Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Imipenem/Cilastatine Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Poeder voor infusievloeistof '500/500'
Verpakkingsvorm: flacon

Bevat per flacon: imipenem (als monohydraat) 500 mg, cilastatine (als Na-zout) 500 mg.

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Meropenem (als trihydraat) Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Poeder voor infusie–/injectievloeistof
Sterkte: 500 mg, 1000 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

De combinatie imipenem/cilastatine komt pas voor behandeling van een community-acquired pneumonie (CAP) of van gecompliceerde huid- en urineweginfecties in aanmerking op basis van onderzoek naar de aard en de gevoeligheid van de verwekker; dit onderzoek is noodzakelijk bij onvoldoende effect van de middelen die geadviseerd worden voor de initiële empirische behandeling hiervan (zie hieronder en de verwijzingen).

Bij een pneumonie is behandeling met antibiotica altijd aangewezen. De verwekker van de pneumonie is bepalend voor de keuze van het antibioticum, maar bij een onbekende verwekker is de ernst van de pneumonie bepalend voor de keuze van het antibioticum. Bij een ernstige pneumonie (CURB-65 score: > 2, PSI klasse: V) die op een normale afdeling wordt behandeld is monotherapie met een i.v. cefalosporine (cefotaxim, ceftriaxon of cefuroxim) aangewezen. Bij een ernstige pneumonie (CRB-65 score: > 2, PSI klasse: V) die op een intensivecare-afdeling wordt behandeld is monotherapie met i.v. moxifloxacine dan wel i.v. combinatietherapie van antibiotica aangewezen (ciprofloxacine met ofwel cefotaxim of ceftriaxon of cefuroxim). Zie voor meer informatie community-acquired pneumonie. Bij een nosocomiale pneumonie wordt de keuze voor een specifiek antibioticum bepaald door de lokale situatie met betrekking tot de aard en de resistentie van de ziekenhuisflora.

Kijk in bacteriële huidinfecties voor informatie over de empirische behandeling ervan.

Ga bij een cystitis bij personen behorend tot een risicogroep, waaronder zwangeren en mannen, direct over tot behandeling met antibiotica om complicaties te voorkomen. Start de behandeling ‘blind’, en pas het beleid zo nodig aan op basis van de kweekuitslag en/of resistentiebepaling. De belangrijkste middelen zijn: nitrofurantoïne (bijna altijd eerste keus), fosfomycine (oraal), trimethoprim en bij zwangeren ook amoxicilline/clavulaanzuur.

Ga bij een cystitis bij personen behorende tot een risicogroep, waaronder kinderen < 12 jaar, direct over tot medicamenteuze behandeling met antibiotica om complicaties te voorkomen. Start de behandeling ‘blind’, en pas het beleid zo nodig aan op basis van de kweekuitslag en/of resistentiebepaling. Bij kinderen met cystitis is nitrofurantoïne eerste keus, en is amoxicilline/clavulaanzuur het alternatief. Bij kinderen met een urineweginfectie met tekenen van weefselinvasie is amoxicilline/clavulaanzuur eerste keus, tweede keus is cotrimoxazol.

Start bij een urineweginfectie met tekenen van weefselinvasie bij volwassenen met antibiotica met voldoende weefselpenetratie, zoals in de eerstelijnszorg met ciprofloxacine, cotrimoxazol of amoxicilline/clavulaanzuur. Start in de tweedelijnszorg met intraveneuze toediening van amoxicilline óf een tweede generatie cefalosporine mét een aminoglycoside óf een i.v. derde generatie cefalosporine als monotherapie. Neem altijd een kweek af, start daarna de behandeling ‘blind’ en pas deze zo nodig aan op basis van de kweekuitslag en/of resistentiebepaling.

Imipenem/cilastatine is een ‘last line’ i.v. reserve-antibioticum bij de behandeling van een urineweginfectie met systemische symptomen in de tweedelijnszorg. Net als andere reserve-antibiotica kan het effectief zijn bij een gecompliceerde urineweginfectie, maar door neveneffecten zoals selectie van resistente micro-organismen en kolonisatie of infectie met multidrug-resistente micro-organismen, wordt het niet aangeraden als empirische therapie.

Advies

In het algemeen: Toepassing van meropenem dient te worden gereserveerd voor ernstige infecties waarbij penicillinen of cefalosporinen onvoldoende effectief zijn. Toepassing komt met name in aanmerking bij ernstige abdominale infecties en bij neutropene patiënten. Meropenem heeft als voordeel ten opzichte van imipenem/cilastatine dat het ook bij meningitis (minder neurotoxisch) en bij ernstige nierfunctiestoornissen kan worden gebruikt.

Ook bij gecompliceerde urineweginfecties, bacteriële huidinfecties of een pneumonie (CAP) komt meropenem pas in aanmerking op basis van onderzoek naar de aard en de gevoeligheid van de verwekker; dit onderzoek is noodzakelijk bij onvoldoende effect van de middelen die geadviseerd worden voor de initiële empirische behandeling (zie hieronder).

Ga bij een cystitis bij personen behorend tot een risicogroep, waaronder zwangeren en mannen, direct over tot behandeling met antibiotica om complicaties te voorkomen. Start de behandeling ‘blind’, en pas het beleid zo nodig aan op basis van de kweekuitslag en/of resistentiebepaling. De belangrijkste middelen zijn: nitrofurantoïne (bijna altijd eerste keus), fosfomycine (oraal), trimethoprim en bij zwangeren ook amoxicilline/clavulaanzuur.

Ga bij een cystitis bij personen behorende tot een risicogroep, waaronder kinderen < 12 jaar, direct over tot medicamenteuze behandeling met antibiotica om complicaties te voorkomen. Start de behandeling ‘blind’, en pas het beleid zo nodig aan op basis van de kweekuitslag en/of resistentiebepaling. Bij kinderen met cystitis is nitrofurantoïne eerste keus, en is amoxicilline/clavulaanzuur het alternatief. Bij kinderen met een urineweginfectie met tekenen van weefselinvasie is amoxicilline/clavulaanzuur eerste keus, tweede keus is cotrimoxazol.

Start bij een urineweginfectie met tekenen van weefselinvasie bij volwassenen met antibiotica met voldoende weefselpenetratie, zoals in de eerstelijnszorg met ciprofloxacine, cotrimoxazol of amoxicilline/clavulaanzuur. Start in de tweedelijnszorg met intraveneuze toediening van amoxicilline óf een tweede generatie cefalosporine mét een aminoglycoside óf een i.v. derde generatie cefalosporine als monotherapie. Neem altijd een kweek af, start daarna de behandeling ‘blind’ en pas deze zo nodig aan op basis van de kweekuitslag en/of resistentiebepaling.

Meropenem is een ‘last line’ i.v. reserve-antibioticum bij de behandeling van een urineweginfectie met systemische symptomen. Net als andere reserve-antibiotica kan het effectief zijn bij een gecompliceerde urineweginfectie, maar door neveneffecten zoals selectie van resistente micro-organismen en kolonisatie of infectie met multidrug-resistente micro-organismen, wordt het niet aangeraden als empirische therapie.

Kijk in bacteriële huidinfecties voor informatie over de empirische behandeling ervan.

Bij een bacteriële community-acquired pneumonie (CAP) is behandeling met antibiotica altijd aangewezen. De verwekker van de pneumonie is bepalend voor de keuze van het antibioticum, maar bij een onbekende verwekker is de ernst van de pneumonie bepalend voor de keuze van het antibioticum. Bij behandeling van een milde pneumonie (C(U)RB-65 score: 0–1, PSI klasse: I-II) heeft orale toediening van amoxicilline de voorkeur. Bij een matig-ernstige pneumonie (CURB-65 score: 2, PSI klasse: III-IV) is intraveneuze toediening van benzylpenicilline of amoxicilline aangewezen. Bij een ernstige pneumonie (CURB-65 score: > 2, PSI klasse: V) die op een normale afdeling wordt behandeld is monotherapie met een i.v. cefalosporine (cefotaxim, ceftriaxon of cefuroxim) aangewezen. Bij een ernstige pneumonie (CURB-65 score: > 2, PSI klasse: V) die op een intensivecare-afdeling wordt behandeld is monotherapie met i.v. moxifloxacine dan wel i.v. combinatietherapie van antibiotica aangewezen (ciprofloxacine met ofwel cefotaxim of ceftriaxon of cefuroxim). Zie voor meer informatie community-acquired pneumonie. Bij een nosocomiale pneumonie wordt de keuze voor een specifiek antibioticum bepaald door de lokale situatie met betrekking tot de aard en de resistentie van de ziekenhuisflora.

Indicaties

Infecties veroorzaakt door voor imipenem gevoelige micro-organismen bij volwassenen en kinderen van 1 jaar en ouder:

Ernstige pneumonie (waaronder nosocomiale en beademingsgerelateerde pneumonie (ook wel 'ventilator associated pneumonia' (VAP));
Gecompliceerde infecties van huid en weke delen;
Intra en post partum infecties;
Gecompliceerde urineweginfectie;
Gecompliceerde intra-abdominale infecties;
Bacteriëmie die (vermoedelijk) samenhangt met een van de hiervoor genoemde infecties.

Voorts:

Als behandeling in geval van neutropenie met koorts die vermoedelijk het gevolg is van een bacteriële infectie.

Gerelateerde informatie

Indicaties

Infecties bij personen van 3 maanden of ouder, veroorzaakt door micro-organismen gevoelig voor meropenem:

ernstige pneumonie, waaronder nosocomiale pneumonie en beademingspneumonie ('ventilator-associated pneumonia'; VAP);
bronchopulmonale infecties bij cystische fibrose;
gecompliceerde urineweginfecties;
gecompliceerde intra-abdominale infecties;
infecties tijdens en na de bevalling (intra en post partum);
gecompliceerde infecties van huid en weke delen;
acute bacteriële meningitis;
als empirische therapie van een (vermoedelijk) bacteriële infectie bij patiënten met febriele neutropenie;
bacteriëmie die optreedt in samenhang met of geassocieerd wordt met één van de hierboven vermelde infecties.

Gerelateerde informatie

Doseringen

De dosering hangt af van type en ernst van de infectie, het geïsoleerde pathogene organisme en de nierfunctie van de patiënt. Raadpleeg voor de behandelduur zo nodig ook relevante richtlijnen, zoals die van SWAB via de pagina Therapie en kies daar de pagina behorende bij de indicatie.

Klap alles open Klap alles dicht

Infecties als onder Indicaties beschreven

Volwassenen (incl. ouderen) en adolescenten

I.v. infuus: 500/500 mg elke 6 uur óf 1000/1000 mg elke 8 uur óf elke 6 uur (dus respectievelijk 2000/2000, 3000/3000 of 4000/4000 mg imipenem/cilastatine per dag). Bij minder gevoelige pathogenen (zoals P. aeruginosa) en/of bij zeer ernstige infecties (en bv. ook bij neutropene koorts) 1000/1000 mg elke 6 uur. De totale maximale dosis is 4000/4000 mg/dag.

Verminderde nierfunctie: Volwassenen: kies de totale dagdosering die voor een normale nierfunctie gebruikt zou worden (dus 2000/2000, 3000/3000 óf 4000/4000 mg/dag) en verlaag de dosis zoals af te lezen valt uit tabel 1 (hieronder, buiten het grijze vlak). Bij een creatinineklaring < 15 ml/min geen imipenem/cilastatine gebruiken, tenzij binnen 48 uur hemodialyse wordt toegepast. Bij hemodialyse: de doseringsaanbevelingen voor patiënten met een creatinineklaring van 15–29 ml/min aanhouden (zie tabel 1). De betreffende dosering toedienen na de hemodialyse sessie en met tussenpozen van 12 uur gerekend vanaf het einde van de dialyse. Overweeg of het voordeel van toepassing opweegt tegen de kans op convulsies. Controleer bij de toepassing op hemodialysepatiënten op bijwerkingen van het centraal zenuwstelsel. Bij peritoneale dialyse: onvoldoende gegevens om de toepassing hierbij aan te bevelen.

Kinderen

Volgens de fabrikant bij kinderen ≥ 1 jaar: i.v. 15/15 mg/kg lichaamsgewicht elke 6 uur. Bij minder gevoelige pathogenen (zoals Pseudomonas aeruginosa) en/of bij zeer ernstige infecties (en bv. ook bij neutropene koorts): 25/25 mg/kg lichaamsgewicht elke 6 uur.

Volgens het Kinderformularium van het NKFK: bij kinderen ≥ 40 kg: i.v. 2000/2000 mg/dag verdeeld over 4 doses (max. 4000/4000 mg/dag); bij kinderen < 40 kg: i.v. 60/60 mg/kg/dag verdeeld over 4 doses (max. 2000/2000 mg/dag). Bij infecties bij cystische fibrose: 100/100 mg/kg/dag verdeeld over 4 doses (max. 4000/4000 mg/dag).

Verminderde nierfunctie: Volgens de fabrikant kan er geen doseringsvoorschrift worden gegeven voor kinderen met een verminderde nierfunctie (indien serumcreatinine > 177 micromol/l). Voor informatie over dosisaanpassing bij kinderen met een verminderde nierfunctie zie de pagina imipenem/cilastatine op het Kinderformularium van het NKFK.


creatinineklaring (in ml/min)	totale dagdosering 2000/2000 mg/dag	totale dagdosering 3000/3000 mg/dag	totale dagdosering 4000/4000 mg/dag
≥ 90 (normaal)	500/500 mg om de 6 uur	1000/1000 mg om de 8 uur	1000/1000 mg om de 6 uur
De verlaagde dosis voor patiënten met een verminderde nierfunctie
60–89	400/400 mg om de 6 uur	500/500 mg om de 6 uur	750/750 mg om de 8 uur
30–59	300/300 mg om de 6 uur	500/500 mg om de 8 uur	500/500 mg om de 6 uur
≥ 15–29	200/200 mg om de 6 uur	500/500 mg om de 12 uur	500/500 mg om de 12 uur
< 15	geen imipenem/cilastatine gebruiken, tenzij binnen 48 uur hemodialyse wordt toegepast. In dat geval de dosering bij creatinineklaring 15–29 ml/min gebruiken. De dosis toedienen ná de hemodialyse en met een toedieningsinterval van 12 uur gerekend vanaf het einde van de dialyse.

Dosering voor volwassenen met een verminderde nierfunctie

Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing nodig.

Toediening

Het infusiepoeder oplossen en verder verdunnen met 0,9% NaCl–oplossing tot een concentratie van 5 mg/5 mg per ml; indien dit om klinische redenen niet kan worden gebruikt kan in uitzonderlijke gevallen 5%–glucose oplossing gebruikt worden.
Elke dosis van 500 mg/500 mg of lager i.v. toedienen gedurende 20–30 min. Elke dosis hoger dan 500 mg/500 mg i.v. toedienen gedurende 40–60 min.
Bij optreden van misselijkheid: verlaag de infusiesnelheid.

Doseringen

Houd bij de toe te dienen dosis meropenem en behandelduur rekening met het type en de ernst van de infectie en met de klinische respons. Raadpleeg voor de behandelduur zo nodig relevante richtlijnen, zoals die van SWAB.

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Meropenem van tdm-monografie.org.

Klap alles open Klap alles dicht

Ernstige pneumonie, waaronder nosocomiale pneumonie en beademingspneumonie

Volwassenen en kinderen ≥ 50 kg lichaamsgewicht

I.v.: 500 of 1000 mg iedere 8 uur.

Kinderen 3 mnd.–11 jaar en tot 50 kg lichaamsgewicht

I.v.: 10 of 20 mg/kg lichaamsgewicht iedere 8 uur.

Bronchopulmonale infecties bij cystische fibrose

Volwassenen en kinderen ≥ 50 kg lichaamsgewicht

I.v.: 2000 mg iedere 8 uur.

Kinderen 3 mnd.–11 jaar en tot 50 kg lichaamsgewicht

I.v.: 40 mg/kg lichaamsgewicht iedere 8 uur.

Gecompliceerde urineweginfecties

Volwassenen en kinderen ≥ 50 kg lichaamsgewicht

I.v.: 500 of 1000 mg iedere 8 uur.

Kinderen 3 mnd.–11 jaar en tot 50 kg lichaamsgewicht

I.v.: 10 of 20 mg/kg lichaamsgewicht iedere 8 uur.

Gecompliceerde intra–abdominale infecties

Volwassenen en kinderen ≥ 50 kg lichaamsgewicht

I.v.: 500 of 1000 mg iedere 8 uur.

Voor de dosering bij volwassenen met een necrotiserende pancreatitis zie het SWAB-advies necrotiserende pancreatitis.

Kinderen 3 mnd.–11 jaar en tot 50 kg lichaamsgewicht

I.v.: 10 of 20 mg/kg lichaamsgewicht iedere 8 uur.

Infecties tijdens de bevalling of post partum

Volwassenen en kinderen ≥ 50 kg lichaamsgewicht

I.v.: 500 of 1000 mg iedere 8 uur.

Gecompliceerde infecties van de huid en weke-delen

Volwassenen en kinderen ≥ 50 kg lichaamsgewicht

I.v.: 500 of 1000 mg iedere 8 uur.

Voor de dosering en behandelduur bij volwassenen met een fasciitis necroticans zie het SWAB-advies fasciitis necroticans.

Kinderen 3 mnd.–11 jaar en tot 50 kg lichaamsgewicht

I.v.: 10 of 20 mg/kg lichaamsgewicht iedere 8 uur.

Acute bacteriële meningitis

Volwassenen en kinderen ≥ 50 kg lichaamsgewicht

I.v.: 2000 mg iedere 8 uur.

Behandelduur: afhankelijk van de aangetoonde verwekker. Bij aantoning van E. coli bij volwassenen: zie het SWAB-advies meningitis - E. coli. Zie eventueel voor aanvullende informatie de tekst vanaf p. 11 en tabel op p. 15 in de SWAB-richtlijn CZS-infecties (2012, voor volwassenen en kinderen).

Voor de behandelduur bij kinderen zie het SWAB-advies primaire meningitis onder Opmerkingen. Zie voor kinderen met een secundaire meningitis (na chirurgie of trauma, bij aanwezigheid drain) het SWAB-advies secundaire meningitis.

Kinderen 3 mnd.–11 jaar en tot 50 kg lichaamsgewicht

I.v.: 40 mg/kg lichaamsgewicht iedere 8 uur.

Behandelduur: afhankelijk van de aangetoonde verwekker, zie voor meer informatie het SWAB-advies primaire meningitis onder Opmerkingen. Zie bij een secundaire meningitis (na chirurgie of trauma, bij aanwezigheid drain) het SWAB-advies secundaire meningitis. Zie eventueel voor aanvullende informatie de tekst vanaf p. 11 en tabel op p. 15 in de SWAB-richtlijn CZS-infecties (2012, voor kinderen en volwassenen).

(Vermoedelijk) bacteriële infectie bij febriele neutropenie

Volwassen en kinderen ≥ 50 kg lichaamsgewicht

I.v.: 1000 mg iedere 8 uur.

Voor de behandelduur bij volwassenen met sepsis bij neutropenie, zie het SWAB-advies sepsis bij neutropenie.

Kinderen 3 mnd.–11 jaar en tot 50 kg lichaamsgewicht

I.v.: 20 mg/kg lichaamsgewicht iedere 8 uur.

Zeer ernstige infecties óf infecties veroorzaakt door minder gevoelige organismen (bv. Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.)

Volwassenen en kinderen ≥ 50 kg lichaamsgewicht

I.v.: tot 2000 mg iedere 8 uur.

Kinderen 3 mnd.–11 jaar en tot 50 kg lichaamsgewicht

I.v.: tot 40 mg/kg lichaamsgewicht iedere 8 uur.

Kinderen < 3 mnd.: Volgens de fabrikant: beperkte farmacokinetische gegevens (gebaseerd op farmacokinetisch modelleren en simulatie) geven aan dat i.v. 20 mg/kg lichaamsgewicht elke 8 uur een geschikte dosering kán zijn bij deze leeftijdscategorie. Zie ook de pagina meropenem op het Kinderformularium van het NKFK.

Ouderen: Geen dosisaanpassing nodig op basis van de leeftijd alleen.

Nierfunctiestoornissen

Volwassenen
- Verminderde nierfunctie: Volgens de fabrikant:
  - bij een creatinineklaring van 26–50 ml/min: de gebruikelijke dosis bij de indicatie iedere 12 uur (i.p.v. iedere 8 uur);
  - creatinineklaring 10–25 ml/min: een halve dosis iedere 12 uur;
  - creatinineklaring < 10 ml/min: een halve dosis iedere 24 uur.
- Nierfunctie-vervangende therapie: Volgens de fabrikant: bij hemodialyse de vereiste dosis na beëindiging van de dialyse toedienen; bij peritoneale dialyse zijn geen vastgestelde dosisaanbevelingen. Zie voor doseeradvies de SWAB-pagina over meropenem.
Kinderen: Er is volgens de fabrikant onvoldoende ervaring bij kinderen met een verminderde nierfunctie. Zie voor doseeradvies de pagina meropenem op het Kinderformularium van het NKFK.

Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing nodig, controleer wel regelmatig de transaminasen en bilirubinespiegel.

Toediening

Toediening geschiedt gewoonlijk als i.v. infusie gedurende 15–30 min.
Eventueel als alternatief doseringen tot 1 g (volwassenen) en 20 mg/kg lichaamsgewicht (kinderen > 3 mnd. en tot 50 kg lichaamsgewicht) toedienen via een i.v. bolusinjectie gedurende ca. 5 minuten.

Bijwerkingen

Vaak (1–10%): misselijkheid en braken (vaker bij granulocytopenie), diarree. Huiduitslag (bv. exanthemateus). Tromboflebitis. Eosinofilie. Stijging van de serum transaminasen en/of serum AF.

Soms (0,1–1%): hypotensie. Koorts. Myoklonische activiteit, convulsies, slaperigheid, (draai)duizeligheid. Psychische stoornissen, inclusief hallucinaties en verwardheid. Jeuk, urticaria. Pijn, erytheem en verharding op de infusieplaats. Leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, trombocytose, pancytopenie. Verlaagd hemoglobine, verhoogde waarden van serumbilirubine, serumcreatinine en bloedureum, verlengde protrombinetijd.

Zelden (0,01–0,1%): anafylactische reactie. Toxische epidermale necrolyse (TEN), angio–oedeem, Stevens–Johnsonsyndroom (SJS), erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis. Polyurie, oligurie, anurie, acuut nierfalen. Leverfalen, hepatitis. Pseudomembraneuze colitis. Candidiase. Agranulocytose. Paresthesie, focale tremoren, encefalopathie, smaakstoornis. Gehoorverlies. Verkleuring van tanden en/of tong.

Zeer zelden (< 0,01%): dyspneu, hyperventilatie, pijn in de farynx. Glossitis, hypertrofie van de tongpapillen, zuurbranden, gastro–enteritis, hemorragische colitis. Fulminante hepatitis. Hemolytische anemie. Pijn op de borst, asthenie. Hoofdpijn, verergering myasthenia gravis. Blozen. Oorsuizen. Polyartralgie, pijn in thoracale wervelkolom. Hyperhidrose, veranderingen in de huidweefselstructuur. Pruritus vulvae.

Verder zijn gemeld: agitatie, dyskinesie.

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): hoofdpijn. Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn. Ontstekingsverschijnselen en pijn op de toedieningsplaats. Huiduitslag, jeuk. Trombocytemie, stijgingen van de serum transaminasen, alkalische fosfatase of LDH.

Soms (0,1-1%): angio-oedeem, anafylaxie. Orale en vaginale candidiasis. Paresthesie. Colitis geassocieerd met antibiotica (variërend van licht tot levensbedreigend). Urticaria, ernstige huidreacties zoals toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), erythema multiforme. Tromboflebitis. Trombocytopenie, eosinofilie, leukopenie, neutropenie, agranulocytose, hemolytische anemie. Stijging van waarden bilirubine, creatinine en/of ureum in het bloed.

Zelden (0,01-0,1%): convulsies. Delier.

Verder zijn gemeld: andere ernstige huidreacties zoals acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP) en geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom).

Interacties

Wees voorzichtig bij de combinatie met geneesmiddelen die de convulsiedrempel verlagen; vermijd zo mogelijk o.a. de combinatie met ganciclovir en valganciclovir vanwege de vergrote kans op gegeneraliseerde convulsies.

Carbapenems verlagen de plasmaconcentratie van valproïnezuur tot onder het therapeutisch bereik; dit effect treedt vaak binnen 24 uur op; de combinatie vermijden.

Combinatie met vitamine K–antagonisten kan leiden tot een versterkt bloedverdunnend effect; controleer de INR regelmatig(er).

Interacties

Antibiotica met een bacteriostatisch effect kunnen (in vitro) het bactericide effect van meropenem antagoneren; het klinisch belang hiervan is alleen aannemelijk gemaakt bij levensbedreigende infecties als meningitis, endocarditis, sepsis en daarnaast bij patiënten met ernstige neutropenie.

Vermijd gelijktijdig gebruik met valproïnezuur, omdat meropenem de bloedspiegel ervan binnen 2 dagen met 60–100% kan verlagen.

Probenecide remt de renale uitscheiding van meropenem waardoor de plasmaconcentratie daarvan toeneemt. Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik.

Wees voorzichtig bij gelijktijdige toediening van potentieel nefrotoxische stoffen.

Mogelijk interfereert meropenem met het anticoagulerende effect van vitamine K-antagonisten, ook is mogelijk dat het ziekteproces zelf zorgt voor een hogere afbraak van stollingsfactoren.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Een studie over gebruik van imipenem en cilastatine in het 3^e trimester met 100 blootgestelde zwangerschappen laat geen verhoogd risico op nadelige effecten zien. Bij dieren geen aanwijzingen voor structurele malformaties, bij onderzoek met een hoge dosering was er wel sprake van toename van embryoverlies.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Gegevens uit een paar case reports met toepassing van meropenem na het 1^e trimester laten geen aanwijzingen zien voor een verhoogd risico op nadelige effecten. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid in therapeutische doseringen.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, beide, in kleine hoeveelheden.

Farmacologisch effect: Beide stoffen worden in geringe mate geabsorbeerd vanuit het maag–darmkanaal; nadelige effecten zijn niet waarschijnlijk. In theorie is het mogelijk dat de darmflora van de zuigeling beïnvloed wordt, dit leidt hooguit tot diarree.

Advies: Kan waarschijnlijk veilig worden gebruikt.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, in geringe mate.

Farmacologisch effect: Meropenem wordt echter nauwelijks geabsorbeerd. Systemische effecten bij de zuigeling zijn daardoor onwaarschijnlijk. In theorie is het mogelijk dat de darmflora van de zuigeling wordt beïnvloed; dit leidt hooguit tot diarree, en mogelijk kan kolonisatie met gisten of schimmels optreden.

Advies: Kan waarschijnlijk veilig gebruikt worden.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

Overgevoeligheidsreacties zoals anafylactische reacties na eerdere toediening van penicillinen, cefalosporinen of carbapenems.

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor andere carbapenemantibiotica;
Ernstige overgevoeligheid voor andere β-lactamantibiotica (penicillinen, cefalosporinen).

Waarschuwingen en voorzorgen

Dit geneesmiddel is níet geïndiceerd voor de behandeling van meningitis.

Er bestaat kruisovergevoeligheid met andere β–lactamantibiotica zoals cefalosporinen, penicillinen en andere carbapenems; vóór toediening zorgvuldig nagaan of de patiënt overgevoelig is voor β–lactamantibiotica (zie ook rubriek Contra-indicaties).

Levertoxiciteit: Controleer de leverfunctie vóór en tijdens de behandeling, gezien de kans op levertoxiciteit.

Bijwerkingen op het CZS zoals myoklonieën, convulsies of verwardheid komen vooral voor bij bestaande aandoeningen van het CZS en/of accumulatie van imipenem (bv. bij een verminderde nierfunctie; daarom in dit geval de dosis aanpassen, zie rubriek Dosering). Let met name op convulsies of andere neurologische symptomen bij kinderen met bekende risicofactoren voor convulsies, of comedicatie met geneesmiddelen die de convulsiedrempel verlagen (zie rubriek Interacties). Indien focale tremoren, myoclonus of convulsies optreden een anticonvulsieve therapie starten (zie ook dan rubriek Interacties); bij aanhouden van deze bijwerkingen de dosering van imipenem verlagen of de behandeling met imipenem/cilastatine staken.

Indien tijdens toepassing ernstige diarree ontstaat de diagnose pseudomembraneuze colitis overwegen.

Er kan een fout-positieve directe Coombs-test ontstaan.

Ervaring bij kinderen: Er zijn onvoldoende gegevens zijn om een doseringsadvies te geven bij kinderen jonger dan 1 jaar of bij kinderen met een verminderde nierfunctie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Overgevoeligheids- en ernstige huidreacties: Ga alvorens de behandeling te beginnen na of er eerder overgevoeligheidsreacties op β-lactamantibiotica zijn opgetreden bij de patiënt (zie ook rubriek Contra-indicaties). Ernstige en soms fatale overgevoeligheidsreacties zijn gemeld. Ernstige huidreacties waaronder het Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), erythema multiforme, acuut gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP) en het DRESS-syndroom zijn ook gemeld; als zich symptomen van overgevoeligheid of ernstige huidreacties ontwikkelen (huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie), het gebruik van meropenem onmiddellijk staken en een andere behandeling overwegen.

Controleer de leverfunctie regelmatig tijdens de behandeling vanwege het risico op hepatotoxiciteit (leverfunctiestoornis met cholestase en cytolyse).

Bij aanhoudende ernstige diarree de diagnose pseudomembraneuze colitis overwegen. Bij vermoeden of bevestigen van deze diagnose staken van de behandeling met meropenem en een specifieke behandeling gericht tegen Clostridioides difficile overwegen. Geneesmiddelen die de peristaltiek remmen, mogen in deze situatie niet worden gegeven.

Door gebruik kan de Coombs-test fout-positief worden.

De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 3 maanden en bij kinderen met een verminderde nierfunctie zijn niet vastgesteld.

Hulpstoffen: Let op het natrium, in het poeder voor infusie-/injectievloeistof, bij een natriumarm dieet.

Overdosering

Symptomen

Mogelijk zijn: hypotensie, bradycardie, verwardheid, tremoren, convulsies, misselijkheid, braken.

Therapie

Beide stoffen zijn dialyseerbaar, het nut hiervan bij overdosering is echter onbekend.

Neem voor meer informatie over een overdosering van imipenem/cilastatine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een overdosering van meropenem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Imipenem is een bactericide β-lactamantibioticum, behorend tot de carbapenems. Het remt de peptidoglycaansynthese van de bacteriële celwand door binding aan penicillinebindende eiwitten (PBP's). Cilastatine is een competitieve, reversibele remmer van dehydropeptidase-1, het nierenzym dat imipenem metaboliseert en inactiveert. Dit verhoogt de concentratie van imipenem, vooral in de urinewegen. Cilastatine bezit zelf geen antibacteriële activiteit. Er zijn aanwijzingen dat cilastatine de nefrotoxiciteit van imipenem vermindert door opname van imipenem in de tubuluscellen te voorkómen. Imipenem is ongevoelig voor de meeste β-lactamasen (waaronder penicillinasen en cefalosporinasen); het kan wel β-lactamasevorming induceren. Species die resistent zijn tegen andere carbapenems zijn meestal ook resistent tegen imipenem.

Over het algemeen zijn gevoelig:

Aeroob Gram-positief: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (meticilline-gevoelig; 'MSSA'), Staphylococcus coagulasenegatief (meticilline-gevoelig), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes en de Streptococcus viridans–groep.
Aeroob Gram-negatief: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis en Serratia marcescens.
Anaeroob Gram-positief: Clostridium perfringens en Peptostreptococcus spp.
Anaeroob Gram-negatief: Bacteroides fragilis, Bacteroides fragilis–groep, Fusobacterium spp., Porphyromonas asaccharolytica spp., Prevotella spp. en Veillonella spp.

Een verworven resistentie kan een probleem zijn bij de Gram-negatieve aeroben Acinetobacter calcoaceticus-baumannii complex en Pseudomonas aeruginosa.

Inherent resistent zijn:

Aeroob Gram-positief: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus (meticilline-resistent; 'MRSA') en Staphylococcus aureus coagulase-negatief (meticilline-resistent).
Aeroob Gram-negatief: sommige stammen van Burkholderia cepacia complex; Legionella spp. en Stenotrophomonas maltophilia.
Overig: Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp. en Ureaplasma urealyticum.

Kinetische gegevens

V _d	ca. 0,20 l/kg (imipenem, cilastatine). Bij kinderen ca. 45% hoger (imipenem).
Metabolisering	imipenem (wanneer individueel toegediend) in de nieren door het enzym dehydropeptidase-1; dit enzym wordt echter bij gebruik van de combinatie effectief geremd door cilastatine. Cilastatine wordt voor ca. 10% gemetaboliseerd in de even actieve N-acetylmetaboliet.
Overig	Door de remming van het renale metabolisme van imipenem door cilastatine worden therapeutische concentraties in de urine en in het plasma bereikt.
Eliminatie	ca. 70% wordt binnen 10 uur na toediening onveranderd teruggevonden in de urine (imipenem, cilastatine). Hemodialyse kan zowel imipenem als cilastatine uit de circulatie verwijderen.
T _1/2el	1 uur (imipenem, cilastatine), langer bij verminderde nierfunctie. Langer bij kinderen.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Meropenem is een bactericide β-lactamantibioticum, behorend tot de carbapenems. Het remt de synthese van de bacteriecelwand door binding aan penicillinebindende eiwitten (PBP's). Het werkingsspectrum is zeer breed en omvat Gram-positieve en Gram-negatieve, aerobe en anaerobe bacteriën. Meropenem is ongevoelig voor alle serine β-lactamasen, ook is het bestand tegen afbraak door het nierenzym dehydropeptidase-1. De tijd dat de concentratie meropenem hoger is dan de minimum remmende concentratie (T>MIC) correleert het best met de werkzaamheid van meropenem.

Doorgaans gevoelig zijn o.a.:

Aeroob Gram-positief: meticilline-gevoelige stafylokokken (o.a. S. aureus ('MSSA') en S. epidermidis), Streptococcus agalactiae (groep B-streptokok; GBS), Streptococcus milleri groep (S. anginosis, S. constellatus, S. intermedius), Streptococcus pneumoniae en Streptococcus pyogenes (groep A-streptokok; GAS).
Aeroob Gram-negatief: Citrobacter freudii, Citrobacter koseri, Enterobacter spp. (E. cloacae), Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp. (K. aerogenes, K. oxytoca, K. pneumoniae), Morganella morganii, Neisseria meningitidis, Proteus spp. (P. mirabilis, P. vulgaris) en Serratia marcescens,
Anaeroob Gram-positief: Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus spp. (incl. P. anaerobius, P. micros, P. magnus).
Anaeroob Gram-negatief: Bacteroides caccae, Bacteroides fragilis groep, Prevotella bivia en Prevotella disiens.

Een verworven resistentie kan een probleem zijn bij:

Aeroob Gram-negatief: Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia en Pseudomonas aeruginosa.

Inherent resistent zijn:

Aeroob Gram-positief: alle meticilline-resistente stafylokokken, Enterococcus faecalis en Enterococcus faecium.
Aeroob Gram-negatief: Legionella spp. en Stenotrophomonas maltophilia.
Overig: Chlamydophila pneumoniae en Chlamydophila psittaci, Coxiella burneti en Mycoplasma pneumoniae.

Kinetische gegevens

V _d	ca. 0,39 l/kg.
Overig	Meropenem penetreert goed in de meeste weefsels en lichaamsvloeistoffen (longen, bronchussecreet, gal, gynaecologische weefsels, huid, bindweefsel, spieren en peritoneale exsudaten), en ook in de liquor cerebrospinalis bij bacteriële meningitis. Bij kinderen met meningitis zijn de spiegels in cerebrospinaalvocht ca. 20% van de gelijktijdige plasmaspiegel, met een significante interindividuele variabiliteit.
Metabolisering	door hydrolyse van de β-lactamring tot een inactieve metaboliet.
Eliminatie	vnl. met de urine door glomerulaire filtratie en tubulaire secretie, binnen 12 uur ca. 70% (50–75%) onveranderd, en ca. 28% als inactieve metaboliet (bij kinderen ca. 12%), en voor < 2% met de feces. Meropenem wordt door hemodialyse en hemofiltratie verwijderd uit de circulatie. De klaring door hemodialyse is ca. 4× hoger dan bij patiënten met anurie.
T _1/2el	ca. 1-1½ uur, bij kinderen < 2 jaar ca. 1½–3 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

imipenem/​cilastatine

meropenem

Samenstelling