Samenstelling

Samenstelling

Advies

Voor dit geneesmiddel is geen advies vastgesteld.

Advies

De behandeling van volwassenen met COVID-19 met een mild beloop in de eerstelijnszorg, bestaat zo nodig uit symptoombestrijding met paracetamol (voorkeur) of een NSAID. Start bij een matig ernstig of zeer ernstig beloop in de tweedelijnszorg met dexamethason, naast optimale ondersteunende zorg en tromboseprofylaxe. Voeg tocilizumab toe bij een matig ernstig beloop bij CRP ≥ 75 mg/l en noodzaak tot hoge zuurstofsuppletie, of bij een zeer ernstig beloop binnen 24 uur na opname op de IC (indien niet eerder gegeven).

Overweeg nirmatrelvir/ritonavir alleen bij een patiënt in de eerstelijnszorg die nog geen zuurstof-aanvulling nodig heeft, maar met het risico op een zeer ernstig beloop.

De EMA heeft de marktregistratie van dit geneesmiddel voorwaardelijk goedgekeurd om het versneld beschikbaar te maken; aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht.

Aan de vergoeding van nirmatrelvir/ritonavir zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

• ZIN-rapport 2022 nirmatrelvir/ritonavir Paxlovid® bij COVID-19 bij volwassenen die geen aanvullende zuurstof nodig hebben en een verhoogd risico lopen op progressie naar ernstige COVID-1

Indicaties

• Behandeling van een cytomegalovirus(CMV)-infectie en/of -ziekte, wanneer deze refractair is (met of zonder resistentie) voor één of meerdere eerdere therapieën, waaronder (val)ganciclovir en foscarnet, bij volwassenen die een hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) of solide-orgaantransplantatie (SOT) hebben ondergaan.

Indicaties

• Behandeling van 'Coronavirus disease 2019' (COVID–19) bij volwassenen die (nog) geen aanvullende zuurstoftherapie nodig hebben en een verhoogd risico hebben op progressie naar ernstige COVID–19.

Gerelateerde informatie

• COVID-19

Doseringen

Gemiste dosis: Als het ≥ 3 uur duurt tot de volgende dosis, de gemiste dosis alsnog innemen. Duurt het < 3 uur tot volgende dosis, de gemiste dosis overslaan en doorgaan met het reguliere schema. Geen dubbele dosis innemen om een gemiste dosis in te halen. Niet meer innemen dan voorgeschreven.

Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig. Bij patiënten met nierfalen in het eindstadium (ESRD), waaronder dialysepatiënten, is maribavir niet onderzocht. Naar verwachting is geen dosisaanpassing nodig, omdat maribavir een hoge eiwitbinding heeft.

Verminderde leverfunctie

• Bij een milde of matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5-9) is geen dosisaanpassing nodig.
• Wees bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore ≥ 10) voorzichtig met het gebruik, omdat onbekend is of de blootstelling aan maribavir significant toeneemt en het hierbij niet is onderzocht.

Toediening

• Kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
• De tablet mag vermalen worden en zo nodig toegediend via een nasogastrische (of orogastrische) sonde.

Doseringen

Vergeten dosis: Als dit bemerkt wordt binnen 8 uur na het gebruikelijke tijdstip van inname, de dosis zo snel mogelijk alsnog innemen en het doseerschema hervatten. Als de vergeten dosis pas meer dan 8 uur later bemerkt wordt, de gemiste dosis niet meer innemen en de volgende dosis volgens het normaal geplande tijdstip innemen. Geen dubbele dosis innemen om een gemiste dosis in te halen.

Therapie die ritonavir of cobicistat bevat: Bij gelijktijdige behandeling met een therapie die cobicistat of (ook) ritonavir bevat: geen dosisaanpassing nodig. Ga door met het behandelen als een therapie tegen een HIV- of HCV-infectie, cobicistat of (ook) ritonavir bevat.

Toediening

• Nirmatrelvir tegelijk innemen met ritonavir. Het niet tegelijk innemen zal resulteren in te lage plasmaspiegels van nirmatrelvir om het gewenste therapeutische effect te bereiken.
• De tabletten heel innemen met water (niet kauwen, fijnmaken of breken).
• Kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): smaakstoornis (bij 46%, ageusie, dysgeusie, hypogeusie, andere smaakaandoening). Misselijkheid, braken, diarree. Vermoeidheid.

Vaak (1-10%): hoofdpijn. Pijn in de bovenbuik. Verminderde eetlust. Gewichtsafname. Toename van het gehalte van immunosuppressiva (type CYP3A- en/of Pgp-substraten, waaronder ciclosporine, tacrolimus, sirolimus en everolimus).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): hoofdpijn, smaakstoornis. Misselijkheid, braken, diarree.

Soms (0,1-1%): overgevoeligheid waaronder huiduitslag. Hypertensie. Buikpijn. Spierpijn.

Zelden: (0,01-0,1%): anafylaxie, toxische epidermale necrolyse (TEN) en Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), jeuk. Malaise.

Van gebruik van ritonavir zijn verder gemeld: verhoging van levertransaminasen, hepatitis en geelzucht.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Combinatie met (val)ganciclovir is gecontra-indiceerd omdat het antivirale effect van deze middelen mogelijk geantagoneerd wordt door de remming van humaan CMV pUL97-kinase, dat nodig is voor de activatie/fosforylering van (val)ganciclovir.

Maribavir is substraat voor CYP3A. Middelen die CYP3A induceren of remmen beïnvloeden naar verwachting de klaring van maribavir. CYP3A-remmers kunnen leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van maribavir, een dosisaanpassing is echter niet nodig.

Gelijktijdige toediening met bepaalde sterke CYP3A-inductoren, te weten rifampicine, rifabutine of sint-janskruid, wordt door de fabrikant niet aanbevolen vanwege risico op afname van de werkzaamheid van maribavir. Rifampicine verlaagt de blootstelling (AUC) aan maribavir met een factor 0,4, de C_max met 0,61 en C_dal met 0,18. Overweeg andere geneesmiddelen zonder CYP3A-inductiepotentieel. Als gelijktijdige toediening met andere sterke of met matig-sterke CYP3A-inductoren (bv. carbamazepine, efavirenz, etravirine, nevirapine, fenobarbital, fenytoïne) noodzakelijk is, raadt de fabrikant aan om dan de dosis maribavir te verhogen, zie rubriek Doseringen.

De plasmaspiegels van immunosuppressiva die CYP3A- en/of Pgp-substraten zijn en een smalle therapeutische breedte hebben, waaronder ciclosporine, tacrolimus, sirolimus en everolimus, kunnen toenemen. Controleer de spiegel van deze immunosuppressiva regelmatig tijdens de behandeling met maribavir, met name na het starten en staken van de behandeling met maribavir. Pas zonodig de dosering van het immunosuppressivum aan.

Maribavir remt in vitro:

• de transporter P-glycoproteïne (Pgp) . Wees voorzichtig met gelijktijdige toediening van gevoelige Pgp-substraten (bv. digoxine, dabigatran). Controleer de serumconcentratie van digoxine en verlaag de dosis digoxine naar behoefte.
• de transporter BCRP. Bij gelijktijdige behandeling met gevoelige BCRP-substraten, zoals rosuvastatine, wordt verwacht dat de blootstelling hieraan toeneemt, dit kan tot bijwerkingen leiden. Controleer bij gebruik van rosuvastatine de patiënt op voor rosuvastatine specifieke bijwerkingen, met name myopathie en rabdomyolyse.
• OAT3. Plasmaconcentraties van geneesmiddelen die door OAT3 worden getransporteerd, bv. ciprofloxacine, imipenem en cilastatine, kunnen toenemen.
• MATE1. Het is onbekend of comedicatie met gevoelige substraten van MATE1 (bv. metformine) mogelijk tot klinisch relevante interacties leidt.

Maribavir werkt in vitro als een CYP1A2-inductor. De klinische relevantie is niet duidelijk. Vermijd daarom het gelijktijdig toedienen van geneesmiddelen die gevoelige substraten van CYP1A2 zijn én een nauwe therapeutische breedte hebben (bv. theofylline en tizanidine), vanwege het risico op onvoldoende werkzaamheid van die middelen.

Er worden op basis van resultaten uit in vitro en klinische interacties, geen klinisch relevante interacties verwacht bij toediening met substraten van:

• CYP2A6, -2B6, -2C8, -2C9, -2C19, -2E1, -2D6 en -3A4;
• UGT1A1, -1A4, -1A6, -1A9, -2B7;
• de galzoutpomp BSEP;
• MATE/2K;
• OAT1;
• organische kation transporter(OCT)1 en OCT2;
• organisch anion transporterend polypeptide (OATP)1B1 en -1B3.

Interacties

Nirmatrelvir en ritonavir zijn substraten voor CYP3A4. Starten met geneesmiddelen die CYP3A4 remmen of induceren, kan de plasmaconcentraties van nirmatrelvir en ritonavir respectievelijk verhogen of verlagen.

Ritonavir is een krachtige remmer van CY3A en CYP2D6, en kan ook het transporteiwit P-glycoproteïne (Pgp) remmen. Hierdoor kan de blootstelling aan middelen die substraat zijn voor deze iso-enzymen, of het transport-eiwit Pgp, significant toenemen.

Gecontra-indiceerd is volgens de fabrikant van nirmatrelvir/ritonavir gelijktijdige toepassing met de volgende middelen (leidraad, geen volledig overzicht):

• α-blokkers: alfuzosine, silodosine;
• analgetica: pethidine, piroxicam;
• antiaritmica: kinidine, propafenon;
• anti-epileptica: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, primidon;
• antipsychotica/neuroleptica: clozapine, lurasidon, pimozide, quetiapine;
• colchicine;
• eletriptan;
• eplerenon, finerenon, ivabradine;
• ergotderivaten (bv. ergotamine, methylergometrine);
• fosfodi-esterase-5-remmers (PDE5-remmers): avanafil, sildenafil, tadalafil, vardenafil;
• geneesmiddelen tegen kanker: apalutamide, neratinib, venetoclax;
• lipidenverlagende middelen: lomitapide, simvastatine;
• lumacaftor/ivacaftor;
• naloxegol;
• rifampicine;
• sedativa/hypnotica: clorazepinezuur, diazepam, flurazepam, oraal toegediend midazolam;
• sint-janskruid;
• tolvaptan;
• voclosporine.

De plasmaconcentraties van de immunosuppressiva ciclosporine, everolimus, sirolimus en tacrolimus stijgen naar verwachting. Overweeg gelijktijdige toediening alleen met nauwgezette en regelmatige controle van de serumconcentraties van deze middelen, om de dosis van het immunosuppressivum te verlagen en om overmatige blootstelling aan en de daaropvolgende toename van ernstige bijwerkingen van het middel te voorkómen. Controleer niet alleen tijdens de gelijktijdige behandeling, maar ook daarna.

Deze behandeling niet starten na recent staken van een CYP3A-inductor (bv. apalutamide, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine of sint-janskruid). De werking van een recent gestopte CYP3A-inductor kan namelijk enige tijd aanhouden, meestal ca. 2 weken.

Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van nirmatrelvir/ritonavir en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina COVID-19 Drug Interactions van de University of Liverpool. Let er op dat de aldaar geboden informatie kan verschillen met bovenstaande informatie.

Let op, mogelijke interactie met kruidengeneesmiddelen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor teratogeniciteit. Bij doses die maternaal toxisch zijn is een afname in het aantal levensvatbare foetussen gezien door vroegtijdige resorptie en verlies na implantatie.

Overig: Bij dieren is er geen invloed op de embryofoetale groei of ontwikkeling vastgesteld.

Advies: Gebruik tijdens de zwangerschap ontraden. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, beperkte gegevens over gebruik van de combinatie nirmatrelvir/ritonavir tijdens de zwangerschap. Gegevens over een groot aantal vrouwen (> 3550 volgens het Antiretroviral Pregnancy Registry) die ritonavir (zonder nirmatrelvir) gebruikten in het 1^e trimester, geven geen aanwijzingen voor een stijging in het percentage structurele malformaties bij hun nakomelingen. Bij dieren geen aanwijzingen voor misvormingen of een effect op de levensvatbaarheid. Wel is een lager lichaamsgewicht van de foetussen waargenomen (bij toediening van nirmatrelvir of ritonavir).

Advies: Gebruik ontraden, tenzij de klinische conditie behandeling met nirmatrelvir/ritonavir noodzakelijk maakt.

Overig: Vruchtbare vrouwen dienen zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling, en uit voorzorg nog gedurende 7 dagen erna. Omdat het gebruik van ritonavir de werkzaamheid van gecombineerde hormonale anticonceptiva kan beïnvloeden, de patiënt instrueren om een andere effectieve anticonceptiemethode, of een extra barriéremiddel, te gebruiken tijdens de behandeling en tot één menstruatiecyclus na de voltooiing van de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend voor maribavir of de metabolieten.

Farmacologisch effect: Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend bij mens en dier (nirmatrelvir). Ja (ritonavir).

Farmacologisch effect: Onbekend wat de effecten zijn op de zuigeling of melkproductie. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel, óf het geven van borstvoeding ontraden tot 7 dagen erna.

Contra-indicaties

• Gelijktijdige toediening met (val)ganciclovir.

Contra-indicaties

Zie de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Bij virologisch falen, dat kan optreden tijdens en na deze behandeling, het CMV-DNA-gehalte controleren en onderzoek verrichten naar mutaties die leiden tot resistentie. Virologische terugval na de behandeling treedt meestal op binnen 4-8 weken na het staken. Sommige aan maribavir pUL97-resistentie gerelateerde aminozuursubstituties zorgen voor kruisresistentie tegen (val)ganciclovir. Staak de behandeling als dergelijke mutaties worden waargenomen.

Bij een CMV-aandoening met CZS-betrokkenheid is maribavir niet onderzocht. De penetratie in het CZS zal, op basis van niet-klinische gegevens, naar verwachting laag zijn. De verwachting is dat maribavir niet effectief is in de behandeling van CMV-CZS-infecties zoals meningo-encefalitis.

Bij gebruik van immunosuppressiva die CYP3A -en/of Pgp-substraat zijn én een nauwe therapeutische breedte hebben (zie ook Interacties), regelmatig de plasmaspiegel van deze middelen controleren, met name bij het starten en na het staken van maribavir. De spiegel van deze middelen kan toenemen. Pas zo nodig de dosering aan.

Houd rekening met kans op klinisch significante bijwerkingen of verminderd therapeutisch effect van maribavir door interacties vóór en tijdens de behandeling. Zie voor meer informatie de rubriek Interacties.

De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen (< 18 jaar) zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Waarschuwingen en voorzorgen

Risico ernstige bijwerkingen door interacties: de interacties met andere geneesmiddelen kunnen leiden tot:

• klinisch significante bijwerkingen, mogelijk leidend tot ernstige tot fatale incidenten, door grotere blootstellingen aan gelijktijdig toegediende geneesmiddelen;
• klinisch significante bijwerkingen door grotere blootstellingen aan nirmatrelvir en/of ritonavir;
• verlies van therapeutisch effect van nirmatrelvir/ritonavir en mogelijke ontwikkeling van virale resistentie.

Houd daarom rekening met de mogelijkheid van interacties vóór en tijdens de behandeling; gelijktijdig toegediende geneesmiddelen herzien tijdens de behandeling en controleer de patiënt op bijwerkingen die in verband staan met de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen. Zie voor meer informatie de rubriek Interacties.

Ernstig verminderde nierfunctie kan leiden tot een te hoge blootstelling en mogelijk toxiciteit. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over toepassing bij een ernstig verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min, incl. terminaal nierfalen). Er is geen doseeradvies. Gebruik wordt ontraden.

Hepatotoxiciteit en leverfunctie: wees voorzichtig bij bestaande leverziekten, afwijkingen in de leverenzymen of hepatitis, omdat verhoging van levertransaminasen, geelzucht en klinische hepatitis zijn voorgekomen na gebruik van ritonavir. Niet gebruiken bij een ernstig verminderde leverfunctie; er zijn geen farmacokinetische of klinische gegevens.

Controleer regelmatig de bloeddruk, met name bij ouderen, omdat zij een hoger risico van complicaties van hypertensie hebben. Hypertensie, over het algemeen niet ernstig en van voorbijgaande aard, is gemeld gedurende de behandeling met nirmatrelvir/ritonavir.

Risico ontwikkeling HIV-resistentie: omdat nirmatrelvir gelijktijdig wordt toegediend met de HIV-proteaseremmer ritonavir (vanwege diens CYP3A-remmende eigenschappen) kan er het risico zijn dat HIV-1 resistent wordt voor HIV-proteaseremmers bij mensen met een HIV-1-infectie die niet onder controle, of niet gediagnosticeerd, is.

De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen (< 18 jaar) zijn niet vastgesteld, er zijn geen gegevens.

Overdosering

Symptomen

Bij blootstelling aan 1200 mg tweemaaldaags, zijn de symptomen niet anders dan de bijwerkingen bij lagere doseringen (zie rubriek Bijwerkingen).

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met maribavir contact met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met nirmatrelvir/ritonavir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Maribavir is een competitieve remmer van het virale UL97-proteïnekinase (ook wel pUL97). Het cytomegalovirus (CMV) heeft dit enzym nodig bij diverse stappen van de CMV-DNA-replicatiefase. Het UL97-serine/threonine-kinase wordt geremd door competitieve remming van de binding van ATP aan de ATP-bindingsplaats van het kinase. Dit gebeurt zonder de uitrijping van concatameren te beïnvloeden. Een gevolg van de remming is dat het fosfotransferase wordt geblokkeerd, verantwoordelijk voor de CMV-DNA-replicatie en -maturatie, CMV-DNA-inkapseling en 'egress' van CMV-DNA. Maribavir remt zo de virale DNA-assemblage en remt de 'egress' van virale capsiden vanuit de kern van geïnfecteerde cellen.

Er kan sprake zijn van kruisresistentie met (val)ganciclovir bij bepaalde aan pUL97-resistentie gerelateerde aminozuursubstituties. Daarnaast is een sterk antagonisme waargenomen met ganciclovir. Er is geen antagonisme waargenomen bij combinatie met foscarnet en letermovir.

Zie voor informatie over specifieke aminozuursubstituties in het virus die een verminderde gevoeligheid of resistentie tegen maribavir opleveren, de subrubriek Virale resistentie in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Proteaseremmer. Nirmatrelvir is een remmer van de SARS-CoV-2-hoofdprotease, M^pro, dat ook wel nsp5-protease wordt genoemd, of '3C-like'-protease (3CLpro, voluit SARS-CoV-2 3-chymotrypsin-like cysteïne protease enzyme). Remming van deze protease zorgt ervoor dat het enzym geen polyproteïnevoorlopers kan verwerken. Hierdoor wordt de virale replicatie voorkomen. Nirmatrelvir is een substraat voor het leverenzym CYP3A4.

Ritonavir remt de afbraak van nirmatrelvir die door CYP3A4 gemedieerd wordt, waardoor de plasmaconcentratie van nirmatrelvir toeneemt en de antivirale werking langer aanhoudt. Ritonavir bezit zelf geen activiteit tegen SARS-CoV-2.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

maribavir hoort bij de groep antivirale middelen, andere.

• letermovir (J05AX18) Vergelijk
• nirmatrelvir/ritonavir (J05AE30) Vergelijk

Groepsinformatie

nirmatrelvir/ritonavir hoort bij de groep antivirale middelen, andere.

• letermovir (J05AX18) Vergelijk
• maribavir (J05AX10) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antivirale middelen, andere

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antivirale middelen, andere

Indicaties

• COVID-19

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• GIPdatabank