Samenstelling

Samenstelling

Advies

Zie voor de adviezen van de commissie BOM nvmo.org (onder gemcitamine).

Zie voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom, pancreascarcinoom, epitheliaal ovariumcarcinoom en mammacarcinoom de geldende behandelrichtlijnen op richtlijnendatabase.nl.

Advies

Zie voor de behandeling van acute myeloïde leukemie de richtlijn op hematologienederland.nl.

Indicaties

Lokaal gevorderd of gemetastaseerd:

• niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), als primaire behandeling in combinatie met cisplatine. Monotherapie kan worden overwogen bij oudere patiënten of bij patiënten met (ECOG) performance status 2;
• blaascarcinoom, in combinatie met cisplatine;
• adenocarcinoom van de pancreas;
• epitheliaal ovariumcarcinoom, dat recidiveert na meer dan zes maanden na eerstelijns platinabevattende chemotherapie; in combinatie met carboplatine.

Inoperabel, lokaal terugkerend of gemetastaseerd:

• mammacarcinoom, met recidief na (neo)adjuvante chemotherapie die een antracycline bevatte (tenzij dit gecontra-indiceerd was), in combinatie met paclitaxel.

Indicaties

Pas gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML) bij volwassenen, die niet in aanmerking komen voor standaard inductiechemotherapie. Geef als monotherapie.

Doseringen

Bij combinatie (tegelijkertijd gegeven of ≤ 7 dagen na elkaar) van (thoracale) radiotherapie met gemcitabine (in een dosering van 1000 mg/m² gedurende max. 6 w.) kan een potentieel levensbedreigende mucositis (o.a. oesofagitis, pneumonitis) optreden. Start gemcitabine daarom nadat acute stralingseffecten verdwenen zijn of > 7 dagen na de radiotherapie.

Start een cyclus alleen indien de ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l is en het aantal trombocyten ≥ 100 × 10⁹/l. Bij mammacarcinoom moet tevens het aantal granulocyten ≥ 1,5 × 10⁹/l zijn.

Bij ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) hematologische en niet-hematologische bijwerkingen de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, o.a. de tabellen), zie hiervoor onder de link 'Zie ook'.

Bij een verminderde nierfunctie: bij een licht tot matige nierfunctie (≥ 30 ml/min) werd geen duidelijk effect gezien op de farmacokinetiek van gemcitabine. Een dosisaanbeveling kan echter niet worden gedaan vanwege onvoldoende klinische gegevens.

Bij een verminderde leverfunctie: een dosisaanbeveling kan niet worden gedaan in verband met onvoldoende klinische gegevens.

Voor geneesmiddelen waarmee gecombineerd wordt, zie:

• cisplatine#doseringen
• paclitaxel#doseringen
• carboplatine#doseringen

Toediening: het concentraat voor infusievloeistof éérst verdunnen. Gemcitabine intraveneus toedienen in 30 min.

Doseringen

Overweeg premedicatie met een anti-emeticum.

Vervanging door een i.v. decitabine-product binnen een cyclus ontraden.

Verminderde nierfunctie: bij een licht of matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min/1,73 m2) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30-59 ml/min/1,73 m2 ) nauwgezet controleren op bijwerkingen. De toepassing is niet onderzocht bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 15-29 ml/min/1,73 m2 ) of terminale nierziekte (creatinineklaring< 15 ml/min/1,73 m2 ).

Verminderde leverfunctie: het is onbekend of een dosisaanpassing nodig is; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologisch of niet-hematologisch), de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2 en 4.4).

Gemiste dosis: deze binnen 12 uur alsnog innemen; daarna niet meer. Als de vergeten dosis niet wordt ingenomen, een extra innamemoment op een nieuwe dag toevoegen aan de cyclus, zodat er in totaal 5 dagelijkse innamemomenten per cyclus zijn.

Bij braken: geen extra dosis innemen. Neem de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in.

Toediening: de tabletten in hun geheel innemen met water (dus niet kauwen, vergruizen of breken om contact van het middel met huid of omgeving te voorkomen). 2 uur voor tot 2 uur na het innemen van de tabletten niets eten.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid evt. met braken (tot ca. 60%). Dyspneu (tot 40%, vooral bij longcarcinoom). Infecties. Allergische huiduitslag (ca. 25%, vaak jeukend), alopecia. Hematurie en proteïnurie (ca. 50%). (Perifeer) oedeem. Griepachtige symptomen. Anemie, leukopenie, trombocytopenie. Verhoging van levertransaminasen en alkalische fosfatase (tot ca. 60%).

Vaak (1-10%): febriele neutropenie. Anorexie, stomatitis, ulceratie van de mond, diarree, obstipatie. Hoofdpijn, slapeloosheid, slaperigheid. Hoest, rinitis. Jeuk, transpireren. Rugpijn, spierpijn. Koorts, koude rillingen, asthenie. Verhoogde bilirubine.

Soms (0,1-1%): CVA. Hartaritmieën (m.n. supraventriculair gelokaliseerd), hartfalen. Bronchospasmen, interstitiële pneumonitis. Ernstige hepatotoxiciteit incl. leverfalen. Nierfalen. Hemolytisch uremisch syndroom (HUS).

Zelden (0,01–0,1%): myocardinfarct. Longoedeem, 'adult respiratory distress syndrome' (ARDS). Hypotensie, perifere vasculitis en gangreen. Huidulceratie, huiduitslag met blaasjes en zweren, schilfering van de huid, ernstige huidreacties met o.a. desquamatie en bullae, 'radiation recall'-dermatitis, bestralingsmucositis. Posterieur reversibel (leuko-)encefalopathiesyndroom (PRES, RPLS). Reacties op injectieplaats. Verhoogde γ-GT.

Zeer zelden (< 0,01%): anafylactische of anafylactoïde reactie. Capillaire-leksyndroom. Ischemische colitis. Toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom. Trombocytose, trombotische microangiopathie.

Verder zijn gemeld: sepsis. Pseudo-cellulitis. Pulmonale eosinofilie. Acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): diverse infecties (viraal, bacterieel, schimmel), pneumonie, sepsis, urineweginfectie. Leukopenie, trombocytopenie, anemie, (febriele) neutropenie. Hyperglykemie. Stomatitis, misselijkheid, diarree, braken. Stijging ASAT, ALAT, AF en serumbilirubine. Koorts.

Vaak (1-10%): sinusitis. Hoofdpijn. Bloedneus. Neutropene colitis.

Soms (0,1-1%): pancytopenie. Cardiomyopatie, Acute febriele neutrofiele dermatose (Sweet-syndroom).

Verder zijn gemeld:differentiatiesyndroom, interstitiële longziekte.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Toedienen van het gelekoortsvaccin en andere levende verzwakte vaccins wordt afgeraden tijdens behandeling met gemcitabine, vanwege het risico van systemische, potentieel fatale ziekte.

Combinatie met gelijktijdige of niet-gelijktijdige radiotherapie kan stralingsletsel van doelweefsel veroorzaken zoals oesofagitis, colitis en pneumonitis. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Interacties

Omdat decitabine een substraat is voor het enzym cytidinedeaminase (CDA), dat decitabine omzet in een inactieve gedeamineerde vorm, andere geneesmiddelen die CDA remmen vermijden; gelijktijdige toediening kan leiden tot verhoogde blootstelling aan decitabine.

Vermijd gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die primair door CDA worden omgezet (zoals cytarabine, gemcitabine, azacitidine), omdat dit kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan deze middelen.

Een vet- en calorierijke maaltijd verlaagt de blootstelling aan decitabine.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren teratogeen gebleken.

Advies: Gebruik ontraden.

Vruchtbaarheid: Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma, omdat gemcitabine tot verminderde fertiliteit kan leiden.

Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste zes maanden (vrouw) of drie maanden (man) na de therapie.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens, bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken.

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: voorafgaand aan de behandeling bij vruchtbare vrouwen een zwangerschapstest uitvoeren. Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 6 maanden (vrouw) of 3 maanden (man) na de therapie.

Vruchtbaarheid: bij herhaalde toediening bij muizen is toxiciteit voor de ovaria en testes waargenomen, waaronder mutageniteit. Adviseer mannen voor start van de behandeling advies in te winnen over het bewaren van sperma en vruchtbare vrouwen om consultatie te vragen over cryopreservatie van oöcyten.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd tijdens de borstvoeding.

Contra-indicaties

Zie voor een contra-indicatie de rubriek Lactatie.

Contra-indicaties

Zie voor contra-indicaties de rubriek Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Myelosuppressie: controleer regelmatig (in ieder geval vóór iedere toediening) het bloedbeeld in verband met beenmergremming. De beenmergremming duurt meestal kort, maar kan ook na staken van de therapie nog voortduren of verslechteren. De beenmergremming leidt doorgaans niet tot dosisverlaging of staken van de therapie. Wees voorzichtig bij al bestaande beenmergremming en bij gelijktijdig gebruik van andere myelotoxische geneesmiddelen.

Longziekten: let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (ILD) de behandeling staken en de oorzaak onderzoeken; bij vaststelling van behandelinggerelateerde ILD de behandeling definitief staken. Ook ARDS en longoedeem kunnen bij de behandeling optreden.

Capillaire-leksyndroom kan voorkomen tijdens zowel monotherapie als combinatietherapie en is goed behandelbaar in een vroeg stadium; er zijn echter fatale gevallen gemeld. De aandoening houdt een systemische capillaire hyperpermeabiliteit in, waarbij vloeistof en eiwitten vanuit de intravasculaire ruimte in het interstitium lekken. De klinische kenmerken zijn onder andere gegeneraliseerd oedeem, gewichtstoename, hypoalbuminemie, ernstige hypotensie, acute nierfunctiestoornis en longoedeem. Gezien ook andere cardiovasculaire bijwerkingen tevens voorzichtig zijn bij een voorgeschiedenis van cardiovasculaire aandoeningen. Bij optreden van pulmonale effecten staken van de toediening overwegen.

Hemolytisch uremisch syndroom (HUS) is gemeld. Staak de toediening bij de eerste aanwijzingen voor micro-angiopathische hemolytische anemie (met snel dalende Hb-waarde, gelijktijdige trombocytopenie, stijging serumbilirubine, serumcreatinine, bloedureum of LDH). De nierinsufficiëntie kan irreversibel zijn.

Tevens is regelmatige controle van de nier- en leverfunctie (incl. virologisch onderzoek) aangewezen. Voorzichtig bij al bestaande nier- en leverinsufficiëntie, omdat hierbij geen onderzoek is verricht. Exacerbatie van een onderliggende gestoorde leverfunctie (levermetastasen, een voorgeschiedenis van alcoholisme, hepatitis, levercirrose) is mogelijk.

Posterieur reversibel (leuko-)encefalopathie syndroom (PRES, RPLS) is gemeld bij gebruik van gemcitabine bij zowel mono- als combinatietherapie. Meestal traden acute hypertensie en convulsies op, maar ook andere symptomen komen voor zoals hoofdpijn, lethargie, verwardheid en blindheid. Bij de ontwikkeling van dergelijke symptomen de therapie onderbreken en PRES uitsluiten met behulp van MRI; bij bevestiging van PRES de therapie definitief staken.

Ernstige huidbijwerkingen, waaronder Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), die levensbedreigend of fataal kunnen zijn, zijn gemeld. Informeer de patiënt over de symptomen van deze ernstige huidreacties en controleer hier nauwlettend op. Bij optreden van tekenen of symptomen die wijzen op een ernstige huidreactie, gemcitabine onmiddellijk staken.

Bestralingsmucositis en 'radiation recall'-mucositis: gemcitabine heeft een radiosensibiliserende werking. Wordt gelijktijdig (= tegelijkertijd of ≤ 7 dagen na elkaar) tevens radiotherapie gegeven dan kan stralingsletsel optreden. De toxiciteit is afhankelijk van verschillende factoren zoals de dosis gemcitabine, de frequentie van toediening van gemcitabine, de stralingsdosis, de planning van de radiotherapie, het doelweefsel en doelvolume. Het optimale behandelschema voor veilige toediening van gemcitabine met therapeutische stralingsdoses is nog niet voor alle tumortypen bepaald. Ook indien gemcitabine > 7 dagen vóór of na radiotherapie wordt gegeven kan stralingsletsel optreden, zelfs bij toediening van gemcitabine na maanden of jaren na de radiotherapie ('radiation recall'). Bij gemcitabine betreft het in het merendeel van de gevallen de mucosa (bv. van oesofagus, colon, longen) en in mindere mate de huid.

Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie Zwangerschap.

De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen (< 18 j.) is niet onderzocht.

Waarschuwingen en voorzorgen

Fatale en ernstige myelosuppressie is gemeld. Bepaal voorafgaand aan elke cyclus het volledig bloedbeeld. Stel de volgende cyclus uit als het absolute aantal neutrofielen (ANC) lager is dan 1,0 × 10⁹ /l en het aantal bloedplaatjes lager is dan 50 × 10⁹ /l bij afwezigheid van actieve ziekte. Controleer het volledig bloedbeeld tot het ANC 1,0 × 10⁹ /l of hoger is en het aantal bloedplaatjes 50 × 10⁹ /l of hoger is. Bij hematologisch herstel de behandeling hervatten met dezelfde of een verlaagde dosis; zie voor details de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2 en 4.4).. Controleer op klachten en symptomen van infectie en behandel deze direct indien nodig.

Bij decitabine zijn gevallen van interstitiële longziekte (ILD) (waaronder longinfiltraten, organiserende pneumonie en longfibrose) zonder tekenen van een infectieuze etiologie gemeld. Beoordeel patiënten met een acuut begin of onverklaarde verergering van longsymptomen zorgvuldig om ILD uit te sluiten. Bij bevestiging van ILD, een passende behandeling instellen.

Wees voorzichtig bij een verminderde leverfunctie; de toepassing is niet onderzocht. Voer leverfunctietesten uit voorafgaand aan de behandeling, voor elke behandelcyclus en indien klinisch aangewezen.

Gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) is niet vastgesteld; voorzichtigheid is aangewezen. Voer nierfunctietesten uit voorafgaand aan de behandeling, voor elke behandelcyclus en indien klinisch aangewezen. Indien de leverfunctie verslechtert tijdens de behandeling de patient zorgvuldig monitoren.

Controleer op klachten en symptomen van hartfalen, in het bijzonder bij een voorgeschiedenis van een hartziekte. Met decitabine zijn gevallen gemeld van cardiomyopathie met hartdecompensatie (soms reservibel). De veiligheid en werkzaamheid zijn niet onderzocht bij patiënten met ernstig congestief hartfalen of een klinisch onstabiele hartziekte.

Het differentiatiesyndroom, ook wel retinoïdenzuursyndroom genoemd, is gemeld en kan soms fataal verlopen. Bij optreden van eerste symptomen of klachten die wijzen op het differentiatiesyndroom hoge dosis i.v. corticosteroïden en hemodynamische monitoring overwegen. De behandeling onderbreken tot de symptomen verdwijnen. Wees voorzichtig bij het eventueel hervatten van de behandeling.

Overdosering

Symptomen

Bij i.v.-doses tot 5700 mg/m² elke 2 weken werd nog klinisch aanvaardbare toxiciteit waargenomen.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met gemcitabine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergifiting met dectabine/cedazuridine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Antimetaboliet van pyrimidine. Gemcitabine wordt intracellulair omgezet tot actieve difosfaat- en trifosfaatnucleosiden (resp. dFdCDP en dFdCTP). Gemcitabinedifosfaat remt de DNA-synthese door remming van ribonucleotide reductase; dit enzym katalyseert de vorming van deoxynucleoside-trifosfaten (dCTP). Daarnaast gaat gemcitabinetrifosfaat de competitie aan met dCTP voor inbouw in DNA. Nadat gemcitabine is ingebouwd in DNA wordt nog slechts één nucleotide toegevoegd, daarna bestaat er nagenoeg volledige remming van verdere DNA-synthese en wordt apoptose geïnduceerd.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Decitabine is een pyrimidine-antagonist. Decitabine wordt intracellulair gefosforyleerd tot actief decitabinetrifosfaat, dat in het DNA wordt geïncorporeerd en selectief DNA-methyltransferase remt. Dit leidt via hypomethylering van de genpromotor tot reactivering van tumorsuppressorgenen, inductie van celdifferentiatie en apoptose..

Cedazuridine remt cytidinedeaminase (CDA). CDA is een enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van cytidinenucleosiden, waaronder het cytidine-analogon decitabine. Hoge gehalten CDA in het maag-darmstelsel en de lever breken deze nucleosiden snel af en verhinderen of beperken de orale biologische beschikbaarheid ervan. Orale toediening van cedazuridine met decitabine verhoogt de systemische blootstelling aan decitabine door remming van het first-pass metabolisme van decitabine in de darmen en de lever door CDA.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

gemcitabine hoort bij de groep pyrimidine-antagonisten.

• 5-fluoro-uracil (cutaan) (L01BC02) Vergelijk
• 5-fluoro-uracil (systemisch) (L01BC02) Vergelijk
• azacitidine (L01BC07) Vergelijk
• capecitabine (L01BC06) Vergelijk
• cytarabine (L01BC01) Vergelijk
• decitabine (L01BC08) Vergelijk
• decitabine/cedazuridine (L01BC58) Vergelijk
• tegafur/gimeracil/oteracil (L01BC53) Vergelijk
• trifluridine/tipiracil (L01BC59) Vergelijk

Groepsinformatie

decitabine/cedazuridine hoort bij de groep pyrimidine-antagonisten.

• 5-fluoro-uracil (cutaan) (L01BC02) Vergelijk
• 5-fluoro-uracil (systemisch) (L01BC02) Vergelijk
• azacitidine (L01BC07) Vergelijk
• capecitabine (L01BC06) Vergelijk
• cytarabine (L01BC01) Vergelijk
• decitabine (L01BC08) Vergelijk
• gemcitabine (L01BC05) Vergelijk
• tegafur/gimeracil/oteracil (L01BC53) Vergelijk
• trifluridine/tipiracil (L01BC59) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• pyrimidine-antagonisten

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• pyrimidine-antagonisten

Externe links