fostemsavir

Samenstelling

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Fostemsavir heeft geen plaats in de behandeling van therapie-naïeve volwassenen met HIV-1, maar kan worden toegepast bij zwaar voorbehandelde volwassenen. De antiretrovirale therapie bij voorbehandelde (therapie-ervaren) patiënten met HIV- 1 infectie is sterk individueel gericht. Het basisprincipe van een switch naar een andere combinatiebehandeling is het herstellen of handhaven van de virusonderdrukking zonder toekomstige behandelopties (te veel) in gevaar te brengen. Fostemsavir, in combinatie met andere antiretrovirale middelen, kan worden toegepast bij de behandeling van volwassenen met een, tegen meerdere geneesmiddelen resistente, HIV-1 infectie, voor wie het anders niet mogelijk is om een suppressief antiviraal regime samen te stellen.

Aan de vergoeding van fostemsavir zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

• Behandeling, in combinatie met andere antiretrovirale middelen, van volwassenen met een tegen meerdere geneesmiddelen resistente HIV-1-infectie, voor wie het anders niet mogelijk is om een suppressief antiviraal regime samen te stellen.

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie

Doseringen

Een gemiste dosis zo snel mogelijk als nog innemen, tenzij het bijna tijd is voor de volgende dosis. In dat geval de gemiste dosis overslaan en doorgaan volgens het gebruikelijke schema. Geen dubbele dosis innemen om de vergeten dosis in te halen.

Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing nodig.

Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig, ook niet bij hemodialyse.

Toediening: De tablet heel innemen met water (niet kauwen, fijnmaken of breken). Kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Misselijkheid, braken, (boven)buikpijn, diarree. Huiduitslag (o.a. erythemateus, gegeneraliseerd, vlekkerig, maculair, (maculo)papuleus, jeukend, vesiculair).

Vaak (1-10%): immuun reconstitutie inflammatoir-syndroom (IRIS). Duizeligheid, slaperigheid, smaakstoornis. Slapeloosheid. Verlengd QT-interval. Dyspepsie, flatulentie. Spierpijn. (Gegeneraliseerde) jeuk. Vermoeidheid. Verhoogde bloedwaarden van transaminasen (ASAT, ALAT), creatinine en creatinekinase.

Verhoging van het creatinekinase betreft hoofdzakelijk lichte tot matige verhogingen. De veranderingen gaan zelden gepaard met musculoskeletale klachten en worden als niet klinisch relevant beschouwd.

Klinisch relevante verhoging van het serumcreatinine doet zich vooral voor bij patiënten met een reeds bestaande nierziekte en/of bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze dit veroorzaken. Een causaal verband tussen gebruik van fostemsavir en verhoging van het creatinine is niet vastgesteld.

Verhoging van het directe (geconjugeerde) bilirubine (zonder klinische geelzucht) is waargenomen, doorgaans van voorbijgaande aard, zelfs bij voortgezet gebruik, en zonder verhoging van de levertransaminasen.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

De actieve stof, temsavir, is substraat voor de transporters P-glycoproteïne (Pgp) en het 'breast cancer resistance protein' (BCRP). Voor de metabolisering is het o.a. substraat voor het enzym CYP3A4.

Gecontra-indiceerd is gelijktijdige toediening met sterke CYP3A-inductoren waaronder, maar niet beperkt tot carbamazepine, enzalutamide, fenytoïne, mitotaan, rifampicine en sint-janskruid. Bij rifampicine is namelijk waargenomen dat gelijktijdig gebruik leidt tot significante verlaging van de plasmaconcentratie van temsavir. Dit leidt mogelijk tot verlies van de virologische respons. Ook minder sterke CYP3A-inductoren kunnen de plasmaconcentratie temsavir verlagen, dit geldt in ieder geval voor etravirine (zonder gebooste HIV-proteaseremmer), rifabutine, en naar verwachting ook voor efavirenz en nevirapine, bij deze combinaties is echter geen dosisaanpassing nodig.

Gebaseerd op interactieonderzoek met cobicistat en ritonavir, kan fostemsavir gelijktijdig worden toegediend met sterke CYP3A4-, BCRP- en/of Pgp-remmers (bv. claritromycine, itraconazol, posaconazol, voriconazol) zonder dat dosisaanpassing nodig is.

In vitro remt temsavir OATP1B1 en -1B3. Daarnaast is een remmende werking van temsavir en zijn twee metabolieten gezien op BCRP. Invloed op substraten voor OATP1B1/-3 en/of BCRP wordt verwacht. Bij combinatie met tenofoviralafenamide (TAF) kan de plasmaconcentratie van TAF toenemen door remming van OATP1B1/3 en/of BCRP; geef bij gelijktijdige toediening 10 mg tenofoviralafenamide. Bij gebruik van tenofovirdisoproxil (andere prodrug voor tenofovir) is geen dosisaanpassing nodig. Bij bepaalde statinen (atorvastatine, fluvastatine, rosuvastatine, simvastatine) starten met de laagst mogelijke dosering en controleer op statine gerelateerde bijwerkingen. Pravastatine is geen substraat van OATP1B1/-3 en/of BCRP en behoeft geen dosisaanpassing. Gelijktijdig gebruik van elbasvir/grazoprevir wordt niet aanbevolen omdat een verhoogde concentratie van grazoprevir als gevolg van OATP1B1/3-remming het risico op verhoging van de ALAT-waarde vergroot.

Bij gebruik van oestrogeenhoudende behandelingen, met inbegrip van orale anticonceptiva, mag de dosis ethinylestradiol niet hoger zijn dan 30 microg/dag, omdat de blootstelling en piekconcentratie (C_max) hiervan stijgt (door remming van CYP-enzymen en/of BCRP). Wees voorzichtig met de combinatie, in het bijzonder bij patiënten met extra risicofactoren voor trombo-embolische aandoeningen.

De plasmaconcentratie van directwerkende antivirale middelen (DAA's) tegen hepatitis C kan stijgen, er is echter geen dosisaanpassing nodig.

Wees voorzichtig bij combinatie met een geneesmiddel met een bekend risico op 'torsade de pointes' (bv. amiodaron, disopyramide, ibutilide, procaïnamide, kinidine of sotalol). Bij een supratherapeutische dosis fostemsavir is verlenging van het QT_c-interval gezien in gezonde proefpersonen. Er is geen informatie beschikbaar over de mogelijkheid van een farmacodynamische interactie tussen fostemsavir en geneesmiddelen die het QTc-interval op het ECG verlengen.

Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van fostemsavir en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Zwangerschap

Fostemsavir en/of de metabolieten passeren de placenta bij dieren, en komen in alle foetale weefsels terecht.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens (< 300 zwangerschapsuitkomsten). Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij toepassing van supratherapeutische doseringen.

Advies: Uit voorzorg het gebruik ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren (fostemsavir/temsavir).

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.

Contra-indicaties

Zie de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Beperkt bereik antivirale werking: In vitro gegevens wijzen er op dat de antivirale werking beperkt is tot HIV-1 groep M-stammen. Niet gebruiken voor de behandeling van een HIV-1-infectie door andere stammen dan groep M. Binnen groep M is een aanzienlijk verminderde werking gezien tegen het CRF01_AE-virus. Dit subtype lijkt een van nature voorkomende resistentie te hebben tegen temsavir. Het gebruik wordt niet aanbevolen voor een infectie veroorzaakt door subtype CRF01_AE-stammen van HIV-1-groep M. Zie voor meer informatie de rubriek Eigenschappen en/of de rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Bij een co-infectie met hepatitis B en/of C de leverwaarden controleren. Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met cART hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen.

QT-verlenging: In hogere orale dosering (met een C_max ca. 4,2× hoger dan bij de therapeutische dosis) kan een significante verlenging van het QTc–interval optreden. Wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van QT-verlenging, bij gelijktijdig gebruik van een geneesmiddel met een bekend risico op 'torsade de pointes' (zie rubriek Interacties) en/of bij reeds bestaande relevante hartziekte. Ouderen kunnen gevoeliger zijn voor deze geneesmiddelgeïnduceerde QT-verlenging.

Wees bedacht op osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of stijf worden van de gewrichten, of bij moeite met bewegen.

De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij kinderen (< 18 jaar).

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met fostemsavir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

HIV(-1)-hechtingsremmer ('attachment inhibitor'). Fostemsavir is een prodrug en wordt na snelle metabolisering in de dunne darm omgezet in de actieve stof temsavir. Temsavir bindt zich aan de gp120-subeenheid binnen de HIV-1-envelopglycoproteïne gp160. Het remt selectief de interactie tussen het HIV en de cellulaire CD4-receptor en voorkomt zo dat het HIV gastheercellen binnendringt en infecteert.

Het werkingsspectrum is beperkt tot HIV-type 1, in het bijzonder groep M-stammen. Subtype CRF01_AE (een dominant subtype in ZO-Azië, elders niet vaak voorkomend) wordt op basis van de beschikbare gegevens als van nature resistent tegen temsavir beschouwd binnen HIV-1 groep M, dit door de aanwezigheid van polymorfismen op posities D375H en M475I. Temsavir is niet werkzaam tegen groep O en groep N van HIV-1 vanwege hoge frequenties van polymorfisme S375H (98%) en S375M/M426L/M434I (100%).

Er is geen bewijs voor kruisresistentie tussen (fos)temsavir en representatieve middelen van andere antiretrovirale klassen.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

fostemsavir hoort bij de groep HIV-hechtingsremmers.

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• HIV-hechtingsremmers

Indicaties

• HIV-infectie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten