Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Iloprost (als tromethamine) XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 0,1 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- ampul 0,5 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Uptravi
Bijlage 2
Janssen-Cilag bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 200 microg, 400 microg, 600 microg, 800 microg, 1000 microg, 1200 microg, 1400 microg, 1600 microg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Maak voor het beleid bij symptomatisch perifeer arterieel vaatlijden onderscheid tussen acute ischemie van het (onder)been en chronisch obstructief arterieel vaatlijden. Verwijs bij verdenking op acute ischemie met spoed voor antistolling met heparine en zo nodig revascularisatie. Geef zo nodig pijnstilling. Het beleid bij chronisch obstructief arterieel vaatlijden omvat in alle gevallen cardiovasculair risicomanagement, incl. een trombocytenaggregatieremmer. Bij claudicatio intermittens is gesuperviseerde looptraining geïndiceerd. Verwijs bij kritieke ischemie voor aanvullend onderzoek en aanvullende behandeling. Het effect van geneesmiddelen die de arteriële doorbloeding gunstig zouden beïnvloeden, zoals pentoxifylline of iloprost, is zeer beperkt.
Advies
Pulmonale hypertensie (PH) is een zeldzame, complexe aandoening die vraagt om een specialistische, multidisciplinaire behandeling. Verschillende oorzaken kunnen ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van PH. Het doel van de behandeling is verbetering van de kwaliteit van leven, remming van de ziekteprogressie en het voorkómen van een longtransplantatie. Endotheline-antagonisten, fosfodi-esterase-5-remmers, prostacycline-analogen, en de guanylaatcyclasestimulator riociguat worden vooral ingezet bij pulmonale arteriële hypertensie (PAH; klinische classificatie PH groep 1), en (offlabel) bij chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH, groep 4). Bij de keuze van het geneesmiddel spelen naast de ernst van de ziekte ook individuele patiëntgerichte factoren een rol. Combineren van middelen is meestal zinvol.
Aan de vergoeding van selexipag zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Gevorderd stadium van thromboangiitis obliterans (ziekte van Buerger) met ernstige ischemie in de extremiteiten, indien operatieve vaatreconstructie niet aangewezen is;
- Ernstige chronische ischemie in de extremiteiten (PAOD stadium III en IV volgens Fontaine), wanneer reconstructieve vaatchirurgie of percutane transluminale angioplastiek niet meer mogelijk is;
- Behandeling van patiënten met een ernstige vorm van het fenomeen van Raynaud, die niet reageren op andere therapeutische maatregelen.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) WHO-klasse II–III bij volwassenen als monotherapie of als combinatietherapie met een endothelinereceptorantagonist (ERA) en/of een fosfodi-esteraseremmer (PDE-5-remmer).
Werkzaamheid is aangetoond in idiopatische en erfelijke PAH, PAH geassocieerd met bindweefselaandoeningen en PAH geassocieerd met gecorrigeerde ongecompliceerde congenitale hartziekte.
Gerelateerde informatie
Doseringen
(Poli)klinisch onder observatie toedienen.
Thromboangiitis obliterans, ischemie in de extremiteiten, fenomeen van Raynaud
Volwassenen
I.v.-infusie via een perifere ader of een centraalveneuze katheter: ter bepaling van de individueel te verdragen dosering gedurende de eerste 2–3 dagen aanvankelijk 0,5 nanog/kg lichaamsgewicht per minuut gedurende 30 minuten, vervolgens elke 30 minuten verhogen met stappen van 0,5 nanog/kg lichaamsgewicht per minuut tot maximaal 2 nanog/kg lichaamsgewicht per minuut. Gedurende de eerste 2–3 dagen de individueel te verdragen dosering vaststellen en op geleide van het optreden van bijwerkingen (bloeddrukdaling, hartfrequentie, hoofdpijn, misselijkheid) de dosering verlagen tot een te verdragen niveau dat gedurende totaal 6 uur per dag wordt toegediend. Vanaf de 3e-4e dag de verdraagbare dosis in 6 uur per dag, max. gedurende 4 weken toedienen; de werkzaamheid/veiligheid bij langere behandelduur of bij herhaling van de behandeling is niet onderzocht. Bij het fenomeen van Raynaud is een kortere behandelperiode (3-5 dagen) meestal voldoende.
Bij ernstige nierinsufficiëntie of levercirrose: de aanvangsdosering halveren.
Toediening: Infusievloeistof voor gebruik in een infuuspomp bereiden door 0,5 ml concentraat toe te voegen aan 250 ml fysiologisch zout of 5% glucose-oplossing (eindconcentratie 0,2 microg iloprost/ml); bij gebruik van een injector met een 25 ml injectiespuit kan het ook aan 25 ml van één van beide oplossingen worden toegevoegd (eindconcentratie 2 microg iloprost/ml), of 1,0 ml concentraat toegevoegd aan 50 ml.
Doseringen
Pulmonale arteriële hypertensie
Volwassenen (incl. ouderen)
Begindosering 200 microg 2×/dag, met een interval van 12 uur; de behandeling beginnen met een dosis 's avonds. Vervolgens wekelijks verhogen met 200 microg 2×/dag tot maximaal 1600 microg 2×/dag. Bij onverdraaglijke bijwerkingen de dosering verlagen tot het voorgaande doseringsniveau.
Comedicatie: Bij combinatie met matig-sterke CYP2C8-remmers (zoals clopidogrel, deferasirox, teriflunomide) de dosering verlagen tot 2×/dag de helft van elke dosis. Alternatief: 1×/dag de halve dagelijkse dosering bij een patiënt die al goed is ingesteld op een dosering 1×/dag, of als de doseringsterkte voor 2×/dag de helft van elke dosis niet beschikbaar is. Bij onverdraaglijke bijwerkingen deze behandelen of een dosisverlaging tot een volgende lagere dosis overwegen. Bij staken van de matig-sterke CYP2C8-remmer de dosering verhogen, indien van toepassing, tot maximaal 1600 microg 2×/dag.
Verminderde leverfunctie: Bij een milde leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) hoeft de dosering niet te worden aangepast, bij een matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9): begindosering 100 microg 2×/dag. Vervolgens wekelijks verhogen met 100 microg 2×/dag tot er onverdraaglijke bijwerkingen optreden, maximaal 800 microg 2×/dag. Een dosering van 100 mg is met het in Nederland beschikbare product niet mogelijk. Alternatief: 1×/dag de halve dagelijkse dosering bij een patiënt die al goed is ingesteld op een dosering 1×/dag, of als de doseringsterkte voor 2×/dag de helft van elke dosis niet beschikbaar is. Niet toepassen bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15).
Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig; wees bij een ernstige nierfunctiestoornis (GFR < 30 ml/min) echter voorzichtig bij de dosistitratie.
Bij staken: De medicatie geleidelijk afbouwen. Als de medicatie 3 dagen of langer is onderbroken en opnieuw moet worden opgestart, de medicatie opnieuw starten met een lagere dosering en opnieuw de dosering ophogen.
Gemiste dosis: Een gemiste dosis, niet later dan 6 uur, alsnog innemen; als de volgende dosis binnen 6 uur moet worden ingenomen, de vergeten dosis overslaan.
Toediening
- De tablet met water, zonder breken, kauwen of verpulveren innemen.
- Bij voorkeur met voedsel innemen en de eerste verhoogde dosis van een dosisverhoging 's avonds innemen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Voorbijgaande roodheid. Overmatig zweten. Misselijkheid, braken. Deze bijwerkingen verdwijnen meestal snel na het verlagen van de dosis in de instelperiode.
Vaak (1-10%):(levensbedreigende) hypotensie, hypertensie. (Levensbedreigende) tachycardie, angina pectoris, bradycardie. Dyspneu. Diarree, buikpijn. Verminderde eetlust. (Draai-)duizeligheid, paresthesie, hyperesthesie, rusteloosheid, slaperigheid, apathie, verwarde toestand. Myalgie, artralgie, pijn in de kaak, trismus. Pijn, koorts, warmtesensatie, asthenie/malaise, rillingen, vermoeidheid, dorst, reactie op de infusieplaats (erytheem, pijn, flebitis).
Soms (0,1-1%): trombocytopenie. Hypersensitiviteit. Angst, depressie, hallucinaties. (Levensbedreigende) convulsie, syncope, tremor, migraine. Oogirritatie, oogpijn, onscherp zien. (Levensbedreigend) myocardinfarct of hartfalen, aritmie, extrasystole. (Levensbedreigend) cerebrovasculair accident of longembolie, diepveneuze trombose. Levensbedreigend pulmonaal oedeem. Dyspepsie, eructatie, tenesmus, obstipatie, hemorragische diarree, rectale bloeding. Dysfagie, droge mond, dysgeusie. Icterus. Tetanie, spierkrampen, hypertonie. Dysurie, nierpijn, pijnlijke blaaskrampen, urineweginfecties.
Zelden (0,01-0,1%): hoest. Proctitis.
Verder zijn gemeld: aanval van angina pectoris (vooral bij coronaire hartaandoeningen). Vergroot bloedingsrisico (met name bij combinatie met andere geneesmiddelen met invloed op de trombocyten).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): niet-infectieuze nasofaryngitis. Bijwerkingen gerelateerd aan het werkingsmechanisme, meer uitgesproken tijdens de dosistitratie en meestal beheersbaar met symptomatische behandeling: hoofdpijn, overmatig blozen, diarree, misselijkheid, braken, myalgie, artralgie, kaakpijn, pijn in extremiteit.
Vaak (1-10%): hypotensie. Huiduitslag, urticaria, erytheem. (Buik)pijn, dyspepsie. Verminderde eetlust, gewichtsvermindering. Verstopte neus. Anemie, Hb verlaagd. Hyperthyroïdie, TSH verlaagd (tot -0,3 mU/l vanaf mediane waarde in uitgangssituatie van 2,5 mU/l).
Soms (0,1-1%): sinustachycardie.
Bij inname met voedsel is de kans op bijwerkingen kleiner dan bij inname in nuchtere toestand.
Interacties
Het bloedingsrisico kan groter worden bij comedicatie met anticoagulantia omdat iloprost de trombocytenfunctie remt. Daarom tevens voorzichtig toedienen bij comedicatie met NSAID's, fosfodiësteraseremmers en nitrovasodilatoren.
De bloeddrukverlagende werking van antihypertensiva kan worden versterkt.
Interacties
Selexipag en zijn actieve metaboliet ondergaan oxidatieve metabolisering voornamelijk door CYP2C8 en in geringe mate door CYP3A4. De glucuronidering van de actieve metaboliet wordt gekatalyseerd door UGT1A3 en UGT2B7. Selexipag en de actieve metaboliet zijn substraten voor OATP1B1 en OATP1B3. Selexipag is een zwak substraat van de Pgp-effluxpomp. De actieve metaboliet is een zwak substraat van het borstkankerresistentie-eiwit (BCRP).
Combinatie met sterke CYP2C8-remmers (o.a. gemfibrozil) is gecontra-indiceerd; bij combinatie met gemfibrozil neemt de blootstelling aan de actieve (37× potentere) metaboliet 11-voudig toe en verdubbelt die ongeveer voor selexipag.
Bij combinatie met of staken van een matig-sterke remmer van CYP2C8 (o.a. clopidogrel, deferasirox, teriflunomide), de totale dagelijkse dosis van selexipag verlagen respectievelijk verhogen; zie rubriek Dosering.
Voorzichtig combineren met remmers van UGT1A3 en UGT2B7 (o.a. valproïnezuur, fluconazol), CYP2C8-inductoren (o.a. rifampicine, carbamazepine, fenytoïne) of inductoren van UGT1A3 of UGT1B7 (o.a. rifampicine) vanwege de mogelijkheid van een farmacokinetische interactie. In combinatie met rifampicine, een CYP2C8-inductor en inductor van UGT-enzymen, was de blootstelling aan selexipag onveranderd, terwijl de blootstelling aan de actieve (37× potentere) metaboliet gehalveerd was. Aanpassing van de selexipag-dosering kan nodig zijn bij combinatie met een CYP2C8-inductor. In combinatie met de sterke CYP3A4-remmer en tevens krachtige OATP1B1- en OATP1B3-remmer en Pgp-remmer lopinavir/ritonavir was de blootstelling aan selexipag verdubbeld zonder effect op de blootstelling aan de actieve (37× potentere) metaboliet; daarom is een klinisch relevante farmacokinetische interactie met een CYP3A4-remmer/inductor, OATP1-remmer of met een Pgp-remmer onwaarschijnlijk.
Bij combinatie met een PDE-5-remmer en een endothelinereceptorantagonist is een 30% lagere blootstelling aan de actieve metaboliet aangetoond.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens: onvoldoende gegevens. Bij ratten zijn bij continue intraveneuze toediening anomalieën van tenen van de voorpoten gezien. Deze effecten zijn waarschijnlijk gerelateerd aan groeiretardatie met late organogenese als gevolg van hemodynamische veranderingen in de foetoplacentaire doorbloeding.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overig: Vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren, onvoldoende gegevens.
Advies: Gebruik ontraden.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, in zeer kleine hoeveelheden (bij ratten).
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- aandoeningen (met risico van bloedingen) zoals ulcus pepticum, trauma of intracraniële bloedingen;
- ernstige coronaire hartziekten, instabiele angina pectoris;
- recent myocardinfarct (< 6 mnd.);
- acuut of chronisch hartfalen (NYHA-klasse II–IV);
- ernstige aritmieën;
- vermoede linksdecompensatie.
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.
Contra-indicaties
- ernstige coronaire hartziekte of instabiele angina pectoris;
- myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden;
- gedecompenseerd hartfalen;
- ernstige hartritmestoornis;
- cerebrovasculaire gebeurtenis zoals een TIA of CVA in de afgelopen 3 maanden;
- aangeboren of verworven hartklepdefecten met klinisch relevante myocarddisfunctie die niet is gerelateerd aan PAH.
Zie voor meer contra-indicaties ook de rubriek Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Indien snel een amputatie is vereist (bv. bij geïnfecteerd gangreen), mag een behandeling met iloprost geen uitstel van de operatie betekenen.
Grote voorzichtigheid is geboden bij een recente cerebrovasculaire gebeurtenis (< 3 mnd. geleden).
Bij hypotensie zijn maatregelen nodig om verdere daling van de bloeddruk te voorkomen. Houd rekening met het optreden van orthostatische hypotensie. Hartpatiënten nauwlettend observeren.
Contact met huid of ogen vermijden vanwege het veroorzaken van langdurige, echter pijnloze, erythemen; bij onverhoopt contact de plek direct met veel water of fysiologisch zout wassen.
Waarschuwingen en voorzorgen
Niet toepassen bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15); bij een matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9) de dosering verlagen, zie rubriek Dosering.
Bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min/1,73 m²) de dosering voorzichtig ophogen. Selexipag niet gebruiken bij dialyse vanwege ontbrekende ervaring betreffende werkzaamheid en veiligheid.
Selexipag extra voorzichtig toepassen bij onderliggende aandoeningen waarbij vasodilaterende effecten negatieve gevolgen kunnen hebben (zoals behandeling met antihypertensiva, hypotensie in rust, hypovolemie, ernstige uitstroomobstructie van de linkerventrikel uitstroomobstructie of autonome disfunctie).
Bij symptomen van hyperthyroïdie de schildklierfunctie onderzoeken omdat hyperthyroïdie is waargenomen tijdens gebruik van selexipag.
Overweeg een (pulmonale) veno-occlusieve aandoening (PVOD) bij symptomen van longoedeem, omdat gevallen van veno-occlusieve ziekten zijn gemeld bij gebruik van vaatverwijders (met name prostacyclinen) bij PAH; indien bevestigd de behandeling staken.
Onderzoeksgegevens: Voorzichtig toepassen bij leeftijd > 75 jaar vanwege relatief weinig gegevens betreffende werkzaamheid en veiligheid. Er zijn geen gegevens bij een leeftijd van 0-18 jaar.
Overdosering
Symptomen
Hypotensie of hypertensie, bradycardie of tachycardie, hoofdpijn, voorbijgaande roodheid van het gezicht en de hals, misselijkheid, braken, diarree, pijn aan rug of ledematen.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met iloprost contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Lichte, voorbijgaande misselijkheid is gemeld bij overdosering tot 3200 microg.
Neem voor informatie over een vergiftiging met selexipag contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Iloprost is een synthetisch prostacycline-analogon. Het werkingsmechanisme is niet volledig bekend. Waargenomen farmacologische effecten zijn o.a.: remming van de trombocytenaggregatie, trombocytenadhesie en “release-reactie”, dilatatie van arteriolen en venulen, verhoging van de capillaire dichtheid, vermindering van toegenomen vaatpermeabiliteit in de microcirculatie, stimulatie van endogeen fibrinolytisch potentieel, remming van leukocytadhesie na endotheliale laesie en van leukocytaccumulatie in beschadigd weefsel en verminderde afgifte van tumornecrosefactor.
Kinetische gegevens
| Metabolisering | snel en volledig tot niet-actieve metabolieten. |
| Eliminatie | als metabolieten grotendeels via de nieren (80%), 20% via de feces. Bij levercirrose en bij chronische nierinsufficiëntie waarbij dialyse is vereist, is de klaring met factor 2–4 verminderd. |
| T 1/2el | 30 min. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Selexipag is een selectieve prostacycline IP-receptoragonist. Stimulatie van de IP-receptor leidt tot vaatverwijdende, antiproliferatieve en antifibrotische effecten.
Kinetische gegevens
| Resorptie | snel. |
| F | ca. 49%. |
| Overig | Bij toediening met voedsel was blootstelling aan selexipag ca. 10% hoger bij blanke personen en ca. 15% lager bij Japanse proefpersonen. Bij beide groepen verlaagt inname met voedsel de blootstelling aan de actieve metaboliet; met ca. 27% respectievelijk 12%. |
| Overig | De actieve metaboliet is 37× potenter dan selexipag. |
| T max | 1–3 uur (selexipag), 3–4 uur (actieve metaboliet). |
| Overig | Blootstelling aan de actieve metaboliet in steady-state-concentratie is ca. 3–4× hoger dan blootstelling aan selexipag. |
| Overig | Bij ernstige nierfunctiestoornis was de blootstelling aan selexipag en actieve metaboliet 1,4–1,7× verhoogd. Bij een lichte en matige leverfunctiestoornis was de blootstelling aan selexipag 2× (met actieve metaboliet onveranderd) respectievelijk 4× (blootstelling aan actieve metaboliet 2×) verhoogd. |
| V d | 0,17 l/kg. |
| Eiwitbinding | ca. 99%. |
| Metabolisering | Door carboxylesterase in de lever en darm tot actieve metaboliet. Selexipag en actieve metaboliet: oxidatieve metabolisering voornamelijk door CYP2C8 en in geringere mate door CYP3A4. Actieve metaboliet: glucuronidering door UGT1A3 en UGT2B7. |
| Eliminatie | 93% via de feces, 12% met de urine. Selexipag wordt waarschijnlijk niet geëlimineerd door dialyse. |
| T 1/2el | 0,8–2,5 uur (selexipag), 6,2–13,5 uur (actieve metaboliet). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
iloprost (intraveneus) hoort bij de groep prostacycline-analoga.
Groepsinformatie
selexipag hoort bij de groep prostacycline-analoga.