Samenstelling

Samenstelling

Advies

Als behandeling van hinderlijke klachten van vulvovaginale candidiasis zijn lokale en orale antimycotica even effectief. Vanwege minder kans op bijwerkingen en interacties heeft lokale behandeling met clotrimazol de voorkeur. Geef fluconazol bij een voorkeur voor orale behandeling, met eventueel clotrimazol- of miconazolcrème bij uitwendige jeuk. Behandel recidieven in principe als een eerste infectie. Overweeg bij hardnekkige klachten bij bewezen recidiverende vulvovaginale candidiasis, behandeling ‘on demand’ of profylactische behandeling met oraal fluconazol.

Kies bij een eenmalige ongecompliceerde orofaryngeale Candida-infectie bij een volwassene of ouder kind met klachten, voor lokale behandeling met miconazol orale gel. Bij (ernstig) immuungecompromitteerden gaat de voorkeur uit naar systemische behandeling met fluconazol. Overweeg bij (herhaalde) recidieven, intermitterende behandeling of onderhoudsbehandeling met fluconazol. Behandel spruw bij zuigelingen met vermoedelijke pijnklachten, al dan niet in combinatie met pijn tijdens of na het voeden bij de moeder, met een lokaal antimycoticum. Kies bij zuigelingen < 4 maanden voor nystatine. Bij zuigelingen ≥ 4 maanden gaat de voorkeur uit naar het effectievere miconazol, mits het op de juiste wijze wordt aangebracht. Behandel daarnaast de tepels van de moeder met miconazolcrème, om herinfectie bij het kind te voorkomen.

Dermatomycosen: Bij de lokale behandeling van oppervlakkige tinea-infecties heeft terbinafine de voorkeur boven een imidazoolderivaat in verband met een kortere behandelduur en lagere smeerfrequentie. Bij oppervlakkige Candida-infecties zoals bij intertrigo heeft een imidazoolderivaat de voorkeur. Tinea pedis met mocassinpatroon wordt behandeld met oraal terbinafine. Pityriasis versicolor kan worden behandeld met seleensulfide, een lokaal imidazoolderivaat of lokaal terbinafine. Overweeg oraal itraconazol bij onvoldoende effect van lokale behandelingen of recidiverende pityriasis versicolor. Medicamenteuze behandeling van onychomycosen is meestal niet nodig. Geef desgewenst oraal terbinafine (teennagels) of oraal itraconazol (vingernagels). Overweeg miconazol nagellak als alternatief indien een oraal antimycoticum niet geschikt of gewenst is. Diepe dermatomycosen worden behandeld met oraal terbinafine.

Bij de primaire behandeling van invasieve aspergillose met voor azolen gevoelige stammen is voriconazol of isavuconazol eerste keus. Isavuconazol geeft mogelijk minder bijwerkingen en interacties, maar de ervaring met isavuconazol is nog beperkt. Isavuconazol kan als alternatief dienen als niet met voriconazol behandeld kan worden vanwege contra-indicaties of intolerantie. In de SWAB-richtlijn Invasieve schimmelinfecties / 2017 heeft itraconazol geen voorkeur als primaire behandeling van invasieve aspergillose (op p. 18-20, 28, 30).

Advies

Profylaxe tegen Aspergillose is controversieel (risico van ontstaan van verminderd gevoelige stammen). Indien wordt gekozen voor profylaxe tegen Aspergillus, is posaconazol het enige bewezen effectieve middel. Bij de behandeling van aspergillose en zeldzaam voorkomende schimmelinfecties met de species Scedosporium en Fusarium komt posaconazol in aanmerking als behandeling met amfotericine B, itraconazol en fluconazol heeft gefaald. De effectiviteit van posaconazol is hierbij vergelijkbaar met die van voriconazol. Voriconazol heeft de voorkeur op basis van ervaring. Een uitzondering hierop vormt zygomycose, waarbij posaconazol, in tegenstelling tot voriconazol, werkzaam is.

Kies bij een eenmalige ongecompliceerde orofaryngeale Candida-infectie bij een volwassene of ouder kind met klachten, voor lokale behandeling met miconazol orale gel. Bij (ernstig) immuungecompromitteerden gaat de voorkeur uit naar systemische behandeling met fluconazol. Overweeg bij (herhaalde) recidieven, intermitterende behandeling of onderhoudsbehandeling met fluconazol. Behandel spruw bij zuigelingen met vermoedelijke pijnklachten, al dan niet in combinatie met pijn tijdens of na het voeden bij de moeder, met een lokaal antimycoticum. Kies bij zuigelingen < 4 maanden voor nystatine. Bij zuigelingen ≥ 4 maanden gaat de voorkeur uit naar het effectievere miconazol, mits het op de juiste wijze wordt aangebracht. Behandel daarnaast de tepels van de moeder met miconazolcrème, om herinfectie bij het kind te voorkomen.

De standaardbehandeling van mucormycose bestaat uit het gebruik van liposomaal amfotericine B (ten minste 5 mg/kg) in combinatie met chirurgisch debridement en correctie van onderliggende risicofactoren (bv. immuunsuppressie, ketoacidose). Als de behandeling faalt of de patiënt niet met liposomaal amfotericine B behandeld kan worden vanwege intolerantie, kan behandeling met posaconazol (offlabel) of isavuconazol worden overwogen.

Indicaties

• Vulvovaginale candidiasis;
• Orale candidiasis (spruw);
• Orale en/of oesofageale candidiasis bij HIV-positieve of andere immuundeficiënte patiënten (Drank);
• Dermatomycosen (bv. tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, tinea manus) en onychomycose veroorzaakt door dermatofyten, schimmels en gisten;
• Pityriasis versicolor;
• Lymfocutane sporotrichose, paracoccidioïdomycose, blastomycose (bij immuuncompetente patiënten) en histoplasmose;
• Systemische aspergillose indien een standaardtherapie onvoldoende heeft geholpen of niet wordt verdragen;
• Profylaxe voor systemische schimmelinfecties (waarvan verwacht wordt dat ze gevoelig zijn) bij patiënten met maligne hematologische aandoeningen of die een beenmergtransplantatie ondergaan én waarbij neutropenie (d.w.z. < 500 cellen/microliter) wordt verwacht, wanneer de standaardtherapie niet geschikt is (Drank);
• Offlabel: profylaxe van recidieven van pityriasis versicolor (NHG).

Gerelateerde informatie

• dermatomycosen
• orofaryngeale candidiasis
• vulvovaginale candidiasis

Indicaties

• Behandeling van invasieve aspergillose bij volwassenen.
• Behandeling van invasieve schimmelinfecties bij ongevoeligheid óf bij intolerantie voor de standaardbehandeling bij volwassenen en kinderen ≥ 2 jaar:
  • invasieve aspergillose die ongevoelig* is voor amfotericine B of itraconazol óf indien deze middelen niet worden verdragen;
  • fusariose die ongevoelig* is voor amfotericine B óf indien dit middel niet wordt verdragen;
  • chromoblastomycose en mycetoom die ongevoelig* zijn voor itraconazol óf indien dit middel niet wordt verdragen;
  • coccidioïdomycose die ongevoelig* is voor amfotericine B, itraconazol of fluconazol óf indien deze middelen niet worden verdragen.

* Ongevoeligheid volgens de fabrikant: progressie van de infectie, of uitblijven van verbetering na een minimum van 7 dagen therapeutische doses van doeltreffende antifungale therapie.

• Behandeling van orofaryngeale candidiasis (alleen de suspensie) bij volwassenen als eerstelijnsbehandeling bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten, bij wie verwacht wordt dat de respons op lokale therapie zwak is.
• Profylaxe van invasieve schimmelinfecties bij volwassenen en kinderen ≥ 2 jaar met een hoog risico op het ontwikkelen van deze infecties bij:
  • patiënten die remissie-inductie chemotherapie krijgen voor acute myeloïde leukemie (AML) of myelodysplastische syndromen (MDS), waarbij die therapie naar verwachting leidt tot aanhoudende neutropenie;
  • patiënten die een hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) ontvangen hebben en die hooggedoseerde immunosuppressieve therapie ondergaan voor graft-versus-host-ziekte (GVHD).

Gerelateerde informatie

• orofaryngeale candidiasis

Doseringen

De drank en capsules zijn niet zonder meer uitwisselbaar omdat de drank een hogere biologische beschikbaarheid heeft.

Omdat bij schimmelinfecties van de huid pas 2–4 weken na beëindiging van de therapie optimale resultaten worden bereikt, de therapieduur niet te snel verlengen.

Ouderen: Er is op basis van relatief weinig informatie, geen dosisaanpassing nodig op basis van alleen de leeftijd.

Verminderde nierfunctie: Overweeg een dosisaanpassing of een ander middel omdat de blootstelling aan itraconazol lager kan zijn.

Verminderde leverfunctie: Overweeg een dosisaanpassing omdat de blootstelling verhoogd kan zijn bij een verminderde leverfunctie.

Toediening

• De capsules tijdens of vlak na de maaltijd in zijn geheel innemen. Patiënten met achloorhydrie (zoals bij gebruik van protonpompremmers) wordt geadviseerd de capsules met zure dranken (zoals koolzuurhoudende frisdrank, jus d'orange, appelsap, sportdrank, ijsthee; echter niet met grapefruit-/pompelmoessap) in te nemen.
• De drank op een lege maag innemen en na inname gedurende minimaal 1 uur niet eten.

Doseringen

Let op! de suspensie en de maagsapresistente tabletten zijn onderling niet uitwisselbaar. De tabletten zijn het voorkeurspreparaat voor optimalisering van de plasmaconcentratie en bieden over het algemeen een hogere blootstelling aan posaconazol. De in Nederland regulier beschikbare suspensies zijn niet geregistreerd voor gebruik door kinderen; de veiligheid en werkzaamheid bij hen zijn niet vastgesteld.

Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig. De fabrikant adviseert bij matig ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min) bij voorkeur de orale preparaten te gebruiken. De infusievloeistof alleen op strikte indicatie gebruiken vanwege mogelijke accumulatie van de hulpstof natriumsulfobutylether ß-cyclodextrine (SBECD); controleer nauwgezet het serumcreatinine.

Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing nodig, echter wees voorzichtig vanwege een mogelijk hogere plasmablootstelling.

Toediening

• Intraveneus:
  • Na verdunning van het concentraat, de infusievloeistof langzaam toedienen via een centrale veneuze lijn (of PICC) gedurende 90 min. Als toediening via zo'n lijn niet mogelijk is, dien dan een enkele infusie toe via een perifere veneuze katheter, gedurende 30 min. Een langere infusieduur vergroot de kans op tromboflebitis en andere infusieplaatsreacties.
• Oraal:
  • De tabletten in hun geheel (zonder kauwen, breken of verpulveren) innemen met water; de tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen;
  • De suspensie goed schudden voor gebruik. Dien elke dosis toe tijdens of direct na de maaltijd, of direct na een voedingssupplement bij patiënten die geen voedsel verdragen.

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): dyspneu, hoest. Koorts. Hoofdpijn, duizeligheid. Misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, dyspepsie. Huiduitslag. Hyperglykemie.

Soms (0,1-1%): overgevoeligheid. Bovensteluchtweginfectie zoals rinitis, sinusitis. Hypo-esthesie, dysgeusie. Obstipatie. Jeuk, urticaria. Voorbijgaand of blijvend gehoorverlies, tinnitus. Spier- of gewrichtspijn. Menstruatiestoornis. Trombocytopenie. Afwijkende leverfunctie, stijging van leverenzymwaarden, hyperbilirubinemie.

Zelden (0,01-0,1%): anafylactische reactie, angio-oedeem, serumziekte. (Congestief) hartfalen. Levertoxiciteit, acuut (fataal) leverfalen. Pancreatitis. Paresthesie. Visuele stoornissen zoals troebel zicht en diplopie. Alopecia, toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis, leukocytoclastische vasculitis, fotosensibilisatie. Oedeem. Pollakisurie. Erectiestoornis. Leukopenie. Hypertriglyceridemie. Creatinekinase in bloed verhoogd.

Verder zijn gemeld: hypo- of hypertensie, tachycardie. Borstkaspijn. Verminderde nierfunctie, urine-incontinentie. Flatulentie. Verwardheid, tremor, slaperigheid. Dysfonie. Hyperhidrose. Vermoeidheid. Neutropenie, granulocytopenie. Hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie. Verhoogde waarden in bloed van LDH, ureum, γ-GT. Abnormale urineanalyse.

Bij kinderen zijn zeer vaak (> 10%) gemeld: hypertensie, hoesten, koorts, slijmvliesontsteking, huiduitslag, misselijkheid, braken, diarree, buikpijn.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid.

Vaak (1-10%): hypertensie. Paresthesie, duizeligheid, slaperigheid, hoofdpijn. Buikpijn, diarree, obstipatie, flatulentie, droge mond, dyspepsie, braken. Anorexie. Huiduitslag, jeuk. Koorts, vermoeidheid, asthenie. Neutropenie. Verstoring elektrolytenbalans (waaronder hypokaliëmie, hypomagnesiëmie). Stijging van leverenzymwaarden (ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, γGT) en bilirubinewaarde.

Soms (0,1-1%): allergische reactie. Hypotensie, bradycardie, palpitaties, verlenging QT-interval, supraventriculaire tachycardie, abnormaal ECG. Tachypneu, hoesten, de hik, (pijnlijke) pleuritis, bloedneus, verstopte neus. Hypo-esthesie, tremor, neuropathie, convulsies, afasie, slapeloosheid. Nervositeit, verwardheid, abnormale dromen, slaapstoornis. Troebel zicht, fotofobie. Zweertjes in de mond, mondoedeem. (Acuut) nierfalen, verhoogde creatininespiegel. Gastro-oesofageale refluxziekte, oprispingen, enteritis, abdominale distensie. Hepatomegalie, hepatitis, cholestatische hepatitis, cholestase, geelzucht. Pancreatitis. Miltinfarct. Lymfadenopathie. Dermatitis, erytheem, petechiën. Vasculitis. Haaruitval. Rugpijn, nekpijn, spierpijn. Menstruatiestoornis. Oedeem, tongoedeem, gezichtsoedeem, koude rillingen, malaise, pijn op de borst, slijmvliesontsteking. Anemie, leukopenie, trombocytopenie, eosinofilie. Hyperglykemie, hypoglykemie. Verlaagde bloedwaarde fosfor. Afwijkende thoraxfoto.

Zelden (0,01-0,1%): tachycardie, 'torsade de pointes', cardio-respiratoire stilstand, myocardinfarct, diepveneuze trombose, longembolie, cerebrovasculair accident, pulmonale hypertensie, hartfalen. Interstitiële pneumonie, pneumonitis. Syncope, encefalopathie. Dubbelzien, scotomen. Overgevoeligheidsreactie, oedeem van de tong en gelaat, vesiculeuze huiduitslag, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). Gehoorbeschadiging. Psychose, depressie. Bijnierschorsinsufficiëntie. Gastro-intestinale bloeding, ileus. Renale tubulaire acidose, interstitiële nefritis. Hepatosplenomegalie, pijnlijke lever, leverfalen, asterixis. Hemolytisch-uremisch syndroom (HUS), trombotische trombocytopenische purpura (TTP), pancytopenie, stollingsstoornis. Pseudohyperaldosteronisme. Verlaagde gonadotropinespiegel, pijnlijke borsten.

Verder zijn gemeld: ernstige leverreacties met fatale afloop. Tromboflebitis (bij infusie).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Itraconazol remt CYP3A4, 'breast cancer resistance protein' (BCRP) en P-glycoproteïne (Pgp), en is zelf ook substraat voor CYP3A4.

Itraconazol is een sterke remmer van CYP3A. Gecontra-indiceerd is daarom het gebruik van de volgende geneesmiddelen, gelijktijdig met en binnen 2 weken na beëindiging van itraconazol:

• oraal toegediend midazolam, vanwege 11-voudige toename van de AUC;
• het door CYP3A4 gemetaboliseerde simvastatine, vanwege de kans op sterk verhoogde plasmaspiegels en toxiciteit, incl. rabdomyolyse;
• door CYP3A gemetaboliseerde substraten die het QT-interval kunnen verlengen (disopyramide, kinidine, mizolastine, pimozide en sertindol) en in zeldzame gevallen aanleiding kunnen geven tot 'torsade de pointes';
• aliskiren, avanafil, dabigatran, dapoxetine, darifenacine, domperidon, eplerenon, ergot-alkaloïden (bv. ergotamine, methylergometrine), irinotecan, isavuconazol, ivabradine, lercanidipine, lomitapide, lurasidon, naloxegol, quetiapine, ticagrelor en voclosporine.

Gelijktijdig gebruik met atorvastatine, bedaquiline, ebastine of eletriptan (CYP3A4-substraten) wordt afgeraden. In bepaalde condities is er ook significante interactie met de volgende CYP3A4-substraten:

• colchicine
• eliglustat
• fesoterodine
• sildenafil voor de indicatie pulmonale hypertensie;
• solifenacine
• vardenafil
  • zie voor de condities de geneesmiddelteksten.

Bij gebruik van calciumantagonisten voorzichtig zijn in verband met toename van de kans op hartfalen. De interactie kan via twee wegen optreden, namelijk via remming van CYP3A4 door itraconazol en door het additief negatieve inotrope effect van itraconazol en calciumantagonisten. Controleer op bijwerkingen en verlaag zo nodig de dosering van de calciumantagonist. Gecontra-indiceerd is het gebruik van de calciumantagonist lercanidipine, vanwege aanzienlijke toename van de plasmaspiegel ervan.

Spiegelverlaging van andere geneesmiddelen: Itraconazol kan de plasmaspiegel van meloxicam verlagen, naar verwachting treedt ook verlaging van de plasmaspiegel op van regorafenib.

Spiegelverhoging van andere geneesmiddelen:

• Itraconazol kan de plasmaspiegels van de volgende geneesmiddelen verhogen; controleer op bijwerkingen en verlaag zo nodig de dosering van deze geneesmiddelen:
  • vitamine K-antagonisten, direct werkende orale anticoagulantia ookwel DOAC's (het DOAC dabigatran is gecontra-indiceerd);
  • digoxine (via remming van Pgp);
  • HIV-proteaseremmers (zoals ritonavir, saquinavir);
  • sommige glucocorticosteroïden (zoals budesonide, dexamethason, fluticason (ook inhalatie) en methylprednisolon);
  • sommige immunosuppressiva (ciclosporine, sirolimus, everolimus (bij transplantatie), tacrolimus);
  • sommige oncolytica (zoals busulfan, docetaxel, gefitinib), sommige andere oncolytica worden niet aangeraden of kunnen, met voorzichtigheid, wel worden gebruikt, zie hieronder.
• De blootstelling aan cobimetinib neemt met een factor 6,7 toe, die aan olaparib met een factor 2,7; deze combinaties worden niet aangeraden.
• Bij toepassing van de volgende anti-neoplastische middelen is stijging van de plasmaconcentraties te verwachten, daarom:
  • niet aangeraden: axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, crizotinib, dabrafenib, dasatinib, everolimus (bij maligne aandoening), ibrutinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, sunitinib, temsirolimus, trabectedine, trastuzumab-emtansine en vinca-alkaloïden (bv. vinorelbine);
  • voorzichtig bruikbaar: oraal alitretinoïne, bortezomib, brentuximab vedotine, erlotinib, idelalisib, imatinib, nintedanib, panobinostat, ponatinib en ruxolitinib.
• Bij toepassing van de volgende anti-(retro)virale middelen is stijging van de plasmaconcentratie te verwachten, daarom:
  • afgeraden: elbasvir/grazoprevir, tenofoviralafenamide en tenofovirdisoproxil;
  • voorzichtig bruikbaar: glecaprevir/pibrentasvir, maraviroc en de CYP3A-remmer cobicistat.
• Wees verder voorzichtig met fentanyl, alfentanil, sufentanil, buprenorfine (i.v. en sublinguaal), methadon, oxycodon, cannabinoïden, claritromycine, rifabutine, parenteraal midazolam, alprazolam, brotizolam, buspiron, carbamazepine, repaglinide, loperamide, artemether/lumefantrine, kinine, praziquantel en rupatadine.

Spiegelverlaging van itraconazol: Itraconazol wordt zelf (ook) in belangrijke mate gemetaboliseerd door CYP3A4; gebruik met sterke CYP3A4-induceerders (zoals rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, efavirenz, nevirapine, lumacaftor en sint-janskruid) verlaagt in belangrijke mate de plasmaspiegel van itraconazol en van de actieve metaboliet hydroxy-itraconazol. Geef deze combinaties bij voorkeur niet en start itraconazol pas 2 weken ná beëindiging van een CYP3A4-induceerder, dit in verband met de kans op het falen van de behandeling van de schimmelinfectie met itraconazol. Monitor als gelijktijdig gebruik noodzakelijk is de antimycotische activiteit en verhoog zo nodig de dosering itraconazol (tot het effect van inductie is uitgewerkt; doorgaans is dat 2 weken na het staken van de induceerder).

Spiegelverhoging van itraconazol:

• Sterke CYP3A4-remmers (bv. cobicistat, ritonavir, saquinavir, claritromycine, erytromycine, ketoconazol, idelalisib) kunnen de plasmaspiegel van itraconazol verhogen.
• De matig-sterke CYP3A4-remmer diltiazem kan de plasmaspiegel van itraconazol waarschijnlijk ook verhogen.
• Ook ciprofloxacine kan de plasmaspiegel van en blootstelling aan itraconazol verhogen.

Gecombineerd gebruik van alle in de lijst hierboven genoemde geneesmiddelen met itraconazol moet voorzichtig gebeuren.

Wees ook voorzichtig met andere hepatotoxische comedicatie, in verband met mogelijk ernstige levertoxiciteit.

Absorptie vanuit de capsule: Middelen die de pH van de maag verhogen (bv. antacida), minstens 2 uur na de inname van itraconazol capsules innemen, omdat de biologische beschikbaarheid van itraconazol uit de capsules beïnvloed wordt door de pH van de maag. Dit geldt niet voor de itraconazol drank. Bij gebruik van H₂-receptorantagonisten of protonpompremmers of in geval van achloorhydrie de capsules innemen met een koolzuurhoudende frisdrank met een lage pH (bv. cola).

Sorbitol, in de drank, kan de biologische beschikbaarheid van andere oraal toegediende geneesmiddelen beïnvloeden.

Interacties

Posaconazol is een krachtige CYP3A4–remmer. Gecontra-indiceerd is daarom het gelijktijdig gebruik van:

• ergot-alkaloïden, omdat door stijging van de plasmaconcentratie van (dihydro)ergotamine (via CYP3A4) ergotisme kan ontstaan;
• de CYP3A4-substraten pimozide, artemether/lumefantrine of kinidine, omdat verhoogde plasmaconcentraties van deze middelen kunnen leiden tot verlenging van het QT_c-interval met in zeldzame gevallen het optreden van 'torsade de pointes';
• statinen die in belangrijke mate door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (atorvastatine en simvastatine), vanwege een aanzienlijke stijging van de plasmaspiegels van deze middelen met een risico op myopathie en rabdomyolyse;
• venetoclax tijdens de start- en dosistitratiefase bij patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL), vanwege meer kans op het tumorlysissyndroom en neutropenie.

Ook de plasmaspiegels van andere geneesmiddelen die voor een belangrijk deel substraat zijn van CYP3A4, kunnen worden verhoogd tot toxische spiegels. Verlaag de dosering van het CYP3A4-substraat en/of controleer de bloedspiegel ervan nauwkeurig. Vermijd combinatie met de volgende CYP3A4-substraten:

• alprazolam en midazolam; cave verlengde sedatie en mogelijk ademhalingsdepressie;
• atazanavir;
• non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's);
• de calciumantagonisten diltiazem, nifedipine en verapamil;
• sirolimus, als gelijktijdig gebruik onvermijdelijk is verlaag dan de dosering van sirolimus sterk en controleer de dalconcentraties ervan in volbloed zeer frequent;
• ciclosporine en tacrolimus, of verlaag de dosering van deze immunosuppressiva.

Posaconazol verhoogt de blootstelling aan rifabutine met ca. 72%. Vermijd deze combinatie, als dit niet mogelijk is de patiënt controleren op ernstige bijwerkingen van rifabutine (bv. bloedbeeldafwijkingen, uveïtis). Vermijd combinatie met vinca-alkaloïden (zoals vincristine, vinblastine), omdat posaconazol de blootstelling aan deze middelen kan verhogen door CYP3A4-remming. Hierdoor kunnen ernstige bijwerkingen optreden, zoals neurotoxiciteit, convulsies, perifere neuropathie, het syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH) en paralytische ileus. Controleer op bijwerkingen en toxiciteit van antiretrovirale middelen die CYP3A4-substraten zijn (o.a. HIV-proteaseremmers). Controleer bij gelijktijdig gebruik van tretinoïne de serumcalciumspiegel (vanwege hypercalciëmie) en overweeg een dosisaanpassing van tretinoïne tijdens de therapie met posaconazol en tijdens de eerstvolgende dagen erna.

Geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (o.a. rifampicine, rifabutine, efavirenz, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en primidon) verlagen de plasmaspiegels van posaconazol; vermijd deze combinaties bij voorkeur vanwege kans op falen van de therapie.

Posaconazol is een substraat voor p-glycoproteïne (Pgp). Geneesmiddelen die het Pgp beïnvloeden kunnen de biologische beschikbaarheid en eliminatie van posaconazol veranderen; vermijd deze combinaties. Het combineren met sterke Pgp-remmers (zoals ciclosporine, kinidine en verapamil) en matig sterke Pgp-remmers (zoals amiodaron, claritromycine, ketoconazol en itraconazol) vergroot de blootstelling aan posaconazol. Sint-janskruid, rifampicine, rifabutine zijn Pgp-inductoren en kunnen de biologische beschikbaarheid van posaconazol verminderen. Toediening van andere azolen gelijktijdig met digoxine is geassocieerd met een verhoging van de plasmaconcentratie van digoxine; controleer digoxinespiegels bij het opstarten of staken van de behandeling met posaconazol.

H₂-receptorantagonisten (bv. cimetidine) en protonpompremmers (bv. esomeprazol) verlagen bij gebruik van de suspensie de plasmaconcentratie van posaconazol aanzienlijk, waarschijnlijk door verlaging van de zuurproductie (= verhoging van de pH) in de maag; vermijd deze combinaties bij voorkeur. Voor de maagsapresistente tabletten is deze interactie niet van toepassing; hierbij is dit effect niet aangetoond.

Bij gelijktijdig gebruik met glipizide (een sulfonylureumderivaat) is een daling van de glucoseconcentraties waargenomen.

Fosamprenavir kan de blootstelling aan posaconazol verlagen met ca. 23%.

Zwangerschap

Itraconazol passeert de placenta (bij ratten).

Teratogenese: Redelijke ervaring met itraconazol tijdens de zwangerschap laat geen eenduidig verhoogd risico op aangeboren afwijkingen zien. Een licht vergroot risico (op specifieke afwijkingen) is met de huidige aantallen onderzochte zwangerschappen (ca. 1000 blootstellingen in het 1^e trimester, meestal een kuur van max. 7 dagen) nog niet uit te sluiten. Bij dieren, is bij hoge doses een dosisafhankelijke toename van maternale toxiciteit, embryotoxiciteit en teratogeniteit gebleken (ernstige skeletafwijkingen, encefalokèle, macroglossie).

Advies: Kan volgens Lareb waarschijnlijk veilig worden gebruikt, echter weeg zeker in het 1^e trimester zorgvuldig af tegen de ernst van de infectie. Volgens de fabrikant is gebruik gecontra-indiceerd, tenzij er sprake is van een levensbedreigende infectie.

Overig: Volgens de fabrikant dient een vruchtbare vrouw adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie én tot de eerstvolgende menstruatie na het eind van de therapie. Propyleenglycol (in de drank) bij voorkeur niet gebruiken.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in therapeutische dosering schadelijk gebleken (malformaties van het skelet, verminderde postnatale levensvatbaarheid).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptie toe te passen gedurende de behandeling. Benzylalcohol (in sommige suspensies) kan zich ophopen en leiden tot metabole acidose.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, in zeer kleine hoeveelheden.

Advies: Het gebruik van dit middel óf het geven van borstvoeding ontraden.

Overig: Propyleenglycol (in de drank) bij voorkeur niet gebruiken.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.

Overig: Benzylalcohol (in sommige suspensies) kan zich ophopen en leiden tot metabole acidose.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• Tekenen van ventriculaire disfunctie zoals congestief hartfalen (aanwezig of in de voorgeschiedenis), tenzij sprake is van een levensbedreigende of andere ernstige infectie.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Contra-indicaties

Zie de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Voorzichtig bij overgevoeligheid voor andere azool–antimycotica omdat niet bekend is of er kruisovergevoeligheid kan optreden.

Vanwege mogelijke kruisresistentie kunnen fluconazol-resistente stammen van Candida-species bij systemische candidose mogelijk ongevoelig zijn voor itraconazol. Bepaal de gevoeligheid van deze verwekkers voor itraconazol vóór de start van het gebruik.

Itraconazol kan ernstige levertoxiciteit (soms fataal) veroorzaken; dit kan al optreden in de eerste week of eerste maand van het gebruik. Start het gebruik niet bij verhoogde leverenzymwaarden, een bestaande actieve leveraandoening óf een door geneesmiddelgebruik veroorzaakte leveraandoening in het verleden, tenzij sprake is van een ernstige of levensbedreigende infectie waarbij de verwachte voordelen opwegen tegen de risico's. Controleer tijdens het gebruik regelmatig de leverenzymwaarden en instrueer de patiënt zich direct te melden als symptomen van hepatitis ontstaan, zoals anorexie, misselijkheid, braken, buikpijn, donkere urine en vermoeidheid. Staak de toepassing onmiddellijk en controleer de leverfuncties bij het optreden van deze symptomen. In de meeste gevallen van ernstige hepatotoxiciteit betrof het patiënten die voorafgaand aan het gebruik al een leveraandoening hadden, behandeld werden voor systemische indicaties, die leden aan andere ernstige aandoeningen en/of die andere hepatotoxische geneesmiddelen gebruikten. In enkele gevallen betrof het patiënten zonder bestaande leveraandoening.

Bij patiënten met hartfalen (ook in de voorgeschiedenis) alleen op zeer strikte indicatie toepassen vanwege het negatief inotrope effect van itraconazol (vooral bij de hogere dosering van 400 mg/dag), zie ook de rubriek Contra-indicaties. Houd bij de afweging om een dergelijke patiënt toch te behandelen met itraconazol rekening met factoren als de ernst van de indicatie, de dosis en duur van de behandeling en individuele risicofactoren voor hartfalen. Risicofactoren voor optreden van hartfalen zijn bestaande ischemische hartziekte, hartklepaandoeningen, belangrijke longziekten zoals COPD; en nierfalen en andere oedemateuze aandoeningen. Instrueer de patiënt over de symptomen van hartfalen en controleer hierop tijdens de behandeling; als dergelijke symptomen optreden, staak het gebruik. Wees voorzichtig bij gebruik van calciumantagonisten, zie ook rubriek Interacties.

Bij een verminderde nierfunctie kan de blootstelling aan itraconazol lager zijn; een grote interindividuele variatie is waargenomen bij patiënten met nierinsufficiëntie bij gebruik van de capsules.

Cystische fibrose: Bij CF-patiënten is bij gebruik van de drank variabiliteit in de plasmaspiegel van itraconazol waargenomen. Die kan leiden tot subtherapeutische concentraties. Het risico hierop is mogelijk hoger bij een leeftijd < 16 jaar. Overweeg bij uitblijven van respons, over te schakelen op een ander middel.

Overweeg bij patiënten met verminderde maag-darmmotiliteit 'therapeutic drug monitoring' (TDM).

Staak bij de eerste tekenen van neuropathie het gebruik van dit middel.

Gehoorverlies verdwijnt meestal na het staken van dit middel, maar kan bij sommige patiënten aanhouden. Bij verschillende meldingen van gehoorverlies betrof het gelijktijdig gebruik met kinidine, wat gecontra-indiceerd is (zie rubriek Contra-indicaties).

Bij profylaxe bij neutropene patiënten is diarree de meest voorkomende bijwerking. Dit kan leiden tot verminderde absorptie van itraconazol en wijziging van de darmflora in het voordeel van schimmelkolonisatie; overweeg de behandeling te staken.

Bij ernstig neutropene patiënten is itraconazol drank niet onderzocht voor de behandeling van orale en/of oesofageale candidose. Gebruik de drank niet voor de initiatie van de behandeling bij patiënten die een direct risico op systemische candidose hebben. Farmacokinetische parameters uit klinische studies bij neutropene patiënten tonen een grote interindividuele variatie aan.

Langdurig gebruik (achtereenvolgend of cumulatief > 6 mnd.) wordt afgeraden, tenzij er therapeutisch geen alternatief voorhanden is.

Onderzoeksgegevens en ervaring, volgens de fabrikant

• Over het gebruik bij ouderen zijn weinig gegevens. Houd bij hen rekening met het vaker voorkomen van een verminderde lever-, nier- of hartfunctie, en met andere comorbiditeit en comedicatie (zie ook rubriek Interacties);
• Er zijn weinig gegevens over itraconazol bij een verminderde lever- en/of nierfunctie. Er zijn geen gegevens over langdurig gebruik van itraconazol bij patiënten met levercirrose;
• Over de werkzaamheid bij paracoccidioïdomycose bij AIDS-patiënten zijn geen gegevens beschikbaar.

Hulpstoffen: Propyleenglycol, in de drank (104 mg/ml), bij een nier- of leverfunctiestoornis alleen gebruiken met extra controle op achteruitgang.

Waarschuwingen en voorzorgen

Wees voorzichtig bij overgevoeligheid voor andere azolen, vanwege mogelijke kruisovergevoeligheid.

Verricht leverfunctietesten bij de start van en tijdens de therapie. Bij afwijkende leverfunctiewaarden is regelmatige controle noodzakelijk, bij tekenen van leverziekte overwegen deze therapie te staken.

Wees voorzichtig bij risicofactoren voor 'torsade de pointes' zoals sinusbradycardie, cardiomyopathie, bestaande symptomatische aritmieën en aangeboren of verworven verlenging van het QT_c-interval. Controleer op elektrolytenstoornissen (kalium, magnesium, calcium) en corrigeer deze waar nodig vóór en tijdens deze therapie.

Glucoseconcentraties kunnen beïnvloed worden door inname van posaconazol; bij diabetes de bloedglucosewaarden extra controleren.

Wegens variabiliteit in de blootstelling bij een ernstige nierfunctiestoornis en daarnaast bij patiënten met ernstige gastro-intestinale stoornissen (bv. ernstige diarree) extra letten op doorbraakschimmelinfecties. Andere aandachtspunten:

• Bij gebruik van de tabletten is het mogelijk dat zwaardere patiënten (> 120 kg) een lagere blootstelling aan posaconazol hebben; controleer op doorbraakschimmelinfecties.
• Bij gebruik van de tabletten hebben patiënten met een laag lichaamsgewicht (< 60 kg) en die posaconazol na een hematopoëtische stamceltransplantatie krijgen, meer kans op hogere plasmaconcentraties en dus meer bijwerkingen.
• Ook bij ouderen ≥ 80 jaar neemt de blootstelling iets (ca. 11%) toe; controleer nauwlettend op bijwerkingen.
• De plasmaconcentratie van posaconazol kan bij sommige patiënten na verloop van tijd hoger worden bij gebruik van de tabletten. Wees alert op bijwerkingen; een verlenging van het QT-interval is niet uit te sluiten.
• Na gebruik van de tabletten zijn de plasmaconcentraties over het algemeen hoger dan die verkregen met de suspensie.
• Na toediening van de infusievloeistof zijn de plasmaconcentraties in het algemeen hoger dan die bij de suspensie.

De veiligheid en werkzaamheid van posaconazol bij kinderen tot 2 jaar zijn niet vastgesteld, er zijn geen klinische gegevens beschikbaar.

Hulpstoffen

• Benzylalcohol, in sommige suspensies, in grote hoeveelheden kan zich ophopen in het lichaam en metabole acidose veroorzaken, wees voorzichtig tijdens zwangerschap, lactatie en bij een verminderde lever- of nierfunctie.
• Glucose, in sommige suspensies, kan bij gebruik ≥ 2 weken de tanden beschadigen.
• Let op het natrium, in het concentraat voor infusievloeistof, bij een natriumarm dieet.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met itraconazol contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

Tijdens klinisch onderzoek ondervonden patiënten geen bijwerkingen bij orale doses tot 1600 mg/dag. Bij een accidentele overdosis bij één patiënt die 1200 mg tweemaaldaags kreeg gedurende 3 dagen werden geen bijwerkingen vastgesteld door de onderzoeker.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met posaconazol contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Synthetisch triazoolderivaat. Itraconazol remt het enzym lanosterol 14α-demethylase (CYP51), dat bij gisten en schimmels een essentiële stap in de biosynthese van ergosterol katalyseert. Hierdoor beschadigt de plasmamembraan van de gist of schimmel, waardoor de membraanpermeabiliteit verandert en essentiële celbestanddelen verloren gaan. Itraconazol heeft een fungicide werking tegen dermatofyten, gisten, Aspergillus spp. en andere pathogene fungi.

Doorgaans gevoelig voor itraconazol zijn:

• Schimmels: Aspergillus spp. (uitgezonderd sommige stammen van A. fumigatus); Coccidioides immitis, Geotrichum spp., Pseudallescheria boydii en Trichosporon spp.
• Gisten: Candida albicans,Candida parapsilosis, Cryptococcus neoformans en Malassezia spp. (voorheen Pityrosporum).
• Dermatofyten: Epidermophyton floccosum, Microsporum spp. en Trichophyton spp.
• Dimorfe fungi: Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Fonsecaea spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii en Talaromyces marneffei (voorheen Penicillium marneffei).

Een verworven resistentie kan een probleem zijn bij:

• Schimmels: sommige stammen van Aspergillus fumigatus;
• Gisten: Candida krusei en de van nature intermediair gevoelige Candida glabrata en Candida tropicalis.

Kruisresistentie is mogelijk binnen de groep van (tri)azolen. Bepaal bij systemische Candida-infecties met (vermoedelijk) fluconazol-resistente stammen de gevoeligheid vóórdat met itraconazol wordt gestart, omdat niet kan worden aangenomen dat deze stammen gevoelig zijn voor itraconazol.

Inherent resistent zijn:

• Mucormycetes (voorheen Zygomycetes) (bv. Lichtheimia spp. (voorheen Absidia spp.), Mucor spp., Rhizomucor spp. en Rhizopus spp.);
• Fusarium spp., Lomentospora prolificans (voorheen Scedosporium proliferans) en Scopulariopsis spp.

Bij schimmelinfecties van de huid worden optimale klinische en mycologische resultaten bereikt na 2–4 weken en bij schimmelinfecties van de nagels na 6–9 maanden.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Triazoolderivaat. Posaconazol remt het enzym lanosterol 14α-demethylase (CYP51), dat bij gisten en schimmels een essentiële stap in de biosynthese van ergosterol katalyseert. Hierdoor beschadigt de plasmamembraan van de gist of schimmel, waardoor de membraanpermeabiliteit verandert en essentiële celbestanddelen verloren gaan. Het voornaamste resistentiemechanisme is het verkrijgen van substituties in het doelenzym, CYP51.

Doorgaans gevoelig zijn (in vitro):

• Aspergillus spp. (waaronder A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger en A. ustus);
• Candida spp. (waaronder C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis en C. pseudotropicalis);
• Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi en sommige species van Fusarium.

Ook is de in vivo werkzaamheid tegen bovenstaande micro-organismen aangetoond in klinische studies bij de geregistreerde indicaties, na gebleken in vitro gevoeligheid van het kweekmateriaal.

Daarnaast suggereren microbiologische gegevens dat posaconazol werkzaam is tegen Rhizomucor, Mucor en Rhizopus; maar de klinische gegevens zijn bij deze verwekkers te beperkt om in vivo werkzaamheid vast te stellen. Verder zijn er de volgende in-vitro gegevens, waarvan de klinische relevantie onbekend is. In een surveillanceonderzoek naar > 3000 klinische schimmelisolaten, vertoonde 90% van de volgende schimmels de volgende minimale remmende concentratie (MIC) in vitro:

• Mucorales 2 mg/ml;
• Scedosporium apiospermum/S. boydii 2 mg/ml;
• Exophiala dermatitidis 0,5 mg/ml;
• Purpureocillium lilacinum 1 mg/ml.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

itraconazol hoort bij de groep triazolen.

• fluconazol (J02AC01) Vergelijk
• isavuconazol (J02AC05) Vergelijk
• posaconazol (J02AC04) Vergelijk
• voriconazol (J02AC03) Vergelijk

Groepsinformatie

posaconazol hoort bij de groep triazolen.

• fluconazol (J02AC01) Vergelijk
• isavuconazol (J02AC05) Vergelijk
• itraconazol (J02AC02) Vergelijk
• voriconazol (J02AC03) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• triazolen

Indicaties

• dermatomycosen
• orofaryngeale candidiasis
• vulvovaginale candidiasis

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• triazolen

Indicaties

• orofaryngeale candidiasis

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)