Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Recarbrio XGVS Aanvullende monitoring Merck Sharp & Dohme bv
- Toedieningsvorm
- Poeder voor infusievloeistof
Bevat per flacon: imipenem (als monohydraat) 500 mg, cilastatine (als Na-zout) 500 mg, relebactam (als monohydraat) 250 mg.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Voor dit geneesmiddel is geen advies vastgesteld.
Indicaties
- Behandeling van infecties veroorzaakt door aerobe Gram-negatieve bacteriën bij volwassenen met beperkte behandelingsopties.
Doseringen
De dosering hangt af van de nierfunctie van de patiënt. Raadpleeg voor de behandelduur zo nodig ook relevante richtlijnen, zoals die van SWAB via de pagina Therapie en kies daar de pagina behorende bij de indicatie.
Infecties veroorzaakt door Gram-negatieve bacteriën bij patiënten met beperkte behandelingsopties
Volwassenen
I.v.-infusie: Bij patiënten met een creatinineklaring ≥ 90 tot < 150 ml/min is de aanbevolen dosering 500 mg/500 mg/250 mg (uitgedrukt als imipenem/cilastatine/relebactam) iedere 6 uur. Deze aanbevolen dosering kan onvoldoende zijn om patiënten met een creatinineklaring van ≥ 150 ml/min te behandelen. Behandelduur: De duur is in overeenstemming met de plaats van infectie. Bijvoorbeeld bij gecompliceerde urineweginfecties, waaronder pyelonefritis, en gecompliceerde intra-abdominale infecties, 5–10 dagen, tot max. 14 dagen. Bij in het ziekenhuis opgelopen pneumonie (HAP)/ventilator-geassocieerde pneumonie (VAP) is de aanbevolen behandelduur 7–14 dagen.
Ouderen: Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van alleen de leeftijd.
Verminderde nierfunctie
- creatinineklaring 60–89 ml/min: 400/400/200 mg iedere 6 uur;
- creatinineklaring 30–59 ml/min: 300/300/150 mg iedere 6 uur;
- creatinineklaring 15–29 ml/min: 200/200/100 mg iedere 6 uur;
- creatinineklaring < 15 ml/min: niet toepassen, tenzij binnen 48 uur met hemodialyse wordt gestart;
- eindstadium nierfalen (ESRD) op hemodialyse: 200/200/100 mg iedere 6 uur, toedienen na de hemodialysesessie, omdat imipenem, cilastatine en relebactam tijdens dialyse uit de circulatie worden geklaard;
- peritoneale dialyse: onvoldoende informatie beschikbaar om het gebruik aan te bevelen;
- monitor bij patiënten met een fluctuerende nierfunctie de creatinineklaring.
Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing nodig.
Toediening
- Toedienen via i.v.-infusie gedurende 30 minuten.
- Voor informatie over de reconstitutie en verdunning, bereiding en de verenigbaarheid met andere geneesmiddelen zie rubriek 6.6 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): misselijkheid, braken, diarree. Huiduitslag (bv. exanthemateus). Eosinofilie. Verhoogde waarden van ALAT, ASAT, alkalische fosfatase. Tromboflebitis.
Soms (0,1-1%): hypotensie. Verlaagde creatinineklaring, verhoogd serumcreatinine. Duizeligheid, slaperigheid, verwardheid, hallucinaties, convulsies, myoklonische activiteit. Urticaria, jeuk. Koorts, lokale pijn en induratie op de injectieplaats. Leukopenie, neutropenie, trombocytose, trombocytopenie, pancytopenie. Afname hemoglobineconcentratie, verlengde protrombinetijd, verhoogde waarden van bilirubine, ureum, positieve Coombs-test.
Zelden (0,01-0,1%): anafylactische reacties. Angio-oedeem, toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis. Candidiasis, pseudomembraneuze colitis. Leverfalen, hepatitis. Smaakvervorming, paresthesie, focale tremor, encefalopathie. Polyurie, oligurie/anurie, acuut nierfalen, verkleuring urine (onschadelijk, niet te verwarren met hematurie). Gehoorverlies. Verkleuring van tanden en/of tong. Agranulocytose.
Zeer zelden (< 0,01%): tachycardie, hartkloppingen, cyanose. Dyspneu, hyperventilatie, keelpijn. Gastro-enteritis. Buikpijn, dyspepsie, glossitis, tongpapillenhypertrofie, verhoogde speekselvloed, hemorragische colitis. Fulminante hepatitis. Hoofdpijn, verergering van myasthenia gravis. Vertigo, tinnitus. Polyartralgie, pijn in de thoracale wervelkolom. Borstongemak, asthenie/zwakheid. Vulvovaginale jeuk. Overmatig blozen. Overmatig zweten, verandering in huidtextuur. Hemolytische anemie, beenmergdepressie.
Verder zijn gemeld: agitatie, dyskinesie. Geelzucht. Verhoogde LDH-waarde.
Interacties
Vermijd zo mogelijk de combinatie met ganciclovir en valganciclovir vanwege de toegenomen kans op gegeneraliseerde convulsies.
Carbapenems verlagen de plasmaconcentratie van valproïnezuur tot onder het therapeutisch bereik; de combinatie vermijden. Als toediening van imipenem/cilastatine/relebactam toch noodzakelijk is bij een goed ingestelde behandeling met valproïnezuur, overweeg dan aanvullende behandeling met anti-epileptica.
Combinatie met vitamine K–antagonisten kan leiden tot een versterkt bloedverdunnend effect; controleer regelmatig(er) de INR tijdens en kort na de gelijktijdige toediening.
Het is onwaarschijnlijk dat de componenten van de combinatie betrokken zijn bij geneesmiddelinteracties in geval van gelijktijdige toediening met CYP-remmers of -inductoren. Het is ook onwaarschijnlijk dat relebactam via CYP-gemedieerde routes klinisch relevante geneesmiddelinteracties veroorzaakt. In klinisch onderzoek ontbraken klinisch betekenisvolle OAT-gemedieerde geneesmiddelinteracties; de combinatie kan gelijktijdig met OAT-remmers toegediend worden. In vitro remt relebactam de volgende hepatische en renale transporteiwitten niet in klinisch relevante concentraties: OCT2, P-glycoproteïne, BCRP, MATE1, MATE2K en BSEP. Relebactam wordt actief uitgescheiden in de urine en is substraat van de OAT3-, OAT4-, MATE1- en MATE2K-transporteiwitten. Actieve tubulaire secretie is goed voor ca. 30% van de totale klaring van relebactam. Daarom wordt verwacht dat geneesmiddelinteracties als gevolg van remming van de tubulaire transporteiwitten minimale klinische significantie hebben, wat bevestigd werd in klinisch geneesmiddelinteractieonderzoek met deze combinatie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens over gebruik van imipenem, cilastatine of relebactam. Een studie over gebruik van imipenem en cilastatine in het 3e trimester met 100 blootgestelde zwangerschappen laat geen aanwijzingen op een verhoogd risico op nadelige effecten zien. Bij dieren geen aanwijzingen voor structurele malformaties, bij onderzoek met een hoge dosering van imipenem/cilastatine was er wel sprake van toename van embryoverlies.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Dieronderzoek wijst niet op schadelijke effecten op de vruchtbaarheid.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, imipenem en cilastatine in kleine hoeveelheden. Relebactam: onbekend bij de mens. Ja, bij dieren.
Farmacologisch effect: Imipenem en cilastatine worden in geringe mate geabsorbeerd vanuit het maag–darmkanaal; nadelige effecten van deze stoffen zijn niet waarschijnlijk. In theorie is het mogelijk dat de darmflora van de zuigeling beïnvloed wordt, dit leidt hooguit tot diarree. Een risico voor de zuigeling door de toepassing van relebactam tijdens lactatie kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor een ander carbapenem-antibioticum;
- Ernstige overgevoeligheidsreacties (zoals anafylactische reacties en ernstige huidreacties) na eerdere toediening van een ander type β-lactamantibioticum (bv. penicilline, cefalosporine of monobactam).
Waarschuwingen en voorzorgen
De aanbevolen dosis is mogelijk niet optimaal voor de behandeling van patiënten met neutropenie of met een zeer ernstige infectie; overweeg bij hen een andere behandeling.
Vóór toediening zorgvuldig nagaan of de patiënt overgevoelig is voor β–lactamantibiotica of andere allergenen; er bestaat kruisovergevoeligheid met andere β–lactamantibiotica zoals cefalosporinen, penicillinen en andere carbapenems. Er is meer kans op overgevoeligheidsreacties bij patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor meerdere allergenen. Bij het optreden van allergische reacties de behandeling met imipenem/cilastatine/relebactam onmiddellijk staken.
Monitor bij patiënten met een fluctuerende nierfunctie de creatinineklaring, een dosisaanpassing wordt aanbevolen bij een nierfunctiestoornis (zie rubriek Dosering). Overweeg bij patiënten met een creatinineklaring van ≥ 150 ml/min een andere behandeling, omdat de aanbevolen dosis onvoldoende kan zijn (dit is gebaseerd op farmacokinetische-farmacodynamische analyses). Er zijn onvoldoende gegevens om het gebruik aan te bevelen bij patiënten die peritoneale dialyse ondergaan.
Controleer de leverfunctie vóór en tijdens de behandeling, gezien de kans op levertoxiciteit zoals verhoging van levertransaminasen, fulminante hepatitis en leverfalen.
Bijwerkingen op het CZS zoals myoklonieën, convulsies of verwardheid zijn gemeld tijdens behandeling met imipenem/cilastatine, met name wanneer de aanbevolen dosering imipenem werd overschreden. Deze bijwerkingen komen vooral voor bij bestaande aandoeningen van het CZS (hersenlaesies, voorgeschiedenis van insulten) en/of accumulatie van imipenem, bv. bij een verminderde nierfunctie; daarom in dit geval de dosis aanpassen, zie rubriek Dosering.
Gebruik kan leiden tot overmatige groei van niet-gevoelige micro-organismen, wat mogelijk onderbreking van de behandeling of andere passende maatregelen noodzakelijk maakt.
Als tijdens of na toepassing diarree ontstaat de diagnose Clostridioides difficile-geassocieerde diarree (CDAD) overwegen. De ernst kan variëren van lichte diarree tot fatale colitis. CDAD kan nog ruim 2 maanden na de toediening van antibacteriële middelen optreden. Als CDAD wordt vermoed of bevestigd de behandeling met de combinatie staken en een specifieke behandeling gericht tegen C. difficile instellen. Geef in deze situatie geen middelen die de peristaltiek remmen.
Er kan een fout-positieve directe of indirecte Coombs-test ontstaan.
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen (< 18 jaar) zijn nog niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.
Overdosering
Symptomen
Bekend van imipenem/cilastatine is dat de volgende symptomen mogelijk zijn: hypotensie, bradycardie, verwardheid, tremoren, convulsies, misselijkheid, braken.
Neem voor meer informatie over een overdosering van imipenem/cilastatine/relebactam contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Imipenem is een bactericide β-lactamantibioticum, behorend tot de carbapenems. Het remt de peptidoglycaansynthese van de bacteriële celwand door binding aan penicillinebindende eiwitten (PBP's).
Cilastatine is een competitieve, reversibele remmer van dehydropeptidase-1, het nierenzym dat imipenem metaboliseert en inactiveert. Dit verhoogt de concentratie van imipenem, vooral in de urinewegen. Cilastatine bezit zelf geen antibacteriële activiteit. Er zijn aanwijzingen dat cilastatine de nefrotoxiciteit van imipenem vermindert door opname van imipenem in de tubuluscellen te voorkómen. Imipenem is ongevoelig voor de meeste β-lactamasen (waaronder penicillinasen en cefalosporinasen); het kan wel β-lactamasevorming induceren. Species die resistent zijn tegen andere carbapenems zijn meestal ook resistent tegen imipenem.
Relebactam is een non-β-lactamremmer van Ambler klasse A- en klasse C-β-lactamasen, waaronder klasse A Klebsiella pneumoniae-carbapenemase (KPC) en 'extended spectrum β-lactamasen' (ESBL's) en klasse C (AmpC-type)-β-lactamasen waaronder 'Pseudomonas-Derived-Cephalosporinase' (PDC). Relebactam remt geen klasse B-enzymen (metallo-β-lactamasen) of klasse D-carbapenemasen. Relebactam heeft zelf geen antibacteriële activiteit.
In vitro onderzoeken suggereren dat de volgende pathogenen gevoelig zijn voor imipenem, cilastatine en relebactam, in afwezigheid van verworven resistentiemechanismen:
- Gram-negatief aeroob: Acinetobacter baumannii, Citrobacter spp. (waaronder C. freundii, C. koseri), Enterobacter spp. (waaronder E. asburiae, E. cloacae), Escherichia coli, Klebsiella spp. (waaronder K. aerogenes, K. oxytoca, K. pneumoniae), Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.
- Gram-negatief anaeroob: Bacteroides spp. (waaronder B. fragilis), Fusobacterium spp. (waaronder F. nucleatum en F. necrophorum), Prevotella spp. (waaronder P. melaninogenica, P. bivia, P. buccae).
- Gram-positief aeroob: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (alleen meticilline-gevoelige isolaten; 'MSSA'), Streptococcus viridans–groep (waaronder S. anginosus en S. constellatus).
In vitro onderzoeken geven aan, dat de volgende pathogenen niet gevoelig zijn voor imipenem/cilastatine en relebactam: Legionella spp., Stenotrophomonas maltophilia. Imipenem is niet werkzaam tegen meticilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) en Staphylococcus epidermidis (MRSE), en ook niet tegen Enterococcus faecium.
Kinetische gegevens
| V d | ca. 0,35 l/kg (imipenem), ca. 0,20 l/kg cilastatine), ca. 0,27 l/kg (relebactam). |
| Overig | De penetratie in de pulmonale epitheelvloeistof (ELF), weergegeven als de verhouding totale ELF vs. de ongebonden plasmablootstelling, is ca. 55% voor imipenem en relebactam. |
| Metabolisering | imipenem (wanneer individueel toegediend) in de nieren door het enzym dehydropeptidase-1; dit enzym wordt echter bij gebruik van de combinatie effectief geremd door cilastatine. Cilastatine wordt voor ca. 10% gemetaboliseerd in de even actieve N-acetylmetaboliet. Relebactam wordt minimaal gemetaboliseerd. |
| Overig | Door de remming van het renale metabolisme van imipenem door cilastatine worden therapeutische concentraties in de urine en in het plasma bereikt. |
| Eliminatie | allen hoofdzakelijk via de urine; waarvan ca. 63% onveranderd (imipenem), ca. 77% onveranderd (cilastatine), > 90% onveranderd (relebactam), bij gezonde proefpersonen. Ca. 10% van de dosis cilastatine wordt in de urine teruggevonden als metaboliet. De renale excretie van deze stoffen bestaat uit zowel glomerulaire filtratie als actieve tubulaire secretie. Actieve tubulaire secretie van relebactam is goed voor ca. 30% van de klaring van relebactam. Hemodialyse kan zowel imipenem, cilastatine als relebactam uit de circulatie verwijderen. |
| T 1/2el | ca. 1 uur (imipenem, cilastatine), langer bij verminderde nierfunctie. 1,2 (± 0,7) uur (relebactam). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
imipenem/cilastatine/relebactam hoort bij de groep carbapenems.