Samenstelling

Samenstelling

Advies

Voor de behandeling van acute lymfatische leukemie (ALL) bij volwassenen staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn (2020), en van acute lymfatische leukemie bij kinderen op skion.nl.

Voor de behandeling van acute myeloïde leukemie (AML) staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.

Advies

Voor de behandeling van borstkanker en ovariumcarcinoom staan op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijnen.

Voor de behandeling van multipel myeloom staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.

Indicaties

Volwassenen

• Acute myeloïde leukemie (AML), voor remissie-inductie:
  • als eerstelijnsbehandeling;
  • bij recidief of refractaire patiënten.
• Acute lymfatische leukemie (ALL) als tweedelijnsbehandeling.

Kinderen

• Acute myeloïde leukemie (AML), voor remissie-inductie als eerstelijnsbehandeling, in combinatie met cytarabine;
• Acute lymfatische leukemie (ALL) als tweedelijnsbehandeling.

Indicaties

Solide tumoren

• Gemetastaseerd mammacarcinoom als monotherapie, indien er een toegenomen kans is op hartaandoeningen.
• Gevorderd ovariumcarcinoom na falen van een eerstelijnsbehandeling met chemotherapie die platina bevat.
• Aan aids gerelateerd kaposi-sarcoom (KS) met < 200 CD4-lymfocyten/mm³ en een uitgebreide mucocutane of viscerale ziekte:
  • als eerstelijnsbehandeling;
  • als tweedelijnsbehandeling bij gevorderde ziekte of bij intolerantie voor combinatiechemotherapie die ten minste twee van de volgende stoffen bevat: een vinca-alkaloïde, bleomycine en standaard doxorubicine (of een ander antracycline).

Bij Kaposi-sarcoom niet toepassen indien effectieve behandeling met lokale therapie of systemische interferon-α therapie mogelijk is.

Hematologische maligniteiten

• Progressief multipel myeloom (MM) in combinatie met bortezomib na ten minste één eerdere behandeling en wanneer reeds een beenmergtransplantatie heeft plaatsgevonden of wanneer die niet in aanmerking komt.

Doseringen

Bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase; tevens de nierfunctie bewaken. Dit vanwege het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom.

Verminderde nierfunctie: er kan geen specifiek doseeradvies worden gegeven vanwege onvoldoende gegevens. Verlaag de dosis met 50% bij een creatininespiegel tot 176,8 micromol/l (afgerond 180 micromol/l). Gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie is gecontra-indiceerd.

Verminderde leverfunctie: er kan geen specifiek doseeradvies worden gegeven vanwege onvoldoende gegevens. Verlaag de dosis met 50% bij een bilirubineconcentratie tot 34,2 micromol/l (afgerond 30 micromol/l). Gebruik bij een ernstig verminderde leverfunctie is gecontra-indiceerd.

Toediening: Het concentraat voor infusie kan worden verdund met 0,9% NaCl- of 5% glucose-oplossing en via een i.v. infuus worden toegediend. Ook kan het concentraat onverdund langzaam via een vrij lopend i.v. infuus (0,9% NaCl of 5% glucose) over een periode van 5–10 minuten worden toegediend; dit beperkt de kans op trombose of periveneuze extravasatie. Géén bolusinjectie geven vanwege het gevaar van extravasatie met ernstige complicaties, dat zelfs kan optreden indien voldoende bloed wordt opgetrokken in de spuit. Om tromboflebitis te voorkómen opeenvolgende toedieningen op verschillende plaatsen geven.

Doseringen

Let op: gepegyleerd liposomaal doxorubicine mag niet onderling verwisseld worden met andere formuleringen van doxorubicine vanwege het verschil in farmacokinetisch profiel en doseringen.

Bij oncologische indicaties zijn dosering en doseerfrequentie sterk individueel bepaald, aan wijzigingen onderhevig en afhankelijk van onder andere algemene toestand en bloedbeeld.

Ouderen: een populatie-gebaseerde analyse bij ouderen tot 75 jaar toont geen significante veranderingen bij ouderen ten opzichte van jongeren (vanaf 18 jaar).

Verminderde nierfunctie: omdat doxorubicine gemetaboliseerd en uitgescheiden wordt door de lever en gal, is een dosisaanpassing in principe niet nodig; er zijn geen gegevens over het gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min).

Verminderde leverfunctie: bij een bilirubineconcentratie 20,5–51,3 micromol/l de eerste dosis met 25% verlagen. Bij een bilirubineconcentratie > 51,3 micromol/l de eerste dosis met 50% verlagen. Indien de eerste dosis goed wordt verdragen (zonder stijging serumbilirubine of leverenzymwaarden), dan kan de dosis voor cyclus 2 verhoogd worden tot het volgende dosisniveau, dus bij een eerste vermindering van 25% verhogen naar de volledige (normale) dosis en bij een eerste vermindering van 50% verhogen naar 75% van de volledige (normale) dosis voor cyclus 2; bij verder goed verdragen kan de laatstgenoemde dosis voor de volgende cycli worden verhoogd naar de volledige (normale) dosis. Bij aanwezigheid levermetastasen met een gelijktijdige verhoging van de serumbilirubine en leverenzymwaarden tot 4 × bovengrens van normaal (ULN) mag doxorubicine in gepeyleerde liposomen toegediend worden.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor uitstel of stopzetting van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologische toxiciteit, stomatitis, hand-voetsyndroom) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubrieken 4.2 en 4.8).

Toediening: het concentraat eerst verdunnen met glucoseoplossing 5%: voor doses < 90 mg in 250 ml en voor doses ≥ 90 mg in 500 ml glucoseoplossing. Voor de indicaties mammacarcinoom, ovariumcarcinoom en multipel myeloom de eerste dosis i.v. met een snelheid van max. 1 mg/min toedienen en indien géén infusiereactie wordt waargenomen, vervolgdoses in 60 min toedienen. Bij optreden van een infusiereactie 5% van de totale dosis langzaam toedienen gedurende 15 min; indien géén reactie optreedt de infusiesnelheid verdubbelen in de volgende 15 min. Indien dit goed wordt verdragen de resterende dosis in 60 min toedienen (totale infusieduur bedraagt 90 min). Voor de indicatie Kaposi-sarcoom de dosis verdunnen in 250 ml glucoseoplossing 5% en i.v. over een periode van 30 min toedienen. Níét intramusculair of subcutaan toedienen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid, braken, mucositis/stomatitis, diarree, maagpijn. Anorexia. Alopecia. Koorts, rillingen, hoofdpijn. (Ernstige) beenmergsuppressie, anemie, ernstige leukopenie, (febriele) neutropenie, granulocytopenie, trombocytopenie. Infectie. Rode verkleuring van de urine gedurende 1–2 dagen na de behandeling.

Vaak (1-10%): cardiomyopathie, sinustachycardie, tachyaritmieën, bradycardie, asymptomatische reductie van de linker ventrikel ejectiefractie, congestief hartfalen. Hemorragie. Lokale flebitis, tromboflebitis. Gastro-intestinale bloedingen, buikpijn. Huiduitslag, jeuk, ‘radiation recall’-dermatitis. Stijging van leverenzymwaarden, bilirubine verhoogd.

Soms (0,1-1%): ECG-afwijking, myocardinfarct. Shock. Sepsis/septikemie. Oesofagitis, colitis (waaronder ernstige enterocolitis/neutropene enterocolitis met perforatie). Secundaire leukemieën (AML, MDS). Huid- en nagelhyperpigmentatie, urticaria, (ernstige) cellulitis, weefselnecrose. Dehydratie. Hyperurikemie.

Zelden (0,01-0,1%): cerebrale hemorragie.

Zeer zelden (< 0,01%): anafylaxie. Pericarditis, myocarditis, atrioventriculair blok, bundeltakblok. Trombo-embolie, opvliegers. Erosies/ulceraties van in de maag. Erytheem van de extremiteiten.

Verder zijn gemeld: tumorlysissyndroom. Ventriculaire disfunctie, maligne aritmieën, galop-ritme. Dyspneu, longoedeem. Trombo-embolische complicaties waaronder longembolie. Hepatomegalie. Ascites, (enkel)oedeem. Weefselhypoxie, periveneuze extravasatie. Pancytopenie.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): leukopenie, neutropnie, lymfopenie, anemie. Misselijkheid, braken, obstipatie, stomatitis, diarree. Verminderde eetlust. Hand-voetsyndroom, huiduitslag (waaronder erythemateus, (maculo)papuleus), alopecia. Spierpijn. Koorts, vermoeidheid.

Vaak (1-10%): sepsis, pneumonie, (orale) candidiase, herpes zoster, urineweginfectie, bovensteluchtweginfectie, folliculitis, faryngitis, nasofaryngitis. cytomegalovirus (CMV)-infectie, Mycobacterium avium-complex-infectie. Trombocytopenie, febriele neutropenie. Tachycardie. Hypertensie, hypotensie, blozen. Dyspneu, hoesten. Bloedneus. Gastritis, mondulceratie, dyspepsie, dysfagie, buikpijn, pijn in de mond, droge mond. Huidschilfering, droge huid, erytheem, jeuk, hyperhidrose, hyperpigmentatie van de huid. Verwardheid, angst, depressie, slapeloosheid. Perifere (sensorische) neuropathie, neuralgie, paresthesie, hypo-esthesie, smaakstoornis, hoofdpijn, lethargie, duizeligheid. Spierspasme, myalgie, artralgie, botpijn. Conjuctivitis. Dysurie. Infusiegerelateerde reactie, pijn, griepachtige ziekte, rillingen, mucositis, asthenie, malaise, (perifeer) oedeem. Gewichtsverlies. Cachexie, dehydratie. Hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypocalciëmie.

Soms (0,1-1%): herpes simplex. Pancytopenie, trombocytose. Overgevoeligheid, anafylactische reactie. Hartkloppingen, hartstilstand, hartfalen, cardiomyopathie. Longembolie. Flatulentie, gingivitis. Orthostatische hypotensie. Exfoliatieve dermatitis, allergische dermatitis, acne, huidulcus, urticaria, huidverkleuring, petechiën, pigmentatiestoornis, nagelaandoening. Necrose op de infusieplaats, flebitis. Polyneuropathie, convulsie, syncope, dysesthesie, slaperigheid. Astma, niet-cardiale pijn op de borst. Spierzwakte. Wazig zien, tranenvloed. Extravasatie op de toedieningsplaats, injectieplaatsreactie, gezichtsoedeem, hyperthermie. Radiatie-recallfenomeen. Verminderde ejectiefractie. Hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie.

Zelden (0,01-0,1%): opportunistische infectie. Beenmergfalen. Anafylactoïde reactie. Ventriculaire aritmie, rechterbundeltakblok, geleidingsstoornis, atrioventriculair blok, cyanose. Keelbeklemming. Glossitis, lipulceratie. Toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme, bulleuze dermatitis, lichenoïde keratose. Vaginale infectie, scrotaal erytheem. Tromboflebitis, veneuze trombose, vasodilatatie. Retinitis. Verhoogde waarden van bilirubine, ASAT, ALAT, creatinine.

Verder zijn gemeld: interstitiële longziekten. Acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch syndroom, oraal neoplasma. Stevens-Johnsonsyndroom.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Niet gelijktijdig gebruiken met levende, verzwakte vaccins, vanwege de kans op systemische, mogelijk dodelijke, gegeneraliseerde vaccinatieziekte; vaccinatie met het gele koortsvaccin is gecontra-indiceerd. Het respons op gedood of geïnactiveerd vaccin kan verminderen.

De cardiotoxiciteit wordt versterkt door voorafgaande, gelijktijdige of toekomstige bestraling in het mediastinale gebied of door gebruik van andere antracyclinederivaten of andere potentieel cardiotoxische geneesmiddelen (bv. paclitaxel, 5-fluoro-uracil, cyclofosfamide, trastuzumab) of met middelen die de hartfunctie beïnvloeden zoals calciumantagonisten. Vermijd idarubicine tot 7 maanden na staken van trastuzumab, vanwege de variabele halfwaardetijd van trastuzumab. Indien vermijden niet mogelijk is de hartfunctie zorgvuldig controleren.

Idarubicine wordt voornamelijk door CYP2C9 en CYP2D6 gemetaboliseerd, idarubicinespiegels nemen daarom toe als deze enzymen geremd worden (bv. fluconazol, amiodaron (beide sterke remmers van CYP2C9) en fluoxetine, paroxetine, bupropion, kinidine, cinacalcet (alle sterke remmers van CYP2D6)).

Een additief myelosuppressief effect kan optreden wanneer tegelijkertijd of binnen 2–3 weken voor de behandeling met idarubicine radiotherapie wordt gegeven, of wanneer gecombineerd wordt met andere geneesmiddelen met een myelosuppressieve werking.

Combinatie met anticoagulantia vermeerdert de kans op bloedingen door idarubicine.

Interacties

Er zijn geen specifieke geneesmiddelonderzoeken naar interacties uitgevoerd, waarschijnlijk is sprake van interactie met stoffen waarvan bekend is dat ze interactie vertonen met conventionele doxorubicine, zie doxorubicine#interacties.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Idarubicine heeft mutagene, carcinogene en teratogene eigenschappen bij dieren.

Advies: Gebruik ontraden.

Vruchtbaarheid: Raad een man of vrouw voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma of eicellen, omdat idarubicine mutagene eigenschappen bezit (en bij de man tevens tot infertiliteit kan leiden). Genetisch advies wordt aanbevolen voor patiënten met een kinderwens.

Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 6,5 maand (vrouw) of 3,5 maand (man) na de therapie.

Zwangerschap

Doxorubicine passeert de placenta.

Teratogenese: Bij de mens aanwijzingen voor schadelijkheid. Bij dieren is doxorubicine embryotoxisch, foetotoxisch en teratogeen gebleken.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Bij dieren gaf doxorubicine in gepegyleerde liposomen een zwakke tot matige atrofie van ovarium en testikels. Bij mannelijke dieren zijn hypospermie, diffuse degeneratie van de tubuli seminiferi en een significante vermindering van de spermatogenese waargenomen. Raad mannen voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.

Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én ten minste acht maanden (vrouw) of zes maanden (man) na de therapie. Controleer een vrouw die tot 20 jaar tevoren met doxorubicine is behandeld en zwanger is, op cardiale bijwerkingen.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Gezien de werkingen van idarubicine en het feit dat het ook oraal kan worden opgenomen, kan een nadelig effect bij de zuigeling niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd tijdens en tot ten minste 14 dagen na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Van sommige antracyclinederivaten is bekend dat ze overgaan in de moedermelk. Potentieel ernstige bijwerkingen bij de zuigeling kunnen niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden. Bij de indicatie Kaposi-sarcoom: borstvoeding door vrouwen met een HIV-infectie wordt ontraden om het overdragen van HIV te voorkomen.

Contra-indicaties

• ernstige lever- of nierfunctiestoornis;
• niet onder controle gebrachte infectie;
• ernstige hartaandoeningen:
  • cardiomyopathie;
  • recent doorgemaakt myocardinfarct;
  • myocardinsufficiëntie;
  • hartaritmieën.
• aanhoudende beenmergsuppressie;
• versterkte bloedingsneiging;
• eerdere behandeling met een maximale cumulatieve dosis idarubicine en/of andere antracyclinen en antraceendionen;
• overgevoeligheid voor antracyclinen.

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Lactatie en Interacties.

Contra-indicaties

• overgevoeligheid voor pinda of soja.

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiotoxiciteit: de hartfunctie vóór, tijdens en na behandeling controleren door middel van ECG, echocardiografie en/of meting van de ejectiefractie (MUGA-scan). De cardiotoxiciteit kan zich uiten in vroege en/of late complicaties. Vroege complicaties treden meestal binnen 24–48 uur na start van de behandeling op en uiten zich meestal als sinustachycardie en/of niet-specifieke afwijkingen in het ECG, zoals ST-T-veranderingen. Ook kunnen tachy-aritmieën ontstaan zoals premature ventrikelcontractie, ventriculaire tachycardie, maar ook bradycardie en atrioventriculair of interventriculair blok (acute toxiciteit van voorbijgaande aard). Late complicaties zijn in het algemeen irreversibel en vaak levensbedreigend. Zij treden meestal op aan het einde van de behandeling of 2–3 maanden na de behandeling; er zijn echter ook meldingen van complicaties na meer maanden of zelfs jaren na beëindiging van de behandeling. Late complicaties zijn cardiomyopathie, pericarditis en myocarditis. De cardiomyopathie manifesteert zich door verlaging van de LVED en verschijnselen van congestief hartfalen (bv. dyspneu, longoedeem, pleurale effusie, oligurie, ascites, en galopritme, waarbij cardiomegalie en hepatomegalie optreden). Afvlakking en verwijding van het QRS-complex tot onder de normaalwaarden kunnen eveneens een aanwijzing zijn voor cardiomyopathie. Bij eerste tekenen van een verminderde hartfunctie de behandeling direct staken en heroverwegen. Levensbedreigend hartfalen door de cardiomyopathie is de dosisbeperkende toxiciteit van idarubicine. De incidentie van cardiotoxiciteit/cardiomyopathie neemt sterk toe na een (levenslang) cumulatieve dosis van antracyclinen 550 mg/m² (doxorubicine of equivalente doses van andere antracyclinen) bij volwassenen zonder risicofactoren. Bij aanwezigheid van risicofactoren voor cardiotoxiciteit en bij kinderen gelden andere maximale cumulatieve doses. Risicofactoren voor het ontstaan van cardiomyopathie zijn tevens gelijktijdige radiotherapie van het mediastinum, bestaand cardiovasculair lijden, eerdere behandeling met antracyclinen/verwante middelen, gelijktijdige behandeling met andere cardiotoxische geneesmiddelen/cytostatica (zie ook de rubriek Interacties); cardiotoxiciteit treedt ook sneller op bij kinderen en bij ouderen. Kinderen zijn verhoogd gevoelig voor myocardbeschadiging; zij dienen langdurig cardiologisch vervolgd te worden. Hypokaliëmie vergroot eveneens de cardiotoxiciteit.

Hematologische toxiciteit: voorafgaand aan en tijdens iedere behandelcyclus het hematologisch profiel controleren, incl. differentiële telling van witte bloedcellen (WBC). Leukopenie en granulocytopenie (neutropenie) zijn altijd ernstig en zijn de meest voorkomende acute dosisbeperkende toxiciteit. Ook anemie en/of trombocytopenie kan voorkomen. De nadir neutropenie en trombocytopenie van ligt tussen dag 10–14 met een herstel binnen 14–21 dagen.

Secundaire leukemie met of zonder pre-leukemische fase is gemeld bij gebruik van antracyclinen. Risicofactoren hiervoor zijn een zware voorbehandeling of een gelijktijdige behandeling met cytostatica met een schadelijke werking op het DNA, verhoging van de dosis van het antracycline en gelijktijdige radiotherapie. Secundaire leukemie treedt doorgaans 1–3 jaar na behandeling op.

Door lysis van een grote hoeveelheid maligne cellen kan het tumorlysissyndroom optreden met kans op nierfalen met een verminderde diurese en verhoging ureum en creatinine, hyperkaliëmie, hyperurikemie, hyperfosfatemie, hypocalciëmie (met als gevolg convulsies), verhoging LDH, hypo-/hypertensie en ritmestoornissen. Risicofactoren voor het optreden van het syndroom zijn hoge tumorlast (bv. groot tumorvolume, hoge concentraties circulerende maligne cellen), hypovolemie, gestoorde nierfunctie, een verhoogde serumfosfaat, urinezuurspiegel en/of lactaatdehydrogenasespiegel voorafgaand aan de behandeling. Controleer daarom zorgvuldig de bloedconcentraties urinezuur, creatinine, kalium en calciumfosfaat, vooral na de eerste behandeling. Vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase.

Maag-darmtoxiciteit: idarubicine heeft een hoog emetogeen potentieel, waarbij ook dehydratie kan optreden; anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen. Mucositis/stomatitis treedt doorgaans snel na toediening op en kan in ernstige gevallen in de loop van enkele dagen verergeren tot slijmvliesulceraties; meestal is er herstel rond de derde week van de behandeling. Darmperforatie kan ook optreden. Staak de behandeling bij optreden van colitis of (neutropenische) enterocolitis. Toediening van idarubicine bij actieve ziekte van het maag-darmkanaal en bij verhoogde kans op maag-darmbloeding of perforatie wordt sterk afgeraden.

Bij extravasatie treedt lokaal een stekend of branderig op en is er kans op tromboflebitis en ernstige progressieve weefselnecrose. Staak onmiddellijk de toediening; koelen van het gebied gedurende 24 uur kan het ongemak verminderen. Geef binnen 6 uur een i.v. infusie met dexrazoxaan. Controleer de patiënt gedurende enkele weken zorgvuldig; operatieve maatregelen kunnen nodig zijn. Zie ook de NVZA Crashkaart Oncolytica versie 7 op NVZA.nl.

De lever- en nierfunctie vóór en tijdens de behandeling regelmatig controleren. Overweeg een dosisverlaging bij een verminderde nier- of leverfunctie; gebruik bij een ernstig verminderde nier- of leverfunctie is gecontra-indiceerd.

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiotoxiciteit: de hartfunctie (incl. meting van de ejectiefractie; LVEF) vóór, tijdens en na behandeling controleren door middel van ECG, echocardiografie en/of scintigrafie (bv. middels MUGA-scan). De cardiotoxiciteit kan zich uiten in vroege en/of late complicaties. Vroege complicaties treden in het algemeen binnen 24–48 uur na start van de behandeling op en uiten zich meestal als sinustachycardie en/of afwijkingen in het ECG, zoals niet-specifieke ST-T-veranderingen. Afvlakking en verwijding van het QRS-complex tot buiten de normaalwaarden kunnen een aanwijzing zijn voor door doxorubicine-geïnduceerde cardiomyopathie. Bij eerste tekenen van een verminderde hartfunctie de behandeling direct staken en heroverwegen. Late complicaties zijn in het algemeen irreversibel en vaak levensbedreigend. Zij treden meestal op aan het einde van de behandeling of 2–3 maanden er na; er zijn echter ook meldingen van complicaties na meer maanden of zelfs jaren na beëindiging van de behandeling. Late complicaties zijn cardiomyopathie, pericarditis en myocarditis. De cardiomyopathie manifesteert zich door verlaging van de LVEF en verschijnselen van congestief hartfalen (bv. dyspneu, longoedeem, pleurale effusie, oligurie, ascites, en galopritme, waarbij ook cardiomegalie en hepatomegalie optreden). Levensbedreigend hartfalen door de cardiomyopathie is de dosisbeperkende toxiciteit van doxorubicine. De incidentie van hartfalen loopt langzaam op tot een cumulatieve dosis van 450–550 mg/m² (dwz. doxorubicine en equivalente doses van verwante stoffen); boven deze cumulatieve dosis stijgt de incidentie sterk. Bij aanwezigheid van risicofactoren voor cardiotoxiciteit gelden lagere maximale cumulatieve doses. Risicofactoren voor het ontstaan van cardiomyopathie zijn o.a. gelijktijdige radiotherapie van het mediastinum, een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis, eerdere behandeling met antracyclinederivaten/verwante middelen of gelijktijdige behandeling met andere cardiotoxische cytostatica. Het cardiale veiligheidsprofiel voor het aanbevolen doseringsschema voor mamma- en ovariumcarcinoom (50 mg/m² lichaamsoppervlak) komt overeen met het profiel voor aids gerelateerd Kaposi-sarcoom (20 mg/m²).

Hematologische toxiciteit: voorafgaand aan en tijdens iedere behandelcyclus het bloedbeeld controleren, incl. differentiële telling van witte bloedcellen (WBC). Uitstel van een dosis en verlaging ervan kan nodig zijn.

Secundaire maligniteiten: secundaire acute myeloïde leukemie en myelodysplasie zijn gemeld bij gebruik van antracyclinederivaten. Risicofactoren hiervoor zijn een zware voorbehandeling of gelijktijdige behandeling met cytostatica met schadelijke werking op het DNA of verhoging van de dosis van het antracycline. Secundaire leukemie treedt doorgaans 1–3 jaar na behandeling op. Verder zijn bij gebruik van doxorubicine in gepegyleerde liposomen enkele gevallen van secundaire orale neoplasmata (mondkanker) gemeld. Hierbij was sprake van een hoge cumulatieve dosis (> 720 mg/m² lichaamsoppervlak) en het werd gezien zowel tijdens de behandeling als tot 6 jaar ná de laatste dosis. Controleer regelmatig op aanwezigheid van ulceratie in de mond of op andere orale ongemakken die kunnen wijzen op secundaire orale neoplasmata.

Bij optreden van infusiereacties (m.n. tijdens de eerste infusie) de behandeling direct staken, zonodig passende premedicatie geven en vervolgens een lagere infusiesnelheid aanhouden, zie de rubriek Doseringen/toedieningsinformatie.

Hand-voetsyndroom komt relatief vaak voor bij patiënten met mamma- en ovariumcarcinoom (incidentie respectievelijk ca. 41% en 51%) en manifesteert zich vooral als (pijnlijk) erytheem met zwelling. Doorgaans treedt het op na 2–3 behandelcycli en verdwijnt het binnen 1–2 weken, in sommige gevallen na ≥ 4 weken. Tijdens de klinische onderzoeken werden pyridoxine 50–150 mg/dag en corticosteroïden gebruikt als profylaxe en therapie; deze maatregelen zijn echter niet geëvalueerd. Andere strategieën zijn doorgaans koelen van handen en voeten in koud water en vermijden van overmatige warmte. Verder: voor de preventie: onder controle houden van callusweefsel en het gebruik van inlegzooltjes en handschoenen om de drukbelasting op voetzolen en handpalmen te voorkómen, en voor de behandeling: keratolytische crème (bv. met ureum, salicylzuur of alfa-hydroxylzuur) dun aanbrengen uitsluitend op de aangedane plekken, en vochtinbrengende crème royaal aanbrengen ter verlichting van de symtpomen. Tevens kan het hand-voetsyndroom worden beperkt door het dosisinterval met 1–2 weken te verlengen; in ernstige gevallen kan staken van de therapie noodzakelijk zijn.

Interstitiële longziekten (ILD), waaronder acute en fatale gevallen, zijn gemeld. Bij verergering van ademhalingssymptomen, zoals droge hoest, dyspneu of koorts de behandeling onderbreken en onmiddellijk onderzoek verrichten. Bij bevestiging van ILD de behandeling definitief staken.

Extravasatie: hoewel de kans op extravasatie gering is, wordt doxorubicine in gepegyleerde liposomen wel als irriterend beschouwd. Als zich toch tekenen van extravasatie (bv. een stekend gevoel, erytheem) voordoen, de infusie onmiddellijk onderbreken en opnieuw toedienen in een andere ader. Eventueel de extravasatieplaats koelen met ijs gedurende 30 minuten.

Leverfunctie: vóór toediening de leverfunctie (ALAT/ASAT, alkalische fosfatase en bilirubine) evalueren en op basis van de bilirubineconcentratie de dosering aanpassen, zie de rubrieik Doseringen.

Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie zwangerschap.

Onderzoeksgegevens: er zijn geen gegevens over het gebruik bij een sterk verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min). Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij kinderen (< 18 j.).

Eigenschappen

Synthetisch antracyclinederivaat met oncolytische werking. Idarubicine is een analogon van daunorubicine, maar is lipofieler en heeft daardoor een snellere cellulaire opname dan daunorubicine en doxorubicine. De cytotoxische werking berust op complexvorming met DNA door intercalatie, wat uiteindelijk resulteert in remming van de synthese van DNA en RNA, en op interactie met het enzym topo-isomerase II, wat resulteert in DNA-breuken.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

In liposomen ingekapseld doxorubicine(hydrochloride). De liposomen zijn voorzien van oppervlaktegebonden, hydrofiele methoxypolyethyleenglycolmoleculen (MPEG). De pegylering beschermt de liposomen tegen detectie door het mononucleaire fagocyterende systeem, waardoor de liposomen langer in het bloed circuleren. Doxorubicine is een antracycline antibioticum met oncolytische werking, geïsoleerd uit een stam van Streptomyces peucetius. Het werkingsmechanisme van doxorubicine is niet geheel bekend. Aangenomen wordt dat het via de volgende cytotoxische mechanismen werkt: intercalatie in DNA, remming van topo-isomerase II en vorming van reactieve zuurstofverbindingen ('reactive oxygen species', ROS) zoals het hydroxylradicaal. Daarmee heeft het een schadelijk effect op de DNA-synthese via remming van alle RNA- en DNA-polymerasen en door het introduceren van breuken in enkele en dubbele strengen van de DNA-helix. Verstoort het mitoseproces; de vroege profase bij lage doses, de mitose bij hoge doses. Een belangrijke oorzaak van het falen van een behandeling met doxorubicine is de ontwikkeling van resistentie. Kruisresistentie tussen antracyclinederivaten is mogelijk.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

idarubicine hoort bij de groep antracyclinederivaten.

• daunorubicine (L01DB02) Vergelijk
• doxorubicine (L01DB01) Vergelijk
• doxorubicine in gepegyleerde liposomen (L01DB01) Vergelijk
• epirubicine (L01DB03) Vergelijk
• mitoxantron (L01DB07) Vergelijk

Groepsinformatie

doxorubicine in gepegyleerde liposomen hoort bij de groep antracyclinederivaten.

• daunorubicine (L01DB02) Vergelijk
• doxorubicine (L01DB01) Vergelijk
• epirubicine (L01DB03) Vergelijk
• idarubicine (L01DB06) Vergelijk
• mitoxantron (L01DB07) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antracyclinederivaten

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antracyclinederivaten

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)