Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Cyanokit XGVS SERB SA
- Toedieningsvorm
- Poeder voor infusievloeistof
- Sterkte
- 5 g
- Verpakkingsvorm
- Zonder solvens
Bevat na reconstitutie met 200 ml geschikt solvens: 25 mg/ml.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Protamine Leo Pharma (sulfaat) Leo Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof voor i.v.-toediening
- Sterkte
- 10 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- ampul 5 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Volgens het protocol: (waterstof)cyanide van het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum is hydroxocobalamine een goede keus bij een cyanidevergiftiging. Indien ernstige symptomen, zoals ademnood en bewustzijnsverlies, ontbreken kan volstaan worden met 100% zuurstof en natriumthiosulfaat. Bij ernstige symptomen heeft de toediening van hydroxocobalamine de voorkeur boven toediening van 4-dimethylaminofenol (4-DMAP).
Advies
Zie voor de aanbeveling bij een Bloeding/ingreep bij parenterale antistolling de NIV-Richtlijn Antitrombotisch beleid 2020 op richtlijnendatabase.nl.
Indicaties
- Behandeling van een bekende of vermoede cyanidevergiftiging, naast passende decontaminatie- en ondersteunende maatregelen zoals:
- het vrijmaken en -houden van de luchtwegen;
- oxygenatie en hydratie;
- cardiovasculaire ondersteuning;
- behandeling van convulsies.
Indicaties
- Overdosering van heparine of een bloeding door heparine;
- Overdosering van een LMWH (laagmoleculairgewicht heparine) of een bloeding door een LMWH;
- Inactivering van heparine of een LMWH voor een operatieve spoedingreep;
- Inactivering van heparine tijdens cardiopulmonaire bypass-ingrepen;
Doseringen
Cyanidevergiftiging
Volwassenen
Begindosering: 5 g (200 ml) als intraveneus infuus gedurende 15 min. Eventueel de dosis herhalen als intraveneus infuus gedurende 15 min tot 2 uur. Maximale dosis in totaal 10 g.
Kinderen en adolescenten (0–18 j.)
Begindosering: 70 mg/kg lichaamsgewicht met een maximum van 5 g als intraveneus infuus gedurende 15 min. Bijvoorbeeld bij 5 kg: 0,35 g (14 ml), bij 30 kg: 2,1 g (84 ml), bij 60 kg: 4,2 g (168 ml). Eventueel de dosis herhalen als intraveneus infuus gedurende 15 min tot 2 uur. Maximale dosis in totaal 140 mg/kg lichaamsgewicht met een maximum van in totaal 10 g.
Verminderde lever- of nierfunctie: de veiligheid en werkzaamheid zijn hierbij niet onderzocht, toch is geen dosisaanpassing noodzakelijk omdat dit middel alleen in acute, levensbedreigende situaties als noodtherapie wordt toegediend.
Toediening: Niet gelijktijdig via dezelfde intraveneuze lijn andere geneesmiddelen of bloedproducten toedienen, omdat onverenigbaarheden kunnen optreden. Niet in dezelfde intraveneuze lijn toedienen met een ander antidotum voor cyanide. Het aanbevolen oplosmiddel is 0,9% natriumchloride. Alléén als dit niet beschikbaar is, kan glucose 5% of Ringer-oplossing gebruikt worden.
Doseringen
De dosering is afhankelijk van de hoeveelheid en het type heparine of LMWH in de circulatie.
Idealiter wordt de dosering geleid door geschikte bloedstollingstesten zoals de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), de geactiveerde stollingstijd (ACT), antifactor Xa activiteitsmeting en protamine neutralisatietesten.
Voer de bloedstollingstesten uit 5–15 min na de toediening van protamine.
Herhaaldelijke toediening kan nodig zijn omdat protamine sneller uit het bloed verdwijnt dan heparine en LMWH's in het bijzonder, of vanwege de verlengde absorptie na subcutane toediening van heparine of een LMWH.
Neutralisatie van heparine
Volwassenen
Intraveneus, als injectie of infusie: afhankelijk van de dosis en tijd van de laatste toediening van heparine, idealiter op geleide van bloedstollingstesten; 10 mg ofwel 1 ml protaminesulfaat per 1400 IE heparine, met een max. van 50 mg ofwel 5 ml toedienen in 10 min. De dosis protaminesulfaat, die in verhouding staat tot de toegediende hoeveelheid heparine, verlagen indien > 15 min verstreken zijn sinds de laatste i.v.-toediening van heparine, vanwege de relatief korte halfwaardetijd van heparine na i.v.-toediening (½–2 uur).
Neutralisatie van LMWH
Volwassenen
Intraveneus, als injectie of infusie: volgens de fabrikant is de gebruikelijke aanbevolen dosis 1 mg ofwel 0,1 ml protaminesulfaat per 100 anti-factor Xa-eenheden van het LMWH. Raadpleeg in geval van overdosering de officiële productinformatie CBG/EMA van het betreffende LMWH, omdat protaminesulfaat de verschillende LMWH’s op een verschillende manier neutraliseert. Houd bij de neutralisatie van de LMWH’s rekening met onvolledige neutralisatie, omdat protaminesulfaat slechts gedeeltelijk de anti-factor Xa activiteit neutraliseert (of raadpleeg de rubriek Eigenschappen). De neutralisatie wordt niet versterkt indien een hogere dan de aanbevolen dosis protaminesulfaat wordt toegediend. Na de subcutane toediening van LMWH’s kan een depot achter blijven, waardoor herhaaldelijk toedienen van protaminesulfaat noodzakelijk kan zijn. Protaminesulfaat kan in dit geval ook via een continu, langzaam intraveneus infuus worden gegeven.
Inactivering heparine tijdens cardiopulmonale bypass ingrepen
Volwassenen
Intraveneus, als injectie of infusie: op geleide van bloedstollingstesten, meestal 1–2 mg protaminesulfaat (0,1–0,2 ml) per 100 IE toegediend heparine.
Toediening
- Toedienen als langzame intraveneuze injectie in ca. 10 minuten of als een continu, langzaam intraveneus infuus (in natriumchloride 0,9%-oplossing).
- Protaminesulfaat injectievloeistof niet mengen met andere geneesmiddelen, waaronder bepaalde antibiotica zoals verschillende cefalosporinen en penicillinen, omdat ze onverenigbaar zijn in oplossing (dit kan neerslagvorming veroorzaken).
Bijwerkingen
Bij alle patiënten: rode verkleuring van de urine (chromaturie) gedurende 3–35 dagen. Bij de meeste patiënten: reversibele rode verkleuring van huid en slijmvliezen, gedurende maximaal 15 dagen.
Verder zijn gemeld: allergische reacties zoals angio-oedeem, huiduitslag, urticaria en jeuk; pustuleuze uitslag op gezicht en hals die enkele weken kan aanhouden. Kortdurende stijging van de bloeddruk, opvliegers. Ventriculaire extrasystolen. Pleura-effusie, dyspneu, droge keel, dysfagie. Nierfunctiestoornis, aanwezigheid van calciumoxalaatkristallen in de urine, acute tubulusnecrose, acuut nierfalen. Rusteloosheid, geheugenstoornis, duizeligheid, hoofdpijn. Buikpijn, dyspepsie, diarree, braken, misselijkheid. Zwelling, irritatie en roodheid van het oog. Perifeer oedeem. Reactie op de infusieplaats. Daling in percentage lymfocyten.
Bijwerkingen
Gemeld zijn (frequentie van optreden onbekend):
- overgevoeligheids- en anafylactische reacties zoals urticaria of andere huiduitslag, perifere vasodilatatie, dyspneu of angio-oedeem;
- bronchospasmen, hypotensie met cardiale en circulatiestoornissen, bewustzijnsverlies, krampen, (fatale) anafylactische shock; zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen voor de risicofactoren voor een anafylactische reactie;
- pulmonale hypertensie, pulmonaal oedeem. Rechterventrikelfalen (door pulmonale hypertensie). Verlengde hypotensie, geassocieerd met bradycardie, cyanose, stupor, syncope, verlies van bewustzijn of kortstondige hartstilstand. Ernstige acute pulmonale vasoconstrictie met cardiovasculaire collaps. Bloeding. Misselijkheid en braken. Rugpijn.
Bij te snelle intraveneuze toediening, kunnen optreden: hypotensie (ernstig of voorbijgaand), hypertensie, bradycardie, dyspneu, misselijkheid, braken, warmtegevoel, plotselinge roodheid van de huid.
Interacties
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Zwangerschap
Vitamine B12 passeert de placenta.
Teratogenese: Bij de mens, weinig gegevens; hieruit blijken geen aanwijzingen voor schadelijke effecten op de foetus. Bij dieren schadelijk gebleken indien dagelijks toegediend gedurende de gehele organogenese.
Advies: Kan worden gebruikt, gezien de ernst van de indicatie en het ontbreken van alternatieve behandeling.
Zwangerschap
Het is onwaarschijnlijk dat protamine de placenta passeert vanwege het hoge molecuulgewicht (4300 Dalton).
Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren, onvoldoende gegevens.
Advies: Volgens Lareb kan protamine als heparine-antagonist worden toegepast.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, van nature gaat hydroxocobalamine over in de melk. Extra inname van vitamine B12 door de moeder leidt niet tot relevante toename in de melk. Er zijn echter geen gegevens bekend over het risico van lactatie na gebruik van de zeer hoge doses hydroxocobalamine die benodigd zijn bij een cyanidevergiftiging. Een nadelig effect bij de zuigeling kan derhalve niet worden uitgesloten.
Advies: Gezien de relatief lange tijd totdat de cobalamineverbindingen geëlimineerd zijn – tot een maand – wordt het geven van borstvoeding ontraden. In een meer algemene zin wordt het geven van borstvoeding ten tijde van een intoxicatie afgeraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Vanwege ontbrekende gegevens veiligheidshalve borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Er is geen algemeen verkrijgbare, snelle bloedtest voor cyanide, beslissingen over de behandeling nemen op basis van klinische voorgeschiedenis en symptomen.
Vanwege melding van nierfunctiestoornis, calciumoxalaatkristallen en acuut nierfalen met acute tubulusnecrose, als voorzorgsmaatregel de nierfunctie regelmatig controleren gedurende 7 dagen na aanvang van de toediening.
De urine kan nog tot circa een maand rood kleuren, ook de huid en slijmvliezen kunnen reversibele rode verkleuring laten zien, meestal tot maximaal 15 dagen na toediening.
Hemodialyseapparaten kunnen vanwege de rode kleur afsluiten door foutief gedetecteerde 'bloedlekkage'.
Kan plasma rood kleuren, waardoor een scala aan laboratoriumparameters kan afwijken, voor meer informatie hierover zie rubriek 4.4 in de productinformatie van de fabrikant CBG/EMA via 'Zie ook'.
Waarschuwingen en voorzorgen
Protamine is niet geschikt om het effect van vitamine K-antagonisten tegen te gaan.
De anti-Xa activiteit van LMWH's kan niet compleet reversibel zijn met protaminesulfaat en kan tot 24 uur na toediening aanhouden. Zie ook de rubriek Eigenschappen.
Te snelle toediening kan o.a. ernstige hypotensie, bradycardie en een verhoogde kans op anafylactische reacties veroorzaken; zie ook de rubriek Bijwerkingen.
Omdat het (te snel) toedienen een anafylactische reactie kan veroorzaken moet reanimatie-apparatuur en shockbehandeling onmiddellijk beschikbaar zijn. Wees vooral zeer voorzichtig bij patiënten met een verhoogd risico op de ontwikkeling van antiprotamine-antilichamen en overgevoeligheidsreacties, extra medisch toezicht is dan vereist, zoals bij:
- eerder ondergane procedures zoals coronairangioplastiek waarbij protamine kan worden gebruikt;
- (kruis)allergie voor viseiwit (zie ook Eigenschappen);
- na eerdere toediening van protamine of een protaminebevattende insuline (bij diabetespatiënten);
- mannen die een vasectomie hebben ondergaan of onvruchtbaar zijn.
Een rebound anticoagulatie-effect van heparine of een LMWH dat gepaard gaat met bloedingen is in enkele gevallen gemeld, ondanks initiële toereikende heparineneutralisatie door protamine. Dit komt vaker voor bij toepassing van extracorporale circulatie tijdens cardiovasculaire ingrepen, binnen 0,5–18 uur na het toedienen van protamine. Deze bloedingen zijn te behandelen met aanvullende doses protamine. Reboundbloedingen kunnen ook optreden als protamine is gebruikt voor het neutraliseren van subcutaan toegediend heparine of een LMWH, ten gevolge van de continue afgifte van heparine of het LMWH uit de subcutane injectieplaats, die werkt als een depot.
Bij langdurige behandeling waarbij protamine herhaaldelijk moet worden toegediend, de stollingsparameters zoals de ACT nauwlettend controleren. Omdat trombocytopenie als gevolg van extracorporale circulatie (ECLS) kan worden verergerd door protamine, na toepassing van ECLS ook het trombocytenaantal controleren.
In geval van overdosering van heparine én afwezigheid van een duidelijke bloeding, de toepassing van protamine zorgvuldig overwegen. Bepaal hierbij de risico/voordelen-ratio voor de patiënt en weeg de relatief korte halfwaardetijd van heparine (vooral bij i.v.-toediening) en de potentiële risico’s van het gebruik van protamine af.
Overdosering van protamine of toediening in afwezigheid van heparine of een LMWH kan de coagulatietijd verlengen, omdat protamine zelf een anticoagulerende werking heeft (zie Eigenschappen).
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen (< 18 jaar) zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij ouderen of bij een verminderde nier- of leverfunctie.
Overdosering
Symptomen
toediening van doses tot 15 g liet geen specifieke dosisgerelateerde bijwerkingen zien.
Zie voor over een vergiftiging met hydroxocobalamine de monografie op vergiftigingen.info.
Zie voor meer informatie over symptomen en behandeling van een cyanidevergiftiging (de indicatie) de monografie op toxicologie.org/cyanide en/of vergiftigingen.info.
Overdosering
Symptomen
Verlenging van de stollingstijd, bloedingen (zie Eigenschappen). Hypotensie, bradycardie, dyspneu. Tevens zijn bij zeer hoge dosis protaminesulfaat (800 mg/70 kg) histaminerge effecten waargenomen: jeuk, perifere vasodilatatie, vermoeidheid, gevoel van onbehagen, misselijkheid/braken, hoofdpijn, hyperventilatie en verhoging van de lichaamstemperatuur.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met protamine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Hydroxocobalamine is een van nature voorkomende vitamine B12; voor gebruik bij een vitamine B12-deficiëntie zie hydroxocobalamine (vitamine B12). In de hoge dosering van dit preparaat fungeert hydroxocobalamine als antidotum bij een cyanidevergiftiging. Cyanidevergiftiging kan het gevolg zijn van het inademen van rook van brand, ingestie van waterstofcyanide, cyanogenen inclusief bepaalde planten, alifatische nitrilen of langdurige blootstelling aan natriumnitroprusside. Hydroxocobalamine gaat een stabiele binding aan met cyanide-ionen. Elk hydroxocobalaminemolecuul kan één cyanide-ion binden, door de hydroxoligand die met het trivalente kobaltion is gekoppeld te vervangen, waardoor het niet-toxische cyanocobalamine gevormd wordt, wat met de urine kan worden uitgescheiden.
Kinetische gegevens
| Eiwitbinding | binding aan plasmaproteïnen en aan fysiologische verbindingen met een laag molecuulgewicht. Bindt sterker aan plasma-eiwitten dan cyanocobalamine en wordt langzamer uitgescheiden. |
| Eliminatie | circa 60–70% met de urine. Wordt deels opgeslagen in de lever en uitgescheiden via de gal en ondergaat een enterohepatische kringloop. Hemodialyse is in staat hydroxocobalamine uit de circulatie te verwijderen. |
| T 1/2el | 9–13 uur (cyanocobalamine), tot 26–31 uur (totaal cobalaminen–(III)). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Protamine(sulfaat) is een polypeptide afkomstig uit hom (sperma) van de zalm. Protamine neutraliseert het anti-coagulerend effect van heparine doordat het als sterke base met zuur heparine of LMWH een stabiel inactief (zout)complex vormt. Dit complex heeft geen anticoagulerende activiteit. Daarnaast heeft protamine zelf (ook) een zwak anticoagulerend effect. Hierdoor kunnen, bij toediening van meer protamine dan nodig is voor de neutralisatie van heparine, bloedingen optreden.
Protamine is minder effectief bij overdosering van een LMWH; protaminesulfaat neutraliseert bijna volledig de antifactor-IIa-activiteit (voor elke LMWH > 87%), maar slechts gedeeltelijk de anti-factor-Xa-activiteit. De neutralisatiegraad met betrekking tot de hoeveelheid anti-Xa geneutraliseerd in vitro is:
- dalteparine: 59%
- enoxaparine: 46%
- nadroparine: 51%
- tinzaparine: 81%
Werking: na i.v.-toediening treedt heparine-neutralisatie op na < 1–15 min.
Kinetische gegevens
| Metabolisering | wordt geïnactiveerd in het plasma door enzymen, waarbij het protamine-heparinecomplex waarschijnlijk gedeeltelijk wordt afgebroken en heparine vrijkomt. |
| Eliminatie | voornamelijk met de urine en in mindere mate via de lever en de gal met de feces. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
hydroxocobalamine (als antidotum) hoort bij de groep antidota, overige.
- acetylcysteïne (bij paracetamolintoxicatie) (V03AB23) Vergelijk
- andexanet alfa (V03AB38) Vergelijk
- calciumgluconaat (cutaan) (D11AX03) Vergelijk
- flumazenil (V03AB25) Vergelijk
- fomepizol (V03AB34) Vergelijk
- fysostigmine (V03AD19) Vergelijk
- geactiveerde kool (A07BA01) Vergelijk
- idarucizumab (V03AB37) Vergelijk
- methylthionine (V03AB17) Vergelijk
- naloxon (V03AB15) Vergelijk
- obidoxim (V03AB13) Vergelijk
- protamine (V03AB14) Vergelijk
- sugammadex (V03AB35) Vergelijk
Groepsinformatie
protamine hoort bij de groep antidota, overige.
- acetylcysteïne (bij paracetamolintoxicatie) (V03AB23) Vergelijk
- andexanet alfa (V03AB38) Vergelijk
- calciumgluconaat (cutaan) (D11AX03) Vergelijk
- flumazenil (V03AB25) Vergelijk
- fomepizol (V03AB34) Vergelijk
- fysostigmine (V03AD19) Vergelijk
- geactiveerde kool (A07BA01) Vergelijk
- hydroxocobalamine (als antidotum) (V03AB33) Vergelijk
- idarucizumab (V03AB37) Vergelijk
- methylthionine (V03AB17) Vergelijk
- naloxon (V03AB15) Vergelijk
- obidoxim (V03AB13) Vergelijk
- sugammadex (V03AB35) Vergelijk