeligheidsreactie. Agitatie, veranderde mentale toestand. Perifere neuropathie, paresthesie, slaperigheid, duizeligheid, tremor. Gehoorverlies. Anorexia, gewichtsafname, dehydratie. Stomatitis, orale candidiasis, mondbloeding incl. tandvleesbloeding, mondzweren, hematemese, (boven)buikpijn, proctalgie. Geelzucht, leverfalen, hepatische veno-occlusieve ziekte. 'Multiple organ dysfunction syndrome' (MODS), 'systemic inflammatory response syndrome' (SIRS), rillingen, (perifeer) oedeem, het heel warm (heet) hebben. Gegeneraliseerde huiduitslag zoals maculopapuleuze uitslag, huidschilfering of erythemateuze huiduitslag, hyperpigmentatie van de huid, droge huid, toegenomen transpiratie, alopecia, petechiën. Myalgie, artralgie, botpijn, pijn aan de borstwand, nek– en rugpijn, pijn in de ledematen. Hematurie, (acuut) nierfalen. Neutropenie. Stijging creatinineconcentratie, ASAT en ALAT, hyperbilirubinemie.

Soms (0,1–1%): hepatitis.

Verder zijn gemeld: bloeding in de hersenen, darmen of longen. Colitis veroorzaakt door Clostridioides difficile, neutropene colitis, overige enterocolitis, caecitis, verhogingen van amylase en lipase in serum ten gevolge van pancreatitis, cholecystitis, cholelithiasis. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Hyperurikemie. Hyponatriëmie.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Vermijd vaccinatie met levende vaccins vanwege de kans op ernstige infectie. Vaccinatie met (niet-levende) vaccins kunnen door de myelosuppressie minder effectief zijn.

Wees zeer voorzichtig met de combinatie met andere neurotoxische geneesmiddelen.

Het therapeutisch effect kan worden verminderd door remmers van de adenosine-remmers zoals dipyridamol.

Interacties

Gelijktijdig gebruik van nefrotoxische middelen, zoals NSAID’s, amfotericine B, methotrexaat, aminoglycosiden, platinaverbindingen, foscarnet, pentamidine, ciclosporine, tacrolimus, aciclovir en valganciclovir wordt ontraden, met name tijdens de dagen van toediening van clofarabine.

Vermijd zo ook gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die in verband zijn gebracht met levertoxiciteit.

Wees voorzichtig met geneesmiddelen die de bloeddruk of hartfunctie beïnvloeden; de patiënt zorgvuldig bewaken.

Zwangerschap

Fludarabine passeert de placenta (bij dieren).

Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren in doseringen dichtbij de therapeutische range, schadelijk gebleken (skeletmisvormingen en embryonale sterfte). Fludarabine is potentieel mutageen en teratogeen.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: fludarabine beïnvloedt de vruchtbaarheid bij vrouwen en mannen. Vrouwen kunnen overwegen een genetisch adviescentrum te raadplegen, mannen kunnen overwegen advies in te winnen over de mogelijkheid van cryopreservatie van sperma.

Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste zes maanden (vrouw) of drie maanden (man) na de therapie.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid bij hogere dosering (o.a. grove uitwendige misvormingen, misvormingen van weke delen).

Advies: Gebruik ontraden, met name tijdens het 1^e trimester.

Vruchtbaarheid: Een effect op de menselijke vruchtbaarheid is niet bekend, bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid.

Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste 6 maanden (vrouw) of 3 maanden (man) na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend (bij de mens), ja (bij dieren). Gezien de orale absorptie en het bijwerkingenprofiel van fludarabine kunnen nadelige effecten bij de zuigeling niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend.

Advies: Geef geen borstvoeding gedurende en tot ten minste 2 weken na de therapie.

Contra-indicaties

• ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min);
• hemolytische anemie.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Lactatie.

Contra-indicaties

• ernstig gestoorde lever- of nierfunctie (creatinineklaring ≤ 60 ml/min).

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Bij resistentie tegen fludarabine is er vaak ook resistentie tegen chloorambucil; hiermee rekening houden wanneer overwogen wordt over te schakelen van fludarabine naar chloorambucil.

Controleer regelmatig het volledige bloedbeeld in verband met (potentieel ernstige) beenmergremming. Klinisch significante cytopenie is gemeld met een duur van 2–12 maanden. Wees voorzichtig bij een verminderde gezondheidstoestand, met name bij ernstige vermindering van de beenmergfunctie, bij immunodeficiëntie of een geschiedenis van opportunistische infecties.

Controleer tijdens de behandeling op het ontstaan van auto-immuun hemolytische anemie en de behandeling staken indien dit optreedt. Meestal ontwikkelt de patiënt een recidief van het hemolytische proces bij opnieuw beginnen van de behandeling.

Indien bloedtransfusie nodig is tijdens of na behandeling met fludarabine, uitsluitend bestraald bloed geven in verband met het risico van transfusie-geassocieerde graft-versus-host-ziekte.

Controleer vóór aanvang van de behandeling de nierfunctie, vooral bij patiënten ≥ 65 jaar. Een dosisaanpassing kan nodig zijn (zie de rubriek Dosering); gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) is gecontra-indiceerd. Fludarabine wordt voornamelijk geklaard door de nieren.

Alleen op strikte indicatie toepassen bij een verminderde leverfunctie in verband met een mogelijke verslechtering van de leverfunctie. Controleer de patiënt nauwgezet; een verlaging van de dosering of staken van de behandeling kan nodig zijn.

Neurotoxiciteit kan op verschillende tijdstippen optreden tijdens de behandeling en kan ernstig of mogelijk fataal zijn.. Controleer daarom nauwkeurig op eerste tekenen van neurotoxiciteit. Leuko-encefalopathie en posterieure-leuko-encefalopathiesyndroom (PRES) kunnen optreden bij normale dosering, bij combinatie met andere neurotoxische geneesmiddelen of bij aanwezigheid van andere risicofactoren zoals bestraling van hoofd of het gehele lichaam, hematopoëtische stamceltransplantatie, graft-versus-host-ziekte, nierinsufficiëntie of hepatische encefalopathie. Symptomen zijn o.a. misselijkheid, braken, toevallen, visuele stoornissen, sensorische veranderingen en focale neurologische uitval. Bij optreden van eerste tekenen hiervan de behandeling onderbreken en een MRI-scan uitvoeren; bij bevestiging van de diagnose de behandeling definitief staken.

Neem bij een uitgebreide tumorlast voorzorgsmaatregelen in verband met kans op het tumorlysissyndroom (zich uitend in nierfalen, metabole acidose, elektrolytenstoornissen, hyperurikemie, hematurie, ureaatkristalemie, hyperfosfatemie). Gedurende de eerste behandelkuur kan ziekenhuisopname geïndiceerd zijn.

Toename of het opvlammen van reeds bestaande huidkankerlaesies zijn gemeld, evenals het ontstaan van nieuwe laesies. Controleer hier regelmatig op.

Voor de behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.

Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid bij leverfunctiestoornissen en bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij een matige tot ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 70 ml/min. Voorzichtig bij ouderen (> 75 jaar) omdat weinig gegevens beschikbaar zijn.

Waarschuwingen en voorzorgen

Myelotoxiciteit: beenmergsuppressie is meestal reversibel en lijkt af te hangen van de dosis. Ernstige beenmergsuppressie komt voor met neutropenie, anemie en/of trombocytopenie mogelijk leidend tot ernstige (opportunistische) infecties en/of bloedingen (waaronder hersen-, maag/darm- en longbloedingen, soms fataal verlopend). Deze afwijkingen kunnen in het begin van de behandeling echter ook (mede) vóórkomen ten gevolge van de leukemie. Controleer regelmatig het volledige bloedbeeld incl. trombocytentelling en controleer tevens op (eerste) verschijnselen en symptomen van infecties. De infecties direct behandelen, omdat een ernstig beloop mogelijk is bij immuungecompromitteerden en neutropenie.

Hart-vaatstelsel: controleer de patiënt zorgvuldig bij een bestaande cardiale ziekte en bij comedicatie die bloeddruk of hartfunctie beïnvloedt. Onderbreek de behandeling als zich op de 5 dagen dat clofarabine wordt toegediend hypotensie ontwikkelt; hervat eventueel de behandeling na herstel, gewoonlijk met een lagere dosis.

Systemische inflammatoire responssyndroom (SIRS), capillaire-leksyndroom en/of 'multiple organ dysfunction syndrome' (MODS) kunnen na toediening ontstaan door vrijkomen van cytokinen. Bij eerste tekenen van deze ziektebeelden de toediening onmiddellijk stopzetten en ondersteunende maatregelen nemen. Overweeg profylactisch gebruik van steroïden (bv. 100 mg/m² hydrocortison gedurende dag 1 t/m 3) om SIRS of capillaire lekkage te voorkómen. Hervat eventueel de behandeling na herstel, met een lagere dosis.

Nefrotoxiciteit: (acuut nierfalen) kan ontstaan als gevolg van infecties (o.a. sepsis) en het tumorlysissyndroom. Bij een hoge tumorlast daarom vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Gebruik van andere nefrotoxische geneesmiddelen (vooral tijdens de dagen van toediening van clofarabine) vermijden, zie ook de rubriek Interacties. Controleer regelmatig de nierfunctie en pas aan de hand daarvan zonodig de dosis aan of staak de behandeling (zie de rubriek Dosering).

Hepatotoxiciteit: clofarabine is potentieel hepatotoxisch, met o.a. hepatitis en leverfalen. Controleer regelmatig de leverfunctie. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een leverfunctiestoornis met bilirubine > 1,5 × 'upper limit of normal' (ULN) én ASAT en ALAT > 5 × ULN. De kans op hepatotoxiciteit is groter bij gebruik van andere hepatotoxische geneesmiddelen en tevens na een eerdere hematopoëtische stamceltransplantatie, waarbij clofarabine (40 mg/m²) is gebruikt in combinatie met etoposide (100 mg/m²) en cyclofosfamide (440 mg/m²). Hierbij zijn ernstige bijwerkingen op de lever gezien door veno-occlusieve ziekte (VOD). Vaak is dan ook een voorbereidende behandeling gedaan met busulfan, melfalan en/of de combinatie van cyclofosfamide en bestraling van het gehele lichaam.

Hulpstoffen: wees voorzichtig met natrium in de infusievloeistof, bij een natriumarm dieet.

Onderzoeksgegevens: de werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij > 3 behandelcycli, bij kinderen ≤ 1 jaar of volwassenen.

Overdosering

Symptomen

Intraveneuze hoge doses: ernstige beenmergdepressie en irreversibele neurotoxiciteit, gekenmerkt door laat optredende blindheid, coma en overlijden. Neurotoxiciteit kan tot maanden na de laatste dosis nog optreden.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met fludarabine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Purine-antagonist. Gefluorideerd nucleotide-analogon van vidarabine (2F-ara-A) dat relatief bestand is tegen desaminering door adenosine desaminase. Fludarabine is een pro-drug en wordt intracellulair snel en volledig omgezet tot het werkzame trifosfaat (2F–ara–ATP). Deze metaboliet remt ribonucleotidereductase, DNA-polymerase α, δ en ε, DNA-primase en DNA-ligase, waardoor de DNA-synthese wordt geremd. Het remt ook partieel RNA polymerase II, waardoor RNA en eiwitsynthese wordt geremd. In vitro geeft het in CLL lymfocyten DNA-fragmentatie en apoptose. Bij resistentie tegen fludarabine is er vaak ook resistentie tegen chloorambucil.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Purine-antagonist. Clofarabine wordt intracellulair geconjugeerd tot het actieve clofarabine-5'-trifosfaat, een purinenucleoside antimetaboliet. Het remt DNA polymerase–alfa en ribonucleotidereductase en verstoort de mitochondriale membraanintegriteit. Hierdoor wordt DNA–ketenverlenging en/of DNA–synthese/reparatie voorkómen en komen pro–apoptotische factoren vrij resulterend in geprogrammeerde celdood.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

fludarabine hoort bij de groep purinederivaten.

• azathioprine (L04AX01) Vergelijk
• cladribine (L01BB04) Vergelijk
• clofarabine (L01BB06) Vergelijk
• mercaptopurine (L01BB02) Vergelijk
• nelarabine (L01BB07) Vergelijk
• tioguanine (als cytostaticum) (L01BB03) Vergelijk
• tioguanine (bij darmontsteking) (L01BB03) Vergelijk

Groepsinformatie

clofarabine hoort bij de groep purinederivaten.

• azathioprine (L04AX01) Vergelijk
• cladribine (L01BB04) Vergelijk
• fludarabine (L01BB05) Vergelijk
• mercaptopurine (L01BB02) Vergelijk
• nelarabine (L01BB07) Vergelijk
• tioguanine (als cytostaticum) (L01BB03) Vergelijk
• tioguanine (bij darmontsteking) (L01BB03) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• purinederivaten

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• purinederivaten

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)