Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Harvoni Gilead Sciences bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: ledipasvir 90 mg en sofosbuvir 400 mg.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Preventie van hepatitis C (HCV) berust op het vermijden van bloed-bloedcontact, veilig seksueel contact bij mannen die seks hebben met mannen (MSM) en het veilig gebruik van bloedproducten en transplantaten. Effectieve behandeling/eradicatie van een HCV-infectie is van belang om verspreiding op populatieniveau te voorkomen. Er is geen medicamenteuze profylaxe. De behandeling van zowel een chronische HCV-infectie (als initiële therapie of na falen van eerdere behandeling), als van een acute infectie bestaat uit een combinatie van direct-werkende antivirale middelen (DAA’s). De keuze voor een optimaal behandelregime wordt o.a. bepaald door het HCV-genotype, de mate van reeds aanwezige fibrose/cirrose in de lever en of de patiënt al dan niet is voorbehandeld. Zie voor de meest recente behandeladviezen het HCV-Richtsnoer.
Indicaties
- Behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij een leeftijd ≥ 3 jaar, zonodig in combinatie met ribavirine (zie voor wanneer de combinatie aan de orde is de rubriek Dosering).
Gerelateerde informatie
Doseringen
De hier volgende aanbevelingen voor de behandelduur en combinaties zijn afkomstig van de fabrikant van ledipasvir/sofosbuvir. Zie voor volwassenen ook de link in de rubriek Advies voor aanbevelingen volgens het HCV-richtsnoer.
De tablet bevat geen breukgleuf; een dosering van 45/200 mg is met de in Nederland beschikbare tablet niet mogelijk.
Chronische hepatitis C
Volwassenen
90/400 mg 1×/dag.
Dosering ribavirine volgens de fabrikant van ledipasvir/sofosbuvir: Child-Pughscore 10–15 vóór transplantatie of Child-Pughscore 7–15 na transplantatie: starten met 600 mg/dag in 2 verdeelde doses; bij goed verdragen, verhogen tot max. 1000 mg (bij een lichaamsgewicht < 75 kg) of 1200 mg (bij een lichaamsgewicht ≥ 75 kg) per dag. Bij niet verdragen van de startdosis de dosering verlagen op basis van de hemoglobineconcentratie. Child-Pughscore 7–9 voorafgaand aan transplantatie: 1000 mg (bij een lichaamsgewicht < 75 kg) en 1200 mg (bij een lichaamsgewicht ≥ 75 kg) per dag in 2 afzonderlijke doses. Indien een ernstige bijwerking optreedt, de dosis van ribavirine aanpassen of de toediening onderbreken. Zie voor de start- en stopcriteria hierbij rubriek 4.2 tabel 5 in de officiële productinformatie CBG/EMA van ledipasvir/sofosbuvir via 'Zie ook'.
Kinderen ≥ 3 jaar met een lichaamsgewicht ≥ 35 kg
90/400 mg 1×/dag.
Dosering ribavirine volgens de fabrikant van ledipasvir/sofosbuvir: bij een lichaamsgewicht < 47 kg: 15 mg/kg/dag; 47–49 kg: 600 mg/dag; 50–65 kg: 800 mg/dag; 66–74 kg: 1000 mg/dag; ≥ 75 kg: 1200 mg/dag, in 2 verdeelde doses. Indien een ernstige bijwerking optreedt, de dosis van ribavirine aanpassen of de toediening onderbreken.
Kinderen ≥ 3 jaar met een lichaamsgewicht van 17–35 kg
45/200 mg 1×/dag.
Dosering ribavirine volgens de fabrikant van ledipasvir/sofosbuvir: bij een lichaamsgewicht < 47 kg: 15 mg/kg/dag, verdeeld over 2 afzonderlijke doses. Indien een ernstige bijwerking optreedt, de dosis van ribavirine aanpassen of de toediening onderbreken.
Verminderde nierfunctie: geen dosisaanpassing nodig voor een lichte of matig-ernstige nierfunctiestoornis. Er zijn relatief weinig gegevens over toepassing bij een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) of bij een terminale nierziekte (ESRD) waarbij hemodialyse wordt toegepast. Ledipasvir/sofosbuvir kan bij deze patiënten worden toegepast zonder dosisaanpassing als er geen andere relevante behandelopties beschikbaar zijn.
Verminderde leverfunctie: geen dosisaanpassing nodig, de werkzaamheid en veiligheid zijn (ook) vastgesteld bij patiënten met een gedecompenseerde cirrose.
Behandelduur, de fabrikant adviseert:
-
voor genotype 1, 4, 5 of 6
- zonder cirrose: 12 weken; bij niet eerder behandelde patiënten met genotype 1, kán 8 weken worden overwogen.
- met gecompenseerde cirrose: 24 weken, óf 12 weken in combinatie met ribavirine. Bij minder kans op klinische ziekteprogressie en met aanwezigheid van volgende herbehandelingsopties, kán 12 weken zonder ribavirine worden overwogen.
- na levertransplantatie zonder cirrose of met gecompenseerde cirrose: 12 weken én in combinatie met ribavirine; en 12 weken zonder ribavirine bij patiënten zonder cirrose óf 24 weken bij patiënten met cirrose bij wie ribavirine niet kan worden toegepast.
- met gedecompenseerde cirrose, ongeacht de status van levertransplantatie: 12 weken in combinatie met ribavirine. Overweeg als ribavirine niet toegepast kan worden 24 weken (zonder ribavirine).
-
voor genotype 3
- bij een gecompenseerde cirrose en/of bij falen van een eerdere behandeling: 24 weken, én in combinatie met ribavirine.
Bij braken binnen 5 uur na inname van de dosis, een extra tablet innemen.
Vergeten dosis: deze alsnog innemen indien dit binnen 18 uur wordt bemerkt; de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip nemen.
Toediening: Vanwege de bittere smaak de tablet in zijn geheel innemen, met of zonder voedsel. Ribavirine heel innemen met voedsel.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, vermoeidheid.
Vaak (1-10%): huiduitslag.
Verder zijn gemeld: angio-oedeem, Stevens-Johnsonsyndroom.
In combinatie met ribavirine is het bijwerkingenprofiel vergelijkbaar met dat van ribavirine. Zie hiervoor ribavirine#bijwerkingen.
Kinderen van 3-18 jaar: het bijwerkingenprofiel is hetzelfde als dat waargenomen bij volwassenen.
Interacties
Ledipasvir is een remmer van P-glycoproteïne (Pgp) en het 'breast cancer resistance protein' (BCRP). Verder remt ledipasvir CYP3A4 en UGT1A1 in de darm. Ledipasvir en sofosbuvir zijn zelf substraat voor Pgp en BCRP.
Gebruik van rosuvastatine is gecontra-indiceerd vanwege remming van transporteiwitten, waardoor er meer kans is op myopathie en rabdomyolyse. Overweeg bij gebruik van andere statinen een lagere dosering hiervan en controleer op tekenen van myopathie.
Vanwege een verminderde werkzaamheid van ledipasvir en sofosbuvir is comedicatie met sterke Pgp-inducerende middelen zoals carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine, rifabutine en sint-janskruid gecontra-indiceerd. Vermijd zo veel mogelijk ook comedicatie met matige Pgp-inductoren zoals oxcarbazepine. Door remming van Pgp verhoogt ledipasvir/sofosbuvir de plasmaspiegel van digoxine (controleer de plasmaspiegel van digoxine) en dabigatran (controleer op tekenen van bloeding en anemie).
Comedicatie met amiodaron wordt sterk ontraden, vanwege het optreden van ernstige (levensbedreigende) bradycardie en AV-blokkade (zie ook rubriek Waarschuwingen en voorzorgen).
De leverfunctie kan veranderen, controleer daarom bij gebruik van vitamine K-antagonisten regelmatig(er) de INR. Ook kan de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen die door de lever worden gemetaboliseerd veranderen, gerelateerd aan de klaring van HCV. Daarom is bij gelijktijdig gebruik van ciclosporine of tacrolimus nauwlettende controle en mogelijk ook dosisaanpassing van deze middelen nodig; bij de aanvang van de gelijktijdige toediening is echter geen dosisaanpassing nodig.
Mogelijk moet de dosering bloedglucoseregulerende middelen aangepast worden, door een verbetering van de bloedglucoseregulatie.
De combinatie van ledipasvir/sofosbuvir met tenofovir in aanwezigheid van een farmacokinetische booster (ritonavir of cobicistat) of met tenofovir/emtricitabine+atazanavir met ritonavir alleen toepassen indien geen alternatieven voorhanden zijn en hierbij regelmatig de nierfunctie controleren. Ook kan door stijging van de bloedspiegel van atazanavir icterus ontstaan.
De oplosbaarheid van ledipasvir neemt af bij stijging van de pH. Antacida en ledipasvir/sofosbuvir afzonderlijk toedienen met minstens 4 uur ertussen. H2-receptorantagonisten kunnen gelijktijdig of alternerend worden toegediend met doses die vergelijkbaar zijn met famotidine 40 mg 2×/dag. Protonpompremmers niet toedienen vóór ledipasvir/sofosbuvir; gelijktijdige toediening kan wel, met doses die vergelijkbaar zijn met omeprazol 20 mg 1×/dag.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Gebruik ontraden. Het gebruik van ribavirine tijdens de zwangerschap is gecontra-indiceerd; zie tevens: ribavirine#zwangerschap.
Overig: In combinatie met ribavirine zijn strikte anticonceptieve maatregelen van toepassing vanwege de teratogene eigenschappen van ribavirine.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Zowel ledipasvir als sofosbuvir: bij de mens onbekend, bij dieren worden ledipasvir en metabolieten van sofosbuvir in de melk uitgescheiden. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden. Bij combinatie met ribavirine is het geven van borstvoeding gecontra-indiceerd.
Contra-indicaties
Zie voor contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap, Lactatie en Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Hepatitis B: screen alle patiënten voorafgaand aan de behandeling op hepatitis B, omdat gevallen van reactivatie van hepatitis B tijdens of na de behandeling met directwerkende antivirale middelen (DAA's) zijn gemeld, waarvan sommige met een fatale afloop. Controleer en behandel patiënten met een HBV-co-infectie volgens de huidige klinische richtlijnen.
Overweeg bij genotype 3 ledipasvir/sofosbuvir (altijd in combinatie met ribavirine) alleen bij veel kans op klinische ziekteprogressie en bij gebrek aan een andere behandeloptie (zie ook rubriek Advies).
Een NS5A-resistentiemutatie vermindert aanzienlijk de gevoeligheid voor ledipasvir.
Bij gebruik van sofosbuvir én amiodaron zijn gevallen van levensbedreigende bradycardie en AV-blokkade gemeld. Bradycardie treedt meestal op binnen een aantal uren of dagen na gebruik, maar kan tot ca. 2 weken na aanvang van de HCV-behandeling optreden. Daarom de combinatie van sofosbuvir en amiodaron bij voorkeur vermijden; pas het alléén toe als alternatieve anti-aritmica niet worden verdragen of gecontra-indiceerd zijn. Als de combinatie noodzakelijk is, bij het starten van sofosbuvir de patiënt minimaal 48 uur continu monitoren in een passende klinische setting. Daarna de hartslag dagelijks, gedurende ten minste de eerste 2 weken van de behandeling, monitoren in een poliklinische setting, of de patiënt instrueren dit zelf te doen. Omdat amiodaron een extreem lange halfwaardetijd heeft (20–100 dagen) deze observaties ook doen bij een patiënt die in de afgelopen maanden is gestopt met amiodaron en nu met sofosbuvir start. Instrueer de patiënt die deze combinatie gebruikt om direct contact op te nemen als symptomen van bradycardie of hartblok optreden.
Bij diabetici kan na aanvang van de behandeling een verbetering van de bloedglucoseregulatie optreden, wat mogelijk leidt tot symptomatische hypoglykemie; de bloedglucosewaarden, vooral tijdens de eerste 3 maanden, nauwlettend controleren en zo nodig de (dosering van) bloedglucoseregulerende middelen aanpassen.
Onderzoeksgegevens en ervaring: Er zijn weinig klinische gegevens van het gebruik bij genotype 2 en 6. Er zijn beperkte veiligheidsgegevens over toepassing bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) of een terminale nieraandoening (ESRD) die hemodialyse vereist. Er zijn geen gegevens over:
- de werkzaamheid voorafgaand of na een levertransplantatie;
- de werkzaamheid en veiligheid bij kinderen < 3 jaar.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met ledipasvir/sofosbuvir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Ledipasvir werkt op het HCV-NS5A-eiwit, dat essentieel is voor zowel de RNA-replicatie als de vorming van HCV-virions. Sofosbuvir is een remmer van het RNA-afhankelijke RNA-polymerase van HCV NS5B, een enzym dat essentieel is voor virale replicatie. Sofosbuvir is een nucleotide prodrug: bij intracellulair metabolisme in de lever wordt het omgezet in het farmacologisch actieve uridine-analoog trifosfaat. Dit wordt door NS5B-polymerase in HCV RNA ingebouwd, wat leidt tot ketenterminatie. De actieve metaboliet remt geen menselijke DNA- en RNA-polymerasen en is geen remmer van mitochondriaal RNA-polymerase.
Kinetische gegevens
| T max | ca. 4 uur (ledipasvir), ½–2 uur (sofosbuvir). |
| Eiwitbinding | > 99,8% (ledipasvir). |
| Metabolisering | ledipasvir nauwelijks. Sofosbuvir in hoge mate in de lever tot de actieve metaboliet (een uridineanalogon-trifosfaat, aangeduid als GS-461203) en inactieve metabolieten. De actieve metaboliet wordt niet waargenomen in de circulatie. |
| Eliminatie | ledipasvir voornamelijk met de feces en vnl. onveranderd (door biliaire secretie). Sofosbuvir: vnl. met de urine (ca. 80%), grotendeels in de vorm van de belangrijkste inactieve metaboliet en ca. 3,5% als sofosbuvir; verder (ca. 14%) met de feces. |
| T 1/2el | ca. 47 uur (ledipasvir), 0,4 uur (sofosbuvir). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
ledipasvir/sofosbuvir hoort bij de groep NS5A-remmers, combinatiepreparaten.