ketoconazol (bij Cushing-syndroom)

Samenstelling

Advies

Ketoconazol kan de klinische symptomen (zoals verhoogde bloeddruk, hyperglykemie en hypokaliëmie) verbeteren en de cortisolspiegels normaliseren bij patiënten ouder dan 12 jaar met endogeen Cushing-syndroom (incl. de ziekte van Cushing). Het is bij deze patiënten een alternatief voor metyrapon bij een kortdurende prechirurgische behandeling (3–4 maanden) of bij langdurig gebruik, maanden tot jaren, indien een operatie gecontra-indiceerd is òf een operatie faalde; òf wanneer gewacht wordt op de effectiviteit van radiotherapie. Tevens vormt ketoconazol een alternatief voor de geïndiceerde toepassing van pasireotide: bij patiënten met de ziekte van Cushing die niet in aanmerking komen voor een operatie óf waarbij de operatie faalde.

Bij het voorschrijven van dit geneesmiddel dient volgens de Regeling Geneesmiddelenwet de reden van voorschrijven op het recept te worden vermeld.

• ZIN-rapport 2016 ketoconazol Ketoconazole HRA® endogeen syndroom van Cushing ≥ 12 jaar

Indicaties

• Endogeen syndroom van Cushing bij volwassenen en kinderen > 12 jaar.

Doseringen

Doseren op geleide van de hoeveelheid vrij cortisol in de urine en/of de cortisolspiegel.

De behandeling mag abrupt worden gestaakt, indien verandering van de behandelstrategie gewenst is (zoals een operatie).

Zie voor controle van de leverfunctie en bijnierfunctie met eventuele dosisaanpassingen de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Nierinsufficiëntie: geen specifieke dosisaanpassing nodig.

Leverfunctiestoornis: zie rubriek Contra-indicaties.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): stijging van leverenzymwaarden.

Vaak (1-10%): bijnierschorsinsufficiëntie. Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn. Huiduitslag, jeuk.

Soms (0,1-1%): allergische reacties (waaronder urticaria, anafylactoïde reacties, anafylactische shock en angio-oedeem). Hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid. Alopecia. Asthenie. Trombocytopenie.

Zelden (0,01-0,1%): ernstige hepatotoxiciteit, zoals geelzucht, hepatitis, levercirrose, levernecrose en leverfalen (soms fataal of met noodzaak tot levertransplantatie).

Zeer zelden (< 0,01%): koorts.

Verder zijn gemeld: slapeloosheid, nervositeit, verhoogde intracraniële druk, paresthesie. Alcoholintolerantie, anorexie, meer eetlust. Fotofobie. Neusbloeding. Droge mond, tongverkleuring, smaakstoornis, dyspepsie, flatulentie. Dermatitis, erytheem, erythema multiforma, xeroderma, fotosensibilisatie. Spierpijn, gewrichtspijn. Perifeer oedeem. Gynaecomastie, menstruatiestoornis, azoöspermie, erectiestoornis, tijdelijke afname van de testosteronspiegel. Malaise, opvliegers.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Ketoconazol heeft een groot vermogen tot geneesmiddeleninteracties. Ketoconazol is een krachtige CYP3A4-remmer en kan het metabolisme remmen van geneesmiddelen die door dit enzym worden gemetaboliseerd. Ketoconazol is een krachtige Pgp-remmer en kan de blootstelling aan Pgp-substraten verhogen en zo leiden tot een toename van de plasmaconcentratie van deze geneesmiddelen. In vitro-gegevens tonen tevens CYP1A2-remming aan; remming van CYP2B6, CYP2C9/C8, CYP2C19, CYP2D6 kan niet worden uitgesloten. Mogelijk remt ketoconazol tevens het borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) op intestinaal niveau; wacht 2 uur na inname van ketoconazol met het innemen van een BCRP-substraat.

Gecontra-indiceerd: Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die in belangrijke mate door voornamelijk CYP3A4 worden gemetaboliseerd en een smalle therapeutische breedte hebben is gecontra-indiceerd, zoals:

• methadon, disopyramide, kinidine, pimozide, sertindol en mizolastine, vanwege meer kans op QT-verlenging bij een verhoogde plasmaconcentratie; de combinatie met methadon kan daarnaast o.a. ook ademhalingsdepressie geven;
• alprazolam en oraal toegediend midazolam, vanwege meer kans op toegenomen sedatie en ademhalingsdepressie;
• dabigatran, vanwege een verhoogd risico op bloedingen;
• eplerenon, vanwege een verhoogd risico op hypotensie en hyperkaliëmie;
• ergot-alkaloïden (zoals ergotamine en methylergometrine), vanwege een verhoogd risico op ergotisme en andere ernstige vasospastische bijwerkingen;
• felodipine, vanwege een verhoogd risico op oedeem en congestief hartfalen;
• irinotecan, vanwege een veranderend metabolisme van dit middel;
• quetiapine (6-voudige toename van de AUC), vanwege een verhoogd risico op toxiciteit;
• CYP3A4-gemetaboliseerde statinen (zoals atorvastatine en simvastatine), vanwege meer kans op toxiciteit in skeletspieren, waaronder rabdomyolyse;
• everolimus en sirolimus, vanwege de grote toename in de plasmaconcentratie van deze middelen;
• claritromycine bij ernstige nierinsufficiëntie, vanwege een verhoogd risico op hepatotoxiciteit en QT-verlenging;
• colchicine bij nierinsufficiëntie, vanwege een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen;
• fesoterodine en solifenacine bij nierinsufficiëntie;
• tolvaptan, vanwege toename van de plasmaconcentratie;
• vardenafil bij mannen > 75 jaar, vanwege een verhoogd risico op bijwerkingen;
• lurasidon (9-voudige toename van de AUC).

Niet aanbevolen is gelijktijdig gebruik van

• colchicine, vanwege een toename in colchicine-gerelateerde toxiciteit bij een normale nierfunctie (colchicine is gecontra-indiceerd bij nierinsufficiëntie);
• fesoterodine en solifenacine beide bij een normale nierfunctie (beide gecontra-indiceerd bij nierinsufficiëntie), tolterodine, domperidon, ebastine, salmeterol, cabozantinib, dabrafenib, dasatinib, erlotinib, lapatinib, nilotinib en sunitinib, vanwege een verhoogde blootstelling aan al deze middelen en meer kans op QT-verlenging;
• crizotinib, vanwege het risico op QT-verlenging en ernstige hepatische bijwerkingen;
• ibrutinib, vanwege 24-voudige toename van de AUC; de ibrutinib-gerelateerde toxiciteit kan toenemen;
• pasireotide, omdat dit kan leiden tot QT-verlenging bij patiënten met bekende hartritmestoornissen;
• apixaban of rivaroxaban, vanwege een verhoogd risico op bloedingen;
• budesonide en ciclesonide, vanwege toename van de plasmaconcentratie van deze middelen;
• CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine, rifabutine, carbamazepine, isoniazide, nevirapine, mitotaan, fenytoïne en sint-janskruid) omdat dit leidt tot een verminderde biologische beschikbaarheid van ketoconazol. Daarnaast kunnen de plasmaspiegels van carbamazepine en fenytoïne significant stijgen. Ook de plasmaspiegel van rifabutine kan stijgen; controleer op neutropenie en uveïtis;
• ciclosporine, tacrolimus, temsirolimus, tenzij de toepassing van deze middelen noodzakelijk is; controleer dan zorgvuldig en dosisaanpassing van deze middelen kan nodig zijn;
• eletriptan (bijna 6-voudige toename van de AUC);
• geneesmiddelen met de potentie voor levertoxiciteit (zoals paracetamol, bosentan, claritromycine en crizotinib);
• haloperidol geeft meer kans op QT-verlenging en extrapiramidale symptomen, indien toch gebruikt kan het nodig zijn de dosis te verminderen;
• isavuconazol (5-voudige toename van de AUC), vanwege een verhoogd risico op bijwerkingen, raadpleeg de rubriek Interacties van isavuconazol;
• naloxegol (bijna 13-voudige toename van de AUC);
• sildenafil, tadalafil en vardenafil, vanwege het verhoogde risico op bijwerkingen; vardenafil is gecontra-indiceerd bij mannen > 75 jaar;
• alcohol, vanwege een disulfiram-achtige reactie (gekenmerkt door hoofdpijn, blozen, misselijkheid, uitslag en perifeer oedeem).

Bij gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die QT-verlenging kunnen geven, wordt regelmatige controle aanbevolen.

Bij de volgende geneesmiddelen kan (in overleg met de apotheker) dosisaanpassing of aanpassing van het middel vereist zijn, vanwege een mogelijke stijging van de plasmaspiegel:

• buprenorfine i.v. en sublinguaal, fentanyl, alfentanil, oxycodon;
• calciumantagonisten: de dihydropyridinen (anders dan het gecontra-indiceerde felodipine) en verapamil;
• midazolam indien i.v. toegediend (oraal gebruik is gecontra-indiceerd);
• repaglinide, saxagliptine, tolbutamide;
• aliskiren;
• aprepitant;
• aripiprazol (dosis halveren), buspiron, haloperidol, risperidon;
• bortezomib, busulfan, cabazitaxel, docetaxel, imatinib, paclitaxel;
• budesonide, ciclesonide, dexamethason, fluticason, methylprednisolon;
• ciclosporine, tacrolimus, temsirolimus;
• cinacalcet;
• edoxaban, zie onder de betreffende indicatie in de rubriek Dosering in de geneesmiddeltekst ervan;
• maraviroc (dosis verminderen tot 150 mg 2×/dag);
• praziquantel.

Gelijktijdig gebruik van antacida en zuursecretieremmers (H₂-antagonisten, protonpompremmers) vermindert de absorptie van ketoconazol. Antacida niet innemen binnen 2 uur na inname van ketoconazol, vanwege een verminderde absorptie van ketoconazol. Bij achloorhydrie en bij gebruik van zuursecretieremmers wordt aanbevolen om ketoconazol in te nemen met zuurrijke drank (bv. koolzuurhoudende dranken, (sinaas)appelsap, karnemelk). Bij toevoegen of weglaten van zuursecretieremmers aan de behandeling, moet de dosis ketoconazol worden aangepast op basis van de cortisolwaarden.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers (zoals cobicistat, ritonavir), dit leidt tot een toegenomen biologische beschikbaarheid van ketoconazol, een verlaging van de dosis kan nodig zijn.

Bij gelijktijdig gebruik van vitamine K-antagonisten (acenocoumarol, fenprocoumon) wordt zorgvuldige controle van de INR aanbevolen.

De digoxinespiegel kan stijgen; controleer bij gelijktijdig gebruik de digoxinespiegel zorgvuldig.

Wees voorzichtig met gelijktijdig gebruik van vincristine en vinblastine, vanwege eerder optredende en ernstigere bijwerkingen.

Zwangerschap

Ketoconazol passeert de placenta.

Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens voor een goede risico-inschatting. Bij dieren zijn bij hoge doses teratogene effecten geconstateerd (gespleten verhemelte, brachydactylie, ectrodactylie en syndactylie).

Farmacologisch effect: Ketoconazol geeft een verhoogd risico op levertoxiciteit.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Vruchtbaarheid: Bij dieren zijn vooral bij hogere dosering bij mannetjes nadelige effecten op de vruchtbaarheid gezien, zoals afwijkingen van het sperma en een verminderde vruchtbaarheid.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, in kleine hoeveelheden. De maximale concentratie wordt na ca. 3 uur bereikt. Na 24 uur is ketoconazol niet meer aantoonbaar in de moedermelk. Het basische mileu van de moedermelk beperkt de opname van ketoconazol vanuit het maag-darmkanaal. Een nadelig effect kan niet geheel worden uitgesloten.

Advies: Kan volgens Lareb waarschijnlijk veilig gebruikt worden. Gebruik tijdens lactatie is volgens de fabrikant gecontra-indiceerd.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• acute of chronische leveraandoening en/of wanneer voorafgaand aan de behandeling de leverenzymwaarden > 2× de ULN bedragen;
• verlengd QT_c-interval (congenitaal of gedocumenteerd verworven);
• overgevoeligheid voor imidazolen.

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap, Lactatie en Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Levertoxiciteit: Controleer vanwege het risico op ernstige levertoxiciteit de leverenzymen (ALAT, ASAT, γGT, AF) en bilirubine bij iedere patiënt nauwgezet; vóóraf aan de behandeling, wekelijks tijdens de eerste maand, daarna maandelijks de volgende 6 maanden; indien de dosis wordt verhoogd weer wekelijks gedurende 1 maand. Intensievere controle is noodzakelijk bij stijging van de leverenzymwaarden van < 3× de ULN; staak de behandeling blijvend bij een stijging van de leverenzymwaarden ≥ 3× ULN. Bij een stijging van de leverenzymen van < 3× de ULN de dosis met minimaal 200 mg/dag verminderen, of de behandeling tijdelijk staken (indien nodig substitutie met glucocorticoïd) totdat de bijwerking is verdwenen, bij herstart met een lagere dosis beginnen. Laat de patiënt zich direct melden bij het optreden van geelzucht, donkere urine, vermoeidheid, anorexie, misselijkheid en/of braken. Staak de behandeling bij het optreden van hepatotoxiciteit.

Bijnierschorsinsufficiëntie: Bepaal in het begin van de behandeling elke paar dagen/weken de hoeveelheid vrije cortisol in 24-uursurine en/of de cortisolspiegel, omdat als gevolg van een relatieve cortisoldeficiëntie bijnierschorsinsufficiëntie kan optreden. Zodra de werkzame dosis is vastgesteld en de cortisolspiegel dicht bij de streefwaarde ligt, kan de controle na elke 3-6 maanden plaatsvinden. Het is noodzakelijk patiënten te controleren op, en te waarschuwen voor, symptomen die met hypocortisolisme gepaard gaan, zoals zwakte, vermoeidheid, anorexie, misselijkheid, braken, hypotensie, hypoglykemie, hyponatriëmie en hyperkaliëmie. Bij het ontwikkelen van bijnierinsufficiëntie/hypocortisolisme de dosis met minimaal 200 mg/dag verminderen, of de behandeling tijdelijk staken (indien nodig substitutie met glucocorticoïd) totdat de bijwerking is verdwenen, bij herstart met een lagere dosis beginnen. Patiënten met tevens een substitutie-behandeling moet worden geleerd hoe zij de dosis glucocorticoïden kunnen aanpassen op momenten van stress.

In verband met de kans op QT-verlenging, wordt aanbevolen een ECG te maken: aan het begin én één week na start van de behandeling; daarna op klinische indicatie. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals bradycardie, relevante hartziekte, hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, en comedicatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (zie rubriek Interacties).

Exacerbaties en ontwikkeling van ontstekings- of auto-immuunziekten zijn beschreven na remissie en behandeling met ketoconazol.

Ervaring: De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 12 jaar is niet vastgesteld. Gegevens over de effectiviteit en bijwerkingen zijn beperkt bij ouderen (> 65 jaar).

Overdosering

Symptomen

Zijn van gastro-intestinale aard, verder is acute bijnierinsufficiëntie mogelijk.

Neem voor meer informatie over de symptomen en behandeling van een vergiftiging met ketoconazol contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Ketoconazol is een imidazoolderivaat en krachtige remmer van de cortisol- en androgeensynthese; het remt enkele cytochroom-P450-enzymen in de bijnieren en Leydig-cellen. Tevens remmer van de aldosteronsynthese. Primair remt ketoconazol de activiteit van 17α-hydroxylase, maar het remt ook stappen van 11-hydroxylatie en bij hogere doseringen het P450scc-enzym ('cholesterol side-chain cleavage'-enzym). Daarnaast heeft het een rechtstreeks effect op corticotrofische tumorcellen bij Cushing-syndroom.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

ketoconazol (bij Cushing-syndroom) hoort bij de groep anti-corticosteroïden.

• osilodrostat (H02CA02) Vergelijk

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• anti-corticosteroïden

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten