Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Imipenem/Cilastatine Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Poeder voor infusievloeistof '500/500'
Verpakkingsvorm: flacon

Bevat per flacon: imipenem (als monohydraat) 500 mg, cilastatine (als Na-zout) 500 mg.

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Invanz (als Na-zout) XGVS Merck Sharp & Dohme bv

Toedieningsvorm: Poeder voor concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 1000 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

De combinatie imipenem/cilastatine komt pas voor behandeling van een community-acquired pneumonie (CAP) of van gecompliceerde huid- en urineweginfecties in aanmerking op basis van onderzoek naar de aard en de gevoeligheid van de verwekker; dit onderzoek is noodzakelijk bij onvoldoende effect van de middelen die geadviseerd worden voor de initiële empirische behandeling hiervan (zie hieronder en de verwijzingen).

Bij een pneumonie is behandeling met antibiotica altijd aangewezen. De verwekker van de pneumonie is bepalend voor de keuze van het antibioticum, maar bij een onbekende verwekker is de ernst van de pneumonie bepalend voor de keuze van het antibioticum. Bij een ernstige pneumonie (CURB-65 score: > 2, PSI klasse: V) die op een normale afdeling wordt behandeld is monotherapie met een i.v. cefalosporine (cefotaxim, ceftriaxon of cefuroxim) aangewezen. Bij een ernstige pneumonie (CRB-65 score: > 2, PSI klasse: V) die op een intensivecare-afdeling wordt behandeld is monotherapie met i.v. moxifloxacine dan wel i.v. combinatietherapie van antibiotica aangewezen (ciprofloxacine met ofwel cefotaxim of ceftriaxon of cefuroxim). Zie voor meer informatie community-acquired pneumonie. Bij een nosocomiale pneumonie wordt de keuze voor een specifiek antibioticum bepaald door de lokale situatie met betrekking tot de aard en de resistentie van de ziekenhuisflora.

Kijk in bacteriële huidinfecties voor informatie over de empirische behandeling ervan.

Ga bij een cystitis bij personen behorend tot een risicogroep, waaronder zwangeren en mannen, direct over tot behandeling met antibiotica om complicaties te voorkomen. Start de behandeling ‘blind’, en pas het beleid zo nodig aan op basis van de kweekuitslag en/of resistentiebepaling. De belangrijkste middelen zijn: nitrofurantoïne (bijna altijd eerste keus), fosfomycine (oraal), trimethoprim en bij zwangeren ook amoxicilline/clavulaanzuur.

Ga bij een cystitis bij personen behorende tot een risicogroep, waaronder kinderen < 12 jaar, direct over tot medicamenteuze behandeling met antibiotica om complicaties te voorkomen. Start de behandeling ‘blind’, en pas het beleid zo nodig aan op basis van de kweekuitslag en/of resistentiebepaling. Bij kinderen met cystitis is nitrofurantoïne eerste keus, en is amoxicilline/clavulaanzuur het alternatief. Bij kinderen met een urineweginfectie met tekenen van weefselinvasie is amoxicilline/clavulaanzuur eerste keus, tweede keus is cotrimoxazol.

Start bij een urineweginfectie met tekenen van weefselinvasie bij volwassenen met antibiotica met voldoende weefselpenetratie, zoals in de eerstelijnszorg met ciprofloxacine, cotrimoxazol of amoxicilline/clavulaanzuur. Start in de tweedelijnszorg met intraveneuze toediening van amoxicilline óf een tweede generatie cefalosporine mét een aminoglycoside óf een i.v. derde generatie cefalosporine als monotherapie. Neem altijd een kweek af, start daarna de behandeling ‘blind’ en pas deze zo nodig aan op basis van de kweekuitslag en/of resistentiebepaling.

Imipenem/cilastatine is een ‘last line’ i.v. reserve-antibioticum bij de behandeling van een urineweginfectie met systemische symptomen in de tweedelijnszorg. Net als andere reserve-antibiotica kan het effectief zijn bij een gecompliceerde urineweginfectie, maar door neveneffecten zoals selectie van resistente micro-organismen en kolonisatie of infectie met multidrug-resistente micro-organismen, wordt het niet aangeraden als empirische therapie.

Advies

Bacteriële huidinfecties, community-acquired pneumonie (CAP): Ertapenem komt pas voor behandeling van deze infecties in aanmerking op basis van onderzoek naar de aard en de gevoeligheid van de verwekker; dit onderzoek is noodzakelijk bij onvoldoende effect van de middelen die geadviseerd worden voor de initiële empirische behandeling (zie hieronder en de verwijzingen).

Kijk in bacteriële huidinfecties voor informatie over de empirische behandeling ervan.

Bij een pneumonie is behandeling met antibiotica altijd aangewezen. De verwekker van de pneumonie is bepalend voor de keuze van het antibioticum, maar bij een onbekende verwekker is de ernst van de pneumonie bepalend voor de keuze van het antibioticum. Bij behandeling van een milde pneumonie (C(U)RB-65 score: 0–1, PSI klasse: I–II) heeft orale toediening van amoxicilline de voorkeur. Bij een matig-ernstige pneumonie (CURB-65 score: 2, PSI klasse: III–IV) is intraveneuze toediening van benzylpenicilline of amoxicilline aangewezen. Bij een ernstige pneumonie (CURB-65 score: > 2, PSI klasse: V) die op een normale afdeling wordt behandeld is monotherapie met een i.v. cefalosporine (cefotaxim, ceftriaxon of cefuroxim) aangewezen. Bij een ernstige pneumonie (CURB-65 score: > 2, PSI klasse: V) die op een intensivecare-afdeling wordt behandeld is monotherapie met i.v. moxifloxacine dan wel i.v. combinatietherapie van antibiotica aangewezen (cefotaxim of ceftriaxon of cefuroxim mét ciprofloxacine). Zie voor meer informatie community-acquired pneumonie. Bij een nosocomiale pneumonie wordt de keuze voor een specifiek antibioticum bepaald door de lokale situatie met betrekking tot de aard en de resistentie van de ziekenhuisflora.

Offlabel: Ertapenem is een ‘last line’ i.v. reserve-antibioticum bij de behandeling van een urineweginfectie met systemische symptomen. In een RCT waarin het vergeleken is met ceftriaxon, bleek het niet-inferieur op basis van de klinische en microbiologische effectiviteit, met een vergelijkbaar veiligheidsprofiel. Net als andere reserve-antibiotica kan het effectief zijn bij een gecompliceerde urineweginfectie, maar door neveneffecten zoals selectie van resistente micro-organismen en kolonisatie of infectie met multidrug-resistente micro-organismen, wordt het niet aangeraden als empirische therapie.

Voor ertapenem is voor de overige indicaties geen advies vastgesteld over de plaats in de medicamenteuze behandeling.

Indicaties

Infecties veroorzaakt door voor imipenem gevoelige micro-organismen bij volwassenen en kinderen van 1 jaar en ouder:

Ernstige pneumonie (waaronder nosocomiale en beademingsgerelateerde pneumonie (ook wel 'ventilator associated pneumonia' (VAP));
Gecompliceerde infecties van huid en weke delen;
Intra en post partum infecties;
Gecompliceerde urineweginfectie;
Gecompliceerde intra-abdominale infecties;
Bacteriëmie die (vermoedelijk) samenhangt met een van de hiervoor genoemde infecties.

Voorts:

Als behandeling in geval van neutropenie met koorts die vermoedelijk het gevolg is van een bacteriële infectie.

Gerelateerde informatie

Indicaties

Behandeling van de volgende infecties, wanneer parenterale therapie noodzakelijk is, bij volwassenen en kinderen vanaf 3 maanden, wanneer deze infecties veroorzaakt zijn door micro-organismen die (zeer waarschijnlijk) gevoelig zijn voor ertapenem:

intra-abdominale infecties;
buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie ('community-acquired' pneumonie; CAP);
acute gynaecologische infecties;
infecties van huid en weke delen van de voet ('diabetische voet').

Preventie van:

infectie van de operatieplaats na electieve colorectale operatie.

Gerelateerde informatie

Doseringen

De dosering hangt af van type en ernst van de infectie, het geïsoleerde pathogene organisme en de nierfunctie van de patiënt. Raadpleeg voor de behandelduur zo nodig ook relevante richtlijnen, zoals die van SWAB via de pagina Therapie en kies daar de pagina behorende bij de indicatie.

Klap alles open Klap alles dicht

Infecties als onder Indicaties beschreven

Volwassenen (incl. ouderen) en adolescenten

I.v. infuus: 500/500 mg elke 6 uur óf 1000/1000 mg elke 8 uur óf elke 6 uur (dus respectievelijk 2000/2000, 3000/3000 of 4000/4000 mg imipenem/cilastatine per dag). Bij minder gevoelige pathogenen (zoals P. aeruginosa) en/of bij zeer ernstige infecties (en bv. ook bij neutropene koorts) 1000/1000 mg elke 6 uur. De totale maximale dosis is 4000/4000 mg/dag.

Verminderde nierfunctie: Volwassenen: kies de totale dagdosering die voor een normale nierfunctie gebruikt zou worden (dus 2000/2000, 3000/3000 óf 4000/4000 mg/dag) en verlaag de dosis zoals af te lezen valt uit tabel 1 (hieronder, buiten het grijze vlak). Bij een creatinineklaring < 15 ml/min geen imipenem/cilastatine gebruiken, tenzij binnen 48 uur hemodialyse wordt toegepast. Bij hemodialyse: de doseringsaanbevelingen voor patiënten met een creatinineklaring van 15–29 ml/min aanhouden (zie tabel 1). De betreffende dosering toedienen na de hemodialyse sessie en met tussenpozen van 12 uur gerekend vanaf het einde van de dialyse. Overweeg of het voordeel van toepassing opweegt tegen de kans op convulsies. Controleer bij de toepassing op hemodialysepatiënten op bijwerkingen van het centraal zenuwstelsel. Bij peritoneale dialyse: onvoldoende gegevens om de toepassing hierbij aan te bevelen.

Kinderen

Volgens de fabrikant bij kinderen ≥ 1 jaar: i.v. 15/15 mg/kg lichaamsgewicht elke 6 uur. Bij minder gevoelige pathogenen (zoals Pseudomonas aeruginosa) en/of bij zeer ernstige infecties (en bv. ook bij neutropene koorts): 25/25 mg/kg lichaamsgewicht elke 6 uur.

Volgens het Kinderformularium van het NKFK: bij kinderen ≥ 40 kg: i.v. 2000/2000 mg/dag verdeeld over 4 doses (max. 4000/4000 mg/dag); bij kinderen < 40 kg: i.v. 60/60 mg/kg/dag verdeeld over 4 doses (max. 2000/2000 mg/dag). Bij infecties bij cystische fibrose: 100/100 mg/kg/dag verdeeld over 4 doses (max. 4000/4000 mg/dag).

Verminderde nierfunctie: Volgens de fabrikant kan er geen doseringsvoorschrift worden gegeven voor kinderen met een verminderde nierfunctie (indien serumcreatinine > 177 micromol/l). Voor informatie over dosisaanpassing bij kinderen met een verminderde nierfunctie zie de pagina imipenem/cilastatine op het Kinderformularium van het NKFK.


creatinineklaring (in ml/min)	totale dagdosering 2000/2000 mg/dag	totale dagdosering 3000/3000 mg/dag	totale dagdosering 4000/4000 mg/dag
≥ 90 (normaal)	500/500 mg om de 6 uur	1000/1000 mg om de 8 uur	1000/1000 mg om de 6 uur
De verlaagde dosis voor patiënten met een verminderde nierfunctie
60–89	400/400 mg om de 6 uur	500/500 mg om de 6 uur	750/750 mg om de 8 uur
30–59	300/300 mg om de 6 uur	500/500 mg om de 8 uur	500/500 mg om de 6 uur
≥ 15–29	200/200 mg om de 6 uur	500/500 mg om de 12 uur	500/500 mg om de 12 uur
< 15	geen imipenem/cilastatine gebruiken, tenzij binnen 48 uur hemodialyse wordt toegepast. In dat geval de dosering bij creatinineklaring 15–29 ml/min gebruiken. De dosis toedienen ná de hemodialyse en met een toedieningsinterval van 12 uur gerekend vanaf het einde van de dialyse.

Dosering voor volwassenen met een verminderde nierfunctie

Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing nodig.

Toediening

Het infusiepoeder oplossen en verder verdunnen met 0,9% NaCl–oplossing tot een concentratie van 5 mg/5 mg per ml; indien dit om klinische redenen niet kan worden gebruikt kan in uitzonderlijke gevallen 5%–glucose oplossing gebruikt worden.
Elke dosis van 500 mg/500 mg of lager i.v. toedienen gedurende 20–30 min. Elke dosis hoger dan 500 mg/500 mg i.v. toedienen gedurende 40–60 min.
Bij optreden van misselijkheid: verlaag de infusiesnelheid.

Doseringen

Klap alles open Klap alles dicht

Behandeling van de infecties genoemd in rubriek Indicaties

Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen ≥ 13 jaar

I.v.: 1000 mg 1×/dag. Behandelduur: veelal 3–14 dagen, maar deze kan variëren afhankelijk van de soort en de ernst van de infectie en van het/de oorzakelijke pathoge(e)n(en). Bij klinische indicatie kan de patiënt na observatie van een klinische verbetering worden overgezet op een geschikt oraal antibioticum.

Kinderen 3 mnd.–12 jaar

I.v.: 15 mg/kg lichaamsgewicht 2×/dag (max. 1000 mg per dag). Behandelduur: veelal 3–14 dagen, maar deze kan variëren afhankelijk van de soort en de ernst van de infectie en van het/de oorzakelijke pathoge(e)n(en). Bij klinische indicatie kan de patiënt na observatie van een klinische verbetering worden overgezet op een geschikt oraal antibioticum.

Preventie van postoperatieve wondinfecties na electieve colorectale operatieve ingreep

Volwassenen (incl. ouderen)

I.v.: eenmalig 1000 mg, dit moet binnen 1 uur vóór de chirurgische incisie toegediend zijn. Bij een operatieve ingreep langer dan 4 uur kan de concentratie van ertapenem gaandeweg suboptimaal zijn.

Verminderde nierfunctie

Volwassenen
- Bij een creatinineklaring > 30 ml/min/1,73m² is geen dosisaanpassing nodig.
- Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≤ 30 ml/min/1,73m²) en bij toepassing van hemodialyse zijn de werkzaamheid en veiligheid onvoldoende aangetoond; een dosisaanbeveling wordt door de fabrikant niet gegeven, pas ertapenem daarom bij dergelijke patiënten niet toe. De blootstelling aan ertapenem bij een dergelijke creatinineklaring is toegenomen.
Kinderen: Er zijn geen gegevens beschikbaar over toepassing bij kinderen met een verminderde nierfunctie.

Verminderde leverfunctie: Een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen, gezien de beperkte mate van metabolisering van ertapenem zal de farmacokinetiek naar verwachting niet beïnvloed worden.

Toediening

Het poeder reconstitueren en daarna met fysiologisch zout (NaCl 0,9%-oplossing) verdunnen tot een uiteindelijke concentratie van 20 mg/ml of minder.
De infusie gedurende 30 minuten infunderen.

Bijwerkingen

Vaak (1–10%): misselijkheid en braken (vaker bij granulocytopenie), diarree. Huiduitslag (bv. exanthemateus). Tromboflebitis. Eosinofilie. Stijging van de serum transaminasen en/of serum AF.

Soms (0,1–1%): hypotensie. Koorts. Myoklonische activiteit, convulsies, slaperigheid, (draai)duizeligheid. Psychische stoornissen, inclusief hallucinaties en verwardheid. Jeuk, urticaria. Pijn, erytheem en verharding op de infusieplaats. Leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, trombocytose, pancytopenie. Verlaagd hemoglobine, verhoogde waarden van serumbilirubine, serumcreatinine en bloedureum, verlengde protrombinetijd.

Zelden (0,01–0,1%): anafylactische reactie. Toxische epidermale necrolyse (TEN), angio–oedeem, Stevens–Johnsonsyndroom (SJS), erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis. Polyurie, oligurie, anurie, acuut nierfalen. Leverfalen, hepatitis. Pseudomembraneuze colitis. Candidiase. Agranulocytose. Paresthesie, focale tremoren, encefalopathie, smaakstoornis. Gehoorverlies. Verkleuring van tanden en/of tong.

Zeer zelden (< 0,01%): dyspneu, hyperventilatie, pijn in de farynx. Glossitis, hypertrofie van de tongpapillen, zuurbranden, gastro–enteritis, hemorragische colitis. Fulminante hepatitis. Hemolytische anemie. Pijn op de borst, asthenie. Hoofdpijn, verergering myasthenia gravis. Blozen. Oorsuizen. Polyartralgie, pijn in thoracale wervelkolom. Hyperhidrose, veranderingen in de huidweefselstructuur. Pruritus vulvae.

Verder zijn gemeld: agitatie, dyskinesie.

Bijwerkingen

Volwassenen

Vaak (1-10%): hoofdpijn. Diarree, misselijkheid, braken. Huiduitslag, jeuk. Complicaties op de infusieplaats, (trombo)flebitis. Stijging van leverenzymwaarden en alkalische fosfatase. Verhoging aantal bloedplaatjes.

Soms (0,1-1%): hypotensie, bradycardie, pijn op de borst. Dyspneu, pijn in de farynx. Candidiasis van het mondslijmvlies, oesofageale reflux, dyspepsie, droge mond, smaakstoornis, buikpijn, anorexie, enterocolitis, pseudomembraneuze colitis. Duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, verwardheid, convulsies. Pijn op de borst, hypotensie, bradycardie. Erytheem, urticaria. Vaginitis. Schimmelinfectie, aanwezigheid van een gist in de urine. Koorts, vermoeidheid, asthenie, oedeem, zwelling. Verhoging van het serumbilirubine, serumcreatinine, ureum, glucose. Daling of stijging van het aantal witte bloedcellen en/of gesegmenteerde neutrofielen, daling van de hematocriet en van de hemoglobinespiegel, stijging van het aantal eosinofielen, toename van de protrombinetijd en aPTT.

Zelden (0,01-0,1%): allergie. Hypertensie, tachycardie, hartaritmieën, bloeding. Neusverstopping, hoest, bloedneus, piepende ademhaling, rhonchi. Aandoening van de sclera. Dysfagie, fecale incontinentie, peritonitis. Cholecystitis, geelzucht, leveraandoening. Urineweginfectie, (acute) nierinsufficiëntie. Abortus, genitale bloeding. Agitatie, angst, depressie, tremoren, syncope. Spierkramp, schouderpijn. Dermatitis, dermatomycose, schilfering, postoperatieve wondinfectie. Malaise. Verharding op de injectieplaats. Verandering kaliumspiegel, verhoging serum LDH, fosfor en urobilinogeen, verlaging serumbicarbonaat en creatinine. Stijging of daling van het aantal lymfocyten, stijging aantal atypische lymfocyten, aantal bandneutrofielen, monocyten, myelocyten en metamyelocyten.

Verder zijn gemeld: anafylaxie waaronder anafylactoïde reacties. Acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), Geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische verschijnselen (DRESS-syndroom). Agressie, delirium, desoriëntatie, hallucinaties, verminderd bewustzijn, dyskinesie, myoclonus, loopstoornis. Verkleuring van tanden.

Kinderen

Vaak (1-10%): diarree. Luierdermatitis. Pijn op de infusieplaats. Stijging van leverenzymwaarden. Daling neutrofielenaantal.

Soms (0,1-1%): hypertensie, opvliegers. Hoofdpijn. Verkleuring van de feces, melena. Huiduitslag, erytheem, petechiën. Brandend gevoel, jeuk of erytheem op de infusieplaats. Daling van de hemoglobineconcentratie. Stijging aantal bloedplaatjes, toename van de protrombinetijd en aPTT.

Verder zijn gemeld: hallucinatie, veranderde geestelijke gesteldheid (zoals agressie).

Interacties

Wees voorzichtig bij de combinatie met geneesmiddelen die de convulsiedrempel verlagen; vermijd zo mogelijk o.a. de combinatie met ganciclovir en valganciclovir vanwege de vergrote kans op gegeneraliseerde convulsies.

Carbapenems verlagen de plasmaconcentratie van valproïnezuur tot onder het therapeutisch bereik; dit effect treedt vaak binnen 24 uur op; de combinatie vermijden.

Combinatie met vitamine K–antagonisten kan leiden tot een versterkt bloedverdunnend effect; controleer de INR regelmatig(er).

Interacties

De bloedspiegel van valproïnezuur kan worden verlaagd; vanwege verminderde controle van convulsies wordt combinatie niet aanbevolen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Een studie over gebruik van imipenem en cilastatine in het 3^e trimester met 100 blootgestelde zwangerschappen laat geen verhoogd risico op nadelige effecten zien. Bij dieren geen aanwijzingen voor structurele malformaties, bij onderzoek met een hoge dosering was er wel sprake van toename van embryoverlies.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Abortus is als bijwerking gemeld. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, beide, in kleine hoeveelheden.

Farmacologisch effect: Beide stoffen worden in geringe mate geabsorbeerd vanuit het maag–darmkanaal; nadelige effecten zijn niet waarschijnlijk. In theorie is het mogelijk dat de darmflora van de zuigeling beïnvloed wordt, dit leidt hooguit tot diarree.

Advies: Kan waarschijnlijk veilig worden gebruikt.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja. Ertapenem wordt oraal echter nauwelijks geabsorbeerd.

Farmacologisch effect: Systemische negatieve effecten op de zuigeling zijn onwaarschijnlijk. Wel is in theorie een negatief effect op de normale darmflora mogelijk, dit leidt hooguit tot diarree.

Advies: Kan waarschijnlijk veilig worden gebruikt.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

Overgevoeligheidsreacties zoals anafylactische reacties na eerdere toediening van penicillinen, cefalosporinen of carbapenems.

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor carbapenems;
Ernstige overgevoeligheidsreacties (anafylactische reacties, ernstige huiduitslag) voor andere β-lactamantibiotica (zoals penicillinen, cefalosporinen) in de anamnese of voorgeschiedenis.

Waarschuwingen en voorzorgen

Dit geneesmiddel is níet geïndiceerd voor de behandeling van meningitis.

Er bestaat kruisovergevoeligheid met andere β–lactamantibiotica zoals cefalosporinen, penicillinen en andere carbapenems; vóór toediening zorgvuldig nagaan of de patiënt overgevoelig is voor β–lactamantibiotica (zie ook rubriek Contra-indicaties).

Levertoxiciteit: Controleer de leverfunctie vóór en tijdens de behandeling, gezien de kans op levertoxiciteit.

Bijwerkingen op het CZS zoals myoklonieën, convulsies of verwardheid komen vooral voor bij bestaande aandoeningen van het CZS en/of accumulatie van imipenem (bv. bij een verminderde nierfunctie; daarom in dit geval de dosis aanpassen, zie rubriek Dosering). Let met name op convulsies of andere neurologische symptomen bij kinderen met bekende risicofactoren voor convulsies, of comedicatie met geneesmiddelen die de convulsiedrempel verlagen (zie rubriek Interacties). Indien focale tremoren, myoclonus of convulsies optreden een anticonvulsieve therapie starten (zie ook dan rubriek Interacties); bij aanhouden van deze bijwerkingen de dosering van imipenem verlagen of de behandeling met imipenem/cilastatine staken.

Indien tijdens toepassing ernstige diarree ontstaat de diagnose pseudomembraneuze colitis overwegen.

Er kan een fout-positieve directe Coombs-test ontstaan.

Ervaring bij kinderen: Er zijn onvoldoende gegevens zijn om een doseringsadvies te geven bij kinderen jonger dan 1 jaar of bij kinderen met een verminderde nierfunctie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Werkzaamheid en ervaring bij specifieke infecties: de ervaring met ertapenem bij de behandeling van ernstige (naar omliggende weefsels uitgebreide) infecties is beperkt. De werkzaamheid bij een buiten het ziekenhuis verkregen pneumonie ('community-acquired' pneumonie; CAP) veroorzaakt door penicilline-resistente Streptococcus pneumoniae is niet vastgesteld. De werkzaamheid van ertapenem bij een diabetische voet met gelijktijdige osteomyelitis is niet vastgesteld. Van de beoordeelbare patiënten in een klinisch onderzoek naar de behandeling van intra-abdominale infecties bij volwassenen had 30% gegeneraliseerde peritonitis en 39% infecties op andere plaatsen dan de appendix, waaronder galblaas, maag, duodenum, dunne en dikke darm. Het aantal beoordeelbare patiënten geïncludeerd met een APACHE-II-score ≥ 15 was beperkt; bij deze patiënten is de werkzaamheid niet vastgesteld.

Er is meer kans op convulsies bij:

ouderen;
een verminderde nierfunctie;
bestaande aandoeningen van het centrale zenuwstelsel zoals hersenlaesies;
een voorgeschiedenis van convulsies.

Bij ontstaan van ernstige diarree de diagnose pseudomembraneuze colitis overwegen.

Hemodialysepatiënten: Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik bij deze patiëntencategorie.

De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen < 3 mnd. zijn niet vastgesteld en er is relatief weinig ervaring met ertapenem bij kinderen < 2 jaar.

Overdosering

Symptomen

Mogelijk zijn: hypotensie, bradycardie, verwardheid, tremoren, convulsies, misselijkheid, braken.

Therapie

Beide stoffen zijn dialyseerbaar, het nut hiervan bij overdosering is echter onbekend.

Neem voor meer informatie over een overdosering van imipenem/cilastatine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

Bij dagelijkse dosering van 3 g gedurende 8 dagen bij gezonde volwassenen is geen significante toxiciteit gezien. In klinisch onderzoek bij kinderen leidde een eenmalige dosis van 40 mg/kg tot maximaal 2 g niet tot toxiciteit.

Neem voor meer informatie over de symptomen en behandeling van een overdosering van ertapenem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Imipenem is een bactericide β-lactamantibioticum, behorend tot de carbapenems. Het remt de peptidoglycaansynthese van de bacteriële celwand door binding aan penicillinebindende eiwitten (PBP's). Cilastatine is een competitieve, reversibele remmer van dehydropeptidase-1, het nierenzym dat imipenem metaboliseert en inactiveert. Dit verhoogt de concentratie van imipenem, vooral in de urinewegen. Cilastatine bezit zelf geen antibacteriële activiteit. Er zijn aanwijzingen dat cilastatine de nefrotoxiciteit van imipenem vermindert door opname van imipenem in de tubuluscellen te voorkómen. Imipenem is ongevoelig voor de meeste β-lactamasen (waaronder penicillinasen en cefalosporinasen); het kan wel β-lactamasevorming induceren. Species die resistent zijn tegen andere carbapenems zijn meestal ook resistent tegen imipenem.

Over het algemeen zijn gevoelig:

Aeroob Gram-positief: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (meticilline-gevoelig; 'MSSA'), Staphylococcus coagulasenegatief (meticilline-gevoelig), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes en de Streptococcus viridans–groep.
Aeroob Gram-negatief: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis en Serratia marcescens.
Anaeroob Gram-positief: Clostridium perfringens en Peptostreptococcus spp.
Anaeroob Gram-negatief: Bacteroides fragilis, Bacteroides fragilis–groep, Fusobacterium spp., Porphyromonas asaccharolytica spp., Prevotella spp. en Veillonella spp.

Een verworven resistentie kan een probleem zijn bij de Gram-negatieve aeroben Acinetobacter calcoaceticus-baumannii complex en Pseudomonas aeruginosa.

Inherent resistent zijn:

Aeroob Gram-positief: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus (meticilline-resistent; 'MRSA') en Staphylococcus aureus coagulase-negatief (meticilline-resistent).
Aeroob Gram-negatief: sommige stammen van Burkholderia cepacia complex; Legionella spp. en Stenotrophomonas maltophilia.
Overig: Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp. en Ureaplasma urealyticum.

Kinetische gegevens

V _d	ca. 0,20 l/kg (imipenem, cilastatine). Bij kinderen ca. 45% hoger (imipenem).
Metabolisering	imipenem (wanneer individueel toegediend) in de nieren door het enzym dehydropeptidase-1; dit enzym wordt echter bij gebruik van de combinatie effectief geremd door cilastatine. Cilastatine wordt voor ca. 10% gemetaboliseerd in de even actieve N-acetylmetaboliet.
Overig	Door de remming van het renale metabolisme van imipenem door cilastatine worden therapeutische concentraties in de urine en in het plasma bereikt.
Eliminatie	ca. 70% wordt binnen 10 uur na toediening onveranderd teruggevonden in de urine (imipenem, cilastatine). Hemodialyse kan zowel imipenem als cilastatine uit de circulatie verwijderen.
T _1/2el	1 uur (imipenem, cilastatine), langer bij verminderde nierfunctie. Langer bij kinderen.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Ertapenem is een bactericide β-lactamantibioticum, behorend tot de carbapenems. Het remt de synthese van de bacteriële celwand door binding aan penicillinebindende eiwitten (PBP's).

Ertapenem is bestand tegen hydrolyse door de meeste klassen β-lactamasen, waaronder penicillinasen, cefalosporinasen en 'extended spectrum' β-lactamasen (ESBL's), maar niet tegen hydrolyse door metallo-β-lactamasen. Resistentie is ook mogelijk als ESBL's of andere krachtige β-lactamasen aanwezig zijn in samenhang met een verminderde permeabiliteit of effluxmechanismen. Resistentie kan ook verworven worden door de vorming van carbapenemhydrolyserende activiteit, hoewel dit zeldzaam is.

Er bestaat kruisresistentie tussen de carbapenems onderling, maar in het algemeen niet met andere β-lactamantibiotica.

Het werkingsspectrum omvat Gram-positieve en Gram-negatieve, aerobe en anaerobe bacteriën.

Gewoonlijk gevoelig zijn:

Gram-positief aeroob: meticilline-gevoelige stafylokokken (waaronder Staphylococcus aureus; 'MSSA')*, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*# en Streptococcus pyogenes*.
Gram-negatief aeroob: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae*, Moraxella catarrhalis*, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis*, Proteus vulgaris en Serratia marcescens.
Anaeroob: Clostridium spp.* (uitgezonderd C. difficile), Eubacterium spp.*, Fusobacterium spp.*, Peptostreptococcus spp.*, Porphyromonas asaccharolytica* en Prevotella spp*.

*= werkzaamheid in klinisch onderzoek afdoende aangetoond. #= werkzaamheid bij buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie veroorzaakt door een tegen penicilline-resistente Streptococcus pneumoniae is niet vastgesteld.

Een verworven resistentie kan een probleem zijn bij: Bacteroides fragilis en andere species in de B. fragilis-groep.

Inherent resistent zijn:

Gram-positief aeroob: Corynebacterium jeikeium, enterokokken waaronder Enterococcus faecalis en Enterococcus faecium, meticilline-resistente stafylokokken (waaronder MRSA).
Gram-negatief aeroob: Acinetobacter spp., Aeromonas spp., Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa en Stenotrophomonas maltophilia.
Anaeroob: Lactobacillus spp.
Overig: Chlamydia spp., Legionella spp., Mycoplasma spp. en Rickettsia spp.

De tijd dat de plasmaconcentratie van ertapenem boven de minimale remmingsconcentratie (MIC) van het pathogeen uitkomt, correleert het best met de werkzaamheid van ertapenem.

Kinetische gegevens

V _d	volwassenen: ca. 0,11 l/kg lichaamsgewicht, kinderen: 13–17 jaar ca. 0,16 l/kg, 3 mnd.–12 jaar ca. 0,2 l/kg.
Eiwitbinding	92–95%.
Metabolisering	gedeeltelijk, o.a. door hydrolyse van de β-lactamring door dehydropeptidase-1, dit resulteert in een inactieve metaboliet.
Eliminatie	ca. 10% met de feces, en 80% met de urine waarvan ca. 38% onveranderd en ca. 37% als open-ring metaboliet. Tijdens een hemodialysesessie wordt ca. 30% van een eenmalige dosis van 1 g toegediend direct voor hemodialyse, uitgescheiden in het dialysaat.
T _1/2el	≥ 13 jaar ca. 4 uur, 3 mnd.–12 jaar ca. 2,5 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

imipenem/​cilastatine

ertapenem

Samenstelling