Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Voraxaze XGVS Aanvullende monitoring SERB SA
- Toedieningsvorm
- Poeder voor injectievloeistof
- Sterkte
- 1000 IE
- Verpakkingsvorm
- flacon
Na reconstitutie bevat 1 ml injectievloeistof 1000 IE.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
VoriNa (als di-Na-zout) Pharmachemie bv
- Toedieningsvorm
- Infusie-/injectievloeistof
- Sterkte
- 25 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 14 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Voor dit middel is geen advies vastgesteld.
Advies
Folinezuur kan worden toegepast als antidotum bij een behandeling met methotrexaat in hoge doses.
Voor de behandeling van colorectaalcarcinoom (CRC) staat op de Richtlijnendatabase van de Federatie Medisch Specialisten de geldende behandelrichtlijn (2019), met de plaats van folinezuur + 5-FU daarbij.
Zie voor het advies voor folinezuur + 5-FU (FOLFIRINOX) bij gemetastaseerd pancreascarcinoom de commissie BOM op NVMO.org.
Voor de behandeling van pancreascarcinoom staat op de Richtlijnendatabase van de Federatie Medisch Specialisten de geldende behandelrichtlijn (2019).
Indicaties
- Het verlagen van de toxische plasmaconcentratie van methotrexaat bij volwassenen en kinderen ≥ 4 weken met vertraagde eliminatie van methotrexaat, of met een risico op methotrexaattoxiciteit.
Indicaties
- Ter vermindering van de toxiciteit en het tegengaan van de werking van foliumzuurantagonisten zoals methotrexaat bij een cytotoxische behandeling ("folinaat-rescue") bij volwassenen en kinderen, alsmede bij overdosering.
- In combinatie met 5-fluoro-uracil (5-FU) bij cytotoxische therapie.
- Antidotum: vermindering van toxiciteit van pyrimethamine en trimethoprim.
Doseringen
Methotrexaatintoxicatie
Volwassenen en kinderen ≥ 4 weken
i.v.: 50 IE/kg lichaamsgewicht. Dien bij vertraagde methotrexaateliminatie bij voorkeur binnen 48–60 uur na aanvang van een hoge dosis methotrexaat toe. Zie voor details de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2) of raadpleeg lokale behandelprotocollen of -richtlijnen.
Verminderde nierfunctie: een dosisaanpassing is niet nodig.
Toediening: via i.v. bolusinjectie gedurende 5 minuten.
Doseringen
Parenteraal toedienen bij malabsorptiesyndromen of andere gastro-intestinale stoornissen en bij doses boven de 25–50 mg.
Rescue-medicatie bij behandeling met methotrexaat
Kinderen, volwassenen (incl. ouderen)
Individueel te bepalen op basis van de dosis en wijze van toediening van de methotrexaatbehandeling, het optreden van toxiciteitssymptomen en de excretiecapaciteit voor methotrexaat. Een behandeling met folinezuur is noodzakelijk bij methotrexaatdosering > 500 mg/m² lichaamsoppervlakte en is te overwegen bij doses van 100–500 mg/m² lichaamsoppervlakte.
Intramusculair, intraveneus: eerste dosis folinezuur 6–12 mg/m² lichaamsoppervlak, veelal 15 mg, 12–24 uur na het begin van de methotrexaattherapie, vervolgens de toediening iedere 6 uur herhalen gedurende 72 uur.
48 uur na start van de methotrexaatinfusie de methotrexaatconcentratie meten en eventueel folinezuurdosering aanpassen: bij een methotrexaatconcentratie ≥ 0,5 micromol/l: dosering folinezuur ophogen tot 15 mg/m², bij methotrexaatconcentratie ≥ 1 micromol/l: dosering folinezuur ophogen tot 100 mg/m², bij methotrexaatconcentratie ≥ 2 micromol/l: dosering folinezuur ophogen tot 200 mg/m² lichaamsoppervlak, om de 6 uur gedurende 48 uur óf totdat de methotrexaatconcentratie lager is dan 0,05 micromol/l. Na toediening van verschillende parenterale doses kan overgestapt worden op de orale vorm. Parenteraal toedienen bij malabsorptiesyndromen of andere gastro-intestinale stoornissen en bij doses boven de 25–50 mg.
In combinatie met 5-FU bij de behandeling van kanker
Volwassenen (incl. ouderen)
Wekelijks schema: 20 mg/m² als i.v.-bolusinjectie óf 200–500 mg/m² folinezuur in een 2 uur durend i.v.-infuus. In het midden of aan het eind van het infuus 500 mg/m² 5-FU als i.v.-bolusinjectie toedienen.
Tweewekelijks schema: 200 mg/m² in een 2 uur durend i.v.-infuus, gevolgd door 400 mg/m² 5-FU als i.v.-bolusinjectie en 600 mg/m² 5-FU in een 22 uur durend infuus op dag 1 en 2, elke 2 weken.
Maandelijks schema: 20 mg/m² als i.v.-bolusinjectie óf 200–500 mg/m² folinezuur in een 2 uur durend i.v.-infuus, onmiddellijk gevolgd door 425 of 370 mg/m² 5-FU als i.v.-bolusinjectie, dagelijks gedurende 5 opeenvolgende dagen. Dit schema elke 4 weken herhalen.
Toxiciteit van trimethoprim
Na stoppen trimethoprim: i.v. 3–10 mg/dag totdat een normaal bloedbeeld wordt bereikt.
Toxiciteit van pyrimethamine
Bij hoge doses pyrimethamine of een langdurige behandeling met lage doses: folinezuur gelijktijdig toedienen: 5–50 mg per dag afhankelijk van het bloedbeeld.
Toediening: folinezuur alléén intramusculair of intraveneus toedienen; niet intrathecaal. Voor toediening als infuus mag folinezuur worden verdund met NaCl-oplossing (0,9%) of een glucose-oplossing (5%).
Bijwerkingen
Soms (0,1-1%): branderig gevoel, hoofdpijn, paresthesie. Blozen. Het warm hebben.
Zelden (0,01-0,1%): overgevoeligheid. Hypo-esthesie, slaperigheid, tremor. Hypotensie. Pleurale effusie, keelbeklemming. Bovenbuikpijn, diarree, misselijkheid, braken. Jeuk, huiduitslag. Koorts, rebound-effect.
Zeer zelden (< 0,01%): anafylactische reactie. Tachycardie. Geneesmiddeleruptie, huidreactie. Kristalurie. Reactie op infusieplaats.
Bijwerkingen
Ter vermindering van de toxiciteit van foliumzuurantagonisten
Soms (0,1-1%): koorts (na injectie).
Zelden (0,01-0,1%): bij hoge doses: maag-darmklachten, slapeloosheid, agitatie en depressie. Verder: toename epileptische aanvallen bij patiënten bekend met epilepsie (zie ook de rubriek Interacties).
Zeer zelden (< 0,01%): allergische reacties, met inbegrip van urticaria en anafylactoïde/anafylactische reacties.
In combinatie met 5-fluoro-uracil (oncologie):
Zeer vaak (> 10%): beenmergfalen incl. fatale gevallen. Mucositis incl. stomatitis en cheilitis; sterfgevallen zijn voorgekomen ten gevolge van mucositis. Maag-darmstoornissen: bij wekelijks regime ernstige diarree met dehydratie (kan fataal verlopen); maandelijks regime: misselijkheid, braken.
Vaak (1-10%): hand-voetsyndroom.
Verder zijn gemeld: hyperammoniëmie.
Interacties
Folinezuur niet toedienen binnen 2 uur vóór of na toediening van glucarpidase. Glucarpidase kan de concentratie van folinezuur verlagen, wat het effect van folinezuur als rescue-medicatie kan verminderen.
Glucarpidase kan ook de blootstelling aan andere folaatanalogen (zoals foliumzuur) remmen of folaatanaloge metabole remmers verminderen.
Interacties
Bij combinatie met 5-FU neemt de werkzaamheid van 5-FU toe en wordt de toxische grens eerder bereikt.
Combinatie met een foliumzuurantagonist (bv. pyrimethamine of trimethoprim) kan de werkzaamheid hiervan verminderen.
Vanwege de verhoging van het levermetabolisme door folaten kan het effect van enkele anti-epileptica zoals fenytoïne, primidon en fenobarbital verminderen door een verminderde plasmaspiegel van het anti-epilepticum. Klinische opvolging en zo mogelijk controle van de plasmaspiegels van de anti-epileptica wordt aanbevolen; een dosisaanpassing van het anti-epilepticum kan nodig zijn bij de start van folinezuur en bij het staken ervan.
Zeer hoge doses folinezuur kunnen de oncolytische werking van methotrexaat verminderen, vooral bij tumoren van het centraal zenuwstelsel aangezien folinezuur daar kan cumuleren na herhaalde toediening.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij mens en dier geen gegevens. Methotrexaat is gecontra-indiceerd bij zwangere vrouwen vanwege teratogene en genotoxische effecten. Naar verwachting zal glucarpidase geen extra risico geven bij vrouwen die reeds methotrexaat gebruiken.
Advies: Gebruik alleen op strikte indicatie.
Zwangerschap
Teratogenese: Over het algemeen is de intoxicatie waar folinezuur voor gegeven wordt, schadelijker voor de moeder en de vrucht. Bovendien laat ruime ervaring met folinezuur als antidotum geen aanwijzingen zien voor schadelijke effecten op de foetus. Bij het optreden van toxiciteit door methotrexaat worden echter hoge doseringen folinezuur gebruikt. Daarmee is geen ervaring opgedaan.
Advies: Kan als antidotum waarschijnlijk veilig worden gebruikt. Gebruik in combinatie met 5-fluoro-uracil als cytostaticum is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van glucarpidase of het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Tijdens een intoxicatie is het geven van borstvoeding in het algemeen af te raden. Kan als antidotum waarschijnlijk veilig worden gebruikt. Gebruik in combinatie met 5-fluoro-uracil als cytostaticum is gecontra-indiceerd.
Contra-indicaties
Er zijn voor dit middel geen klinisch relevantie contra-indicaties bekend.
Contra-indicaties
- pernicieuze anemie of andere anemieën veroorzaakt door een tekort aan vitamine B12.
Zie ook de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Controleer de nierfunctie en methotrexaatplasmaconcentratie bij start van de behandeling en blijf deze controleren gedurende behandeling met hoge doses methotrexaat.
Hogedrukvloeistofchromatografie (HPLC) wordt aanbevolen als methode voor het meten van methotrexaatconcentraties na toediening van glucarpidase. Daarnaast is het advies om de dosis folinezuur die binnen 48 uur na glucarpidasetoediening wordt gebruikt te baseren op de methotrexaatconcentratie in een monster dat vóór de toediening van glucarpidase werd afgenomen. Binnen 48 uur na de toediening van glucarpidase zijn de per immunoassay bepaalde methotrexaatconcentraties mogelijk niet betrouwbaar.
Zet ondersteunende zorg die bij het begin van de methotrexaattoediening was gestart, zoals hydratie en alkalisatie van de urine, voort in overeenstemming met de lokale behandelrichtlijnen. Glucarpidase maakt bestaande nierschade of nierfalen dat ontstaat als gevolg van methotrexaat niet ongedaan, maar verwijdert methotrexaat om het risico op verdere niertoxiciteit te verminderen.
Onderzoeksgegevens: er zijn geen gegevens beschikbaar over toepassing bij kinderen < 4 weken.
Waarschuwingen en voorzorgen
Folinezuur niet intrathecaal toedienen; er is melding gemaakt van overlijden na dergelijke toediening in het kader van een overdosering intrathecaal methotrexaat.
Maskering anemie: folinezuur kan een pernicieuze anemie of andere anemieën als gevolg van een tekort aan vitamine B12 maskeren.
Folinezuur niet gebruiken bij macrocytose door cytotoxische geneesmiddelen (remmers van de DNA-synthese) zoals hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine en tioguanine.
In combinatie met methotrexaat: overmatige doses vermijden omdat dit de oncolytische werking van methotrexaat kan aantasten, vooral bij tumoren van het centrale zenuwstelsel waar folinezuur zich na herhaalde kuren kan ophopen. Folinezuur heeft geen effect op de niet-hematologische toxiciteit van methotrexaat, zoals de niertoxiciteit. Bij een nierfunctiestoornis kan in verband met een vertraagde eliminatie van methotrexaat een hogere dosis of een langduriger gebruik van folinezuur nodig zijn. Resistentie tegen methotrexaat door een verminderd membraantransport impliceert ook een resistentie tegen een rescue-behandeling met folinezuur, aangezien ze beide van hetzelfde transportsysteem gebruikmaken.
In combinatie met 5-FU: folinezuur versterkt de toxiciteit van 5-FU (met verschijnselen zoals leukopenie, mucositis, stomatitis en/of diarree), vooral bij ouderen en/of verzwakte patiënten. Bij optreden van diarree en/of stomatitis, ongeacht de ernst, is controle noodzakelijk, omdat een plotselinge achteruitgang met dodelijke afloop kan optreden. De dosering 5-FU verlagen tot de diarree is verdwenen. Bij toxiciteit bij gebruik van deze combinatie de dosering 5-FU sterker verlagen dan als 5-FU alleen wordt gebruikt. Behandeling met folinezuur/5-FU niet starten of voortzetten indien toxiciteit van het maag-darmkanaal aanwezig is, ongeacht de ernst van de symptomen. Bij ouderen en bij patiënten die eerder radio-therapie hebben gehad starten met een lagere dosis 5-FU. In combinatie met 5-FU de calciumspiegel vervolgen en eventueel bijstellen.
Wees voorzichtig met natrium bij een natriumarm dieet.
Onderzoeksgegevens: er zijn geen gegevens over het gebruik van folinezuur in combinatie met 5-FU bij kinderen < 18 jaar.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met glucarpidase contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Er zijn geen meldingen van toxiciteit bij patiënten die significant hogere doses kregen dan de aanbevolen dosering.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met folinezuur contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Glucarpidase is een recombinant bacterieel enzym dat het carboxylterminale glutamaatresidu uit folinezuur en structureel verwante moleculen, zoals methotrexaat, hydrolyseert. Glucarpidase zet methotrexaat om in zijn inactieve metabolieten 4-deoxy-4-amino-N10- methylpteroïnezuur (DAMPA) en glutamaat. Omdat zowel DAMPA als glutamaat door de lever wordt gemetaboliseerd, biedt glucarpidase tijdens behandeling met een hoge dosis methotrexaat bij patiënten met een verminderde nierfunctie een alternatieve route voor eliminatie van methotrexaat. Bij de meeste patiënten in klinisch onderzoek waren de DAMPA-concentraties binnen 48 uur na toediening van glucarpidase gedaald tot minder dan 1 micromol/l. Glucarpidase passeert vanwege de molecuulgrootte het celmembraan niet en werkt daarom de intracellulaire anti-neoplastische effecten van een hoge dosis methotrexaat niet tegen.
Kinetische gegevens
| V d | 0,05 l/kg. |
| Metabolisering | Afbraak tot kleine peptiden en aminozuren. |
| T 1/2el | 5,6–9 uur. |
| Overig | Er is geen formele evaluatie uitgevoerd naar het effect van leeftijd op de farmacokinetiek van glucarpidase. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Folinezuur is de via reductie gevormde, werkzame metaboliet van foliumzuur. Het maakt als deel van de enzymen of als co-enzym de synthese van nucleïnezuren en eiwitten mogelijk. Ter vermindering van de toxiciteit van foliumzuurantagonisten werkt folinezuur door in competitie te treden voor dezelfde membraancarrier voor transport de cellen in. Tevens beschermt het de cellen tegen de effecten van foliumzuurantagonisten door suppletie van de verminderde folaatpool; het is daarmee een bron van foliumzuur voor de diverse co-enzymen. In de oncologie kan folinezuur in combinatie met fluoropyrimidinen zoals 5-fluoro-uracil (5-FU) het therapeutisch en toxisch effect versterken, door de binding van fluorodeoxyuridilzuur (een metaboliet van 5-FU) aan het enzym thymidilaatsynthetase (belangrijk voor DNA herstel en duplicatie) te stabiliseren en op die manier de inhibitie van het enzym te vergroten.
Kinetische gegevens
| F | na i.m.-toediening is de biologische beschikbaarheid ca. 100%, met lagere piekserumconcentraties. |
| T max | i.v. 10 min. |
| Overig | passeert de bloed-hersenbarrière. |
| Metabolisering | in de lever en het darmslijmvlies merendeels tot actief 5-methyltetrahydrofoliumzuur. |
| Eliminatie | voornamelijk (80–90%) met de urine als metabolieten; 5–8% met de feces. |
| T 1/2el | ca. 32–35 min, ca. 6 uur (metaboliet). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
glucarpidase hoort bij de groep detoxificantia bij oncolytica.
Groepsinformatie
folinezuur (natriumzout, systemisch) hoort bij de groep detoxificantia bij oncolytica.