linezolid

Samenstelling

Advies

In het algemeen: Linezolid is een reserve-antimicrobieel middel. De toepassing dient te worden gereserveerd voor de behandeling van infecties die door vancomycine-resistente micro-organismen zijn veroorzaakt. De behandeling dient uitsluitend te worden begonnen in de kliniek en op basis van een antibiogram.

Linezolid komt ook voor behandeling van een pneumonie of gecompliceerde bacteriële huidinfectie pas in aanmerking op basis van onderzoek naar de aard en de gevoeligheid van de verwekker; dit onderzoek is noodzakelijk bij onvoldoende effect van de middelen die geadviseerd worden voor de initiële empirische behandeling. Zie hiervoor community-acquired pneumonie of bacteriële huidinfecties.

De behandeling van een latente tuberculose-infectie (LTBI) en de preventieve behandeling van personen die nauw contact hebben gehad met een open–longtuberculosepatiënt, maar bij wie geen infectie is aangetoond (primaire profylaxe), bestaat uit isoniazide, rifampicine of combinatietherapie. De standaardbehandeling van actieve tuberculose bestaat uit een behandelschema van minimaal 6 maanden met isoniazide, rifampicine, pyrazinamide en ethambutol. Laat ethambutol achterwege als, of zodra bekend is dat het om een goed gevoelige M. tuberculosis gaat.

Linezolid komt als onderdeel van een behandelschema in aanmerking bij de behandeling van rifampicine-resistente of multidrug-resistente tuberculose (MDR-tbc). Vanwege de potentiële ernst van de bijwerkingen, dient bij de keuze voor linezolid de balans te worden opgemaakt tussen de voordelen en risico’s en de beschikbaarheid van andere middelen. Wanneer het nauwgezet monitoren van de bijwerkingen niet mogelijk is, dient toepassing van linezolid te worden gereserveerd voor patiënten met extensief-resistente tuberculose (XDR-tbc) of bij intolerantie voor andere middelen binnen het behandelschema. Starten van linezolid is voorbehouden aan een tuberculosedeskundige.

Indicaties

• Pneumonie, zowel nosocomiaal als buiten het ziekenhuis verworven, wanneer deze (vermoedelijk) is veroorzaakt door gevoelige Gram-positieve micro-organismen;
• Gecompliceerde infecties van huid en weke delen.

Bij infecties van huid en weke delen, alleen toepassen als deze infecties veroorzaakt zijn door (Gram-positieve) micro-organismen die aangetoond gevoelig zijn voor linezolid. Linezolid is niet werkzaam tegen Gram-negatieve pathogenen.

Gerelateerde informatie

• Tuberculose
• bacteriële huidinfecties
• community-acquired pneumonie (CAP)

Doseringen

De duur van de behandeling is afhankelijk van het pathogeen, de plaats en de ernst van de infectie en de klinische respons van de patiënt.

Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing nodig. Uit relatief weinig klinische gegevens blijkt een onveranderde farmacokinetiek bij milde/matige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–9), er is geen evaluatie van de farmacokinetiek gedaan bij ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15). Omdat linezolid niet-enzymatisch wordt gemetaboliseerd, is geen significante verandering van het metabolisme te verwachten. De fabrikant adviseert om linezolid alleen te gebruiken als het verwachte voordeel opweegt tegen het theoretische risico.

Verminderde nierfunctie

• Geen dosisaanpassing nodig. Bij een creatinineklaring < 30 ml/min is de blootstelling aan de 2 voornaamste (microbiologisch inactieve) metabolieten wel 7–10× verhoogd, echter eventuele bijwerkingen ervan zijn onbekend. Wees daarom voorzichtig bij patiënten met een dergelijke nierfunctie en gebruik linezolid alleen als het verwachte voordeel opweegt tegen het theoretische risico.
• Bij hemodialysepatiënten de dosis (geen aanpassing noodzakelijk) linezolid toedienen ná de hemodialyse.
• Er is geen ervaring met het gebruik bij patiënten met continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD) of andere behandelingen voor nierfalen (anders dan hemodialyse).

Toediening: De infusievloeistof toedienen over een periode van 30 tot 120 minuten.

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): hoofdpijn, metaalsmaak, slapeloosheid, duizeligheid. Hypertensie (in zeldzame gevallen ernstig). Diarree, misselijkheid, braken, plaatselijke of algemene buikpijn (die ernstig kan zijn), obstipatie, dyspepsie. Huiduitslag, jeuk, Orale- en vaginale candidiasis, schimmelinfectie. Meetwaarden: verhoogd ureum, ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, LDH, creatinekinase, lipase, amylase of niet-nuchtere glucose; verlaagd totaaleiwit, albumine, natrium of calcium; verhoogd of verlaagd kalium of bicarbonaat; verhoogd aantal neutrofielen, verlaagd hemoglobine, hematocriet of aantal rode bloedcellen. Verhoogd aantal trombocyten of witte bloedcellen. Trombocytopenie,

Soms (0,1-1%): met antibioticum geassocieerde colitis (waaronder pseudomembraneuze colitis). Tachycardie. Voorbijgaande ischemische aanval (TIA). Polyurie, nierfalen. Droge mond, stomatitis, glossitis, tongverkleuring, gastritis, abdominale distensie, weke ontlasting. Pancreatitis. Hypo-esthesie, paresthesie, perifere neuropathie, convulsies. Optische neuropathie. Wazig zien. Tinnitus. Vaginitis. Flebitis/tromboflebitis. Urticaria, angio-oedeem, bulleuze dermatitis, overmatig zweten. Koorts, koude rillingen, vermoeidheid, toegenomen dorst. Pijn op de injectieplaats. Pancytopenie, leukopenie, neutropenie, eosinofilie, verhoogd aantal reticulocyten. Hyponatriëmie. Verhoogde waarden van creatinine, natrium, chloride of calcium, totaal bilirubine; verlaagde waarden niet-nuchtere glucose en/of chloride.

Zelden (< 0,1%): sideroblastische anemie. Anafylaxie. Lactaatacidose. Rabdomyolyse. Oppervlakkige tandverkleuring. Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), overgevoeligheidsvasculitis.

Verder zijn gemeld: alopecia. Serotoninesyndroom. Gezichtsveldstoornissen (scherpte, kleurenzien), visusverlies, optische neuritis. Anemie. Syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Gelijktijdig gebruik en gebruik binnen 2 weken na behandeling met MAO-remmers (bv. moclobemide, selegiline) is gecontra-indiceerd, volgens de fabrikant. Bij uitzondering kan het wel, maar dan onder nauwkeurige observatie en controle van de ontvanger.

Gelijktijdig gebruik met de volgende geneesmiddelen is, vanwege het bloeddruk-verhogend effect, eveneens gecontra-indiceerd, tenzij onder nauwkeurige observatie en strikte controle van de bloeddruk:

• direct en indirect werkende sympathicomimetische stoffen (incl. adrenerge bronchodilatatoren);
• vasopressieve stoffen (bv. adrenaline, noradrenaline) en dopaminerge stoffen (bv. dopamine en dobutamine); titreer als gelijktijdige toediening noodzakelijk is deze middelen zorgvuldig om de gewenste respons te bereiken;
• buspiron, pethidine.

Gelijktijdig gebruik van serotonerge middelen (bv. SSRI's), opioïden (incl. buprenorfine en tramadol), tricyclische antidepressiva en triptanen is gecontra-indiceerd vanwege meldingen van het serotoninesyndroom, tenzij gelijktijdige behandeling met een dergelijk serotonerg middel en linezolid voor de patiënt noodzakelijk is. Controleer in zo'n geval op symptomen en verschijnselen van het serotoninesyndroom zoals verwardheid, delier, rusteloosheid, tremoren, roodheid, hyperpyrexie, diaforese, hyperreflexie, cognitieve disfunctie en coördinatiestoornissen. Overweeg als dergelijke symptomen optreden het staken van één van of beide middelen. Als het gelijktijdig toegediende serotonerge middel wordt gestaakt, kunnen ontwenningsverschijnselen optreden.

Van gelijktijdig gebruik van dextromethorfan is er één melding geweest van het serotoninesyndroom. De verschijnselen verdwenen na het staken van beide middelen.

Vermijd comedicatie die het bloedbeeld negatief beïnvloedt.

Bij gebruik met tuberculostatica is er meer kans op neuropathie.

Rifampicine kan de blootstelling aan linezolid verminderen met ca. 32% (bij gebruik van rifampicine 600 mg/1×/dag). Het onderliggende mechanisme en het klinische belang hiervan zijn onbekend.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Uit enkele beschreven zwangerschappen met blootstelling aan linezolid in het 2^e en 3^e trimester zijn gezonde kinderen geboren. Bij dieren schadelijk gebleken (verminderd foetaal gewicht, afgenomen ossificatie van de sternebrae, verminderde overleving van de nakomelingen), vaak bij doseringen die toxisch zijn voor het moederdier.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Bij volwassen dieren, bij therapeutische dosering, is reversibel verminderde fertiliteit waargenomen met abnormale spermamorfologie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, in een redelijke hoeveelheid. De relatieve kinddosis ligt tussen 3,6-15,6%. Linezolid kan ook aan neonaten zelf worden gegeven. De dosis die een kind via de borstvoeding binnenkrijgt is veel kleiner dan de therapeutische dosis die aan neonaten en prematuren wordt gegeven.

Farmacologisch effect: Zoals in het algemeen bij gebruik van antibiotica tijdens lactatie, kan de darmflora beïnvloed worden, dit kan leiden tot diarree.

Advies: De fabrikant adviseert het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding te ontraden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

Zie de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Vanwege een toegenomen kans op vroegtijdig overlijden (tijdens deze behandeling of binnen 7 dagen na het staken ervan), linezolid niet gebruiken bij gecompliceerde infecties van huid en weke delen met een (vermoede) co-infectie met Gram-negatieve organismen, tenzij er geen therapeutisch alternatief voorhanden is. Start in het laatste geval gelijktijdig een behandeling tegen Gram-negatieve organismen.

Bij ongecontroleerde hypertensie, feochromocytoom, carcinoïd en thyrotoxicose linezolid niet gebruiken tenzij de patiënt nauwkeurig wordt geobserveerd en de bloeddruk strikt wordt gecontroleerd. Vanwege de kans op een hypertensieve reactie, inname van grote hoeveelheden tyraminebevattende voedingsmiddelen vermijden (bv. oude kazen, gistextracten, ongedestilleerde alcoholische dranken en producten met gefermenteerde sojabonen zoals sojasaus).

Ook bij bipolaire depressie, schizoaffectieve stoornis, acute verwardheid, linezolid niet gebruiken, tenzij de patiënt nauwkeurig wordt geobserveerd.

Bepaal het volledige bloedbeeld vóór de behandeling en wekelijks tijdens de behandeling. Bloedbeeldafwijkingen komen vooral voor bij een langere behandelduur en bij ouderen; ze zijn meestal volledig reversibel na het staken van linezolid. Trombocytopenie komt tevens vaker voor bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie en/of bij matige tot ernstige leverinsufficiëntie. Nauwgezette controle van bloedwaarden is vooral nodig bij bestaande bloedbeeldafwijkingen, ernstige nierinsufficiëntie, matige tot ernstige leverinsufficiëntie, gebruik van geneesmiddelen met een negatief effect op het bloedbeeld en bij een behandelduur langer dan 10–14 dagen. Linezolid remt de mitochondriale proteïnesynthese; vooral bij langdurig gebruik (> 28 dagen) kunnen hierdoor ontstaan: anemie, lactaatacidose en neuropathie (optisch en perifeer). Bij symptomen zoals terugkerende misselijkheid, braken, buikpijn en hyperventilatie kan sprake zijn van lactaatacidose.

Hyponatriëmie en SIADH (syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch hormoon) zijn waargenomen. Daarom wordt aanbevolen om de serumconcentratie natrium regelmatig te controleren bij patiënten met een risico op hyponatriëmie, zoals bij ouderen of bij het gebruik van geneesmiddelen die het natriumgehalte in het bloed kunnen verlagen (bv. thiazide-diuretica zoals hydrochloorthiazide).

Rabdomyolyse is gemeld. Gebruik linezolid met voorzichtigheid bij patiënten met predisponerende factoren voor rabdomyolyse. Staak dit middel als symptomen of verschijnselen van rabdomyolyse worden waargenomen en start een geschikte behandeling.

Bij optreden van perifere of optische neuropathie het staken van dit middel overwegen.

Bij ontstaan van stoornissen in het gezichtsvermogen, zoals veranderingen in de gezichtsscherpte, veranderde kleurwaarnemingen, wazig zien, oogheelkundig onderzoek uitvoeren. Zo nodig verwijzen naar een oogarts. Controleer bij een behandelduur langer dan 28 dagen regelmatig de visuele functies.

Bij ontstaan van ernstige, aanhoudende diarree de diagnose pseudomembraneuze colitis of Clostridioides difficile-geassocieerde diarree overwegen. Staak de behandeling met antibiotica als deze diagnose wordt bevestigd. Vermijd hierbij geneesmiddelen die de peristaltiek remmen.

Bij een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen, of risicofactoren daarvoor, zijn convulsies gemeld.

Onderzoeksgegevens: De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij diabetische voet-laesies, decubitus, ischemische laesies, ernstige brandwonden en gangreen. Linezolid alleen na zorgvuldige afweging gebruiken bij ernstige nier- of leverinsufficiëntie. De effectiviteit en veiligheid is niet vastgesteld bij gebruik van meer dan 28 dagen; er treedt daarna vaker anemie op, met bloedtransfusiebehoefte. Over het gebruik bij kinderen (< 18 jaar) zijn onvoldoende gegevens bekend. Bij dieren is bij therapeutische dosering, reversibel verminderde fertiliteit waargenomen met abnormale spermamorfologie.

Hulpstoffen: Let op de glucose, in de infusievloeistof, bij diabetes mellitus, vanwege het suikergehalte.

Overdosering

Therapie

Hemodialyse verwijderd 30% van de dosis gedurende een 3 uur durende sessie.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met linezolid contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Linezolid is een synthetisch, antibacterieel middel behorend tot de oxazolidinonen. Het bindt aan een speciale plaats op het bacteriële ribosoom (23S van de 50S-subunit) en voorkomt hiermee de vorming van een functioneel 70S-initiatiecomplex dat een essentiële component is van het translatieproces. Hierdoor wordt de bacteriële eiwitsynthese geremd. Het werkingspectrum omvat aerobe en anaerobe Gram-positieve bacteriën.

Doorgaans gevoelig zijn:

• Aeroob Gram-positief: Bacillus anthracis, Corynebacterium spp., Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Nocardia spp., Staphylococcus aureus (incl. meticilline-resistente stammen; 'MRSA'), coagulase-negatieve stafylokokken (CNS), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (incl. penicilline-resistente stammen), Streptococcus pyogenes, groep C en G streptokokken.
• Anaeroob Gram-positief: Clostridium perfringens en Peptostreptococcus spp.
• Overig: Mycobacterium tuberculosis.

Zoals ook gedocumenteerd bij andere antibiotica kan bij een verlengde therapieduur en aanwezigheid van prothetische materialen, of abcessen zonder drain, plotseling een afname in de gevoeligheid voor linezolid worden waargenomen. Resistentie voor linezolid is gemeld bij enterokokken, Staphylococcus aureus en coagulase-negatieve stafylokokken (CNS).

Resistent zijn: Gram-negatieve pathogenen zoals Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria spp., Enterobacteriaceae en Pseudomonas spp. Mycobacterium avium intracellulare is meestal ook resistent.

Linezolid is tevens een reversibele, niet-selectieve MAO-remmer; in de dosering werkzaam als antibioticum heeft het geen antidepressief effect, wel zijn er implicaties op het gebied van mogelijke interacties (zie rubriek Interacties).

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

linezolid hoort bij de groep oxazolidinonen.

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• oxazolidinonen

Indicaties

• Tuberculose
• bacteriële huidinfecties
• community-acquired pneumonie (CAP)

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)