Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Mercaptopurine Suspensie FNA XGVS Formularium der Nederlandse Apothekers
- Toedieningsvorm
- Suspensie
- Sterkte
- 10 mg/ml
Conserveermiddel: methyl- of propylparahydroxybenzoaat. Bevat tevens: saccharose 166 mg/ml.
Puri-Nethol (monohydraat) Aspen Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 50 mg
Xaluprine (als monohydraat) Nova Laboratories Ltd
- Toedieningsvorm
- Suspensie met meegeleverde doseerspuiten van 1 ml en 5 ml.
- Sterkte
- 20 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 100 ml
Conserveermiddel: methyl- en ethylparahydroxybenzoaat. Bevat tevens aspartaam 3 mg/ml overeenkomend met fenylalanine 1,7 mg/ml.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Leustatin XGVS Atnahs Pharma
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 1 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 10 ml
Litak XGVS Lipomed GmbH
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 2 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 5 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Offlabel: bij de behandeling van de ziekte van Crohn is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt. Bij de keuze van een immunosuppressivum gaat de voorkeur uit naar azathioprine of mercaptopurine.
Offlabel: bij de behandeling van colitis ulcerosa is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. Aminosalicylaten en TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt. Bij de keuze van een immunosuppressivum gaat de voorkeur uit naar azathioprine of mercaptopurine.
Voor acute lymfatische leukemie bij volwassenen staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn ALL, voor kinderen is deze te vinden op skion.nl.
Advies
Bij symptomatische haarcelleukemie bij patiënten in goede conditie zonder tekenen van infectie heeft cladribine de voorkeur. In overige situaties vormt interferon-α vooralsnog de eerste keus. Zie ook de geldende behandelrichtlijn (2017) van haarcelleukemie op hovon.nl.
Indicaties
- Consolidatie- en onderhoudsbehandeling van acute lymfatische leukemie (ALL of acute lymfoblastenleukemie);
- Acute promyelocytaire leukemie (APL, ook wel aangeduid als acute myeloïde leukemie subtype M3 (AML M3));
- Offlabel: Ernstige colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn.
Gerelateerde informatie
Indicaties
Leustatin en Litak:
- Haarcelleukemie (HCL).
Leustatin tevens:
- B-cel chronische lymfatische leukemie (CLL) die niet of onvoldoende heeft gereageerd op een standaardtherapie met een alkylerende stof.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Thiopurines van tdm-monografie.org.
In verband met het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom, bij hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie, zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zo nodig toedienen van allopurinol; vanwege onvoldoende gegevens wordt combinatie met rasburicase niet aanbevolen. Zie voor voorzorgen bij gebruik van allopurinol onderaan deze rubriek.
Let op: de verschillende toedieningsvormen zijn niet biologisch equivalent. Bij overschakelen van de ene naar andere toedieningsvorm het bloedbeeld intensiever monitoren; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen/Myelotoxiciteit.
Acute lymfatische leukemie, acute promyelocytenleukemie
Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen
De precieze dosering en behandelduur hangen o.a. af van aard en dosering van andere cytotoxische geneesmiddelen waarmee wordt gecombineerd. Richtlijn: Puri-Nethol Tablet: de gebruikelijke dosering is 2,5 mg/kg lichaamsgewicht/dag of 50–75 mg/m² lichaamsoppervlak/dag.
Mercaptopurine suspensie FNA: de gebruikelijke dosering is 2,5 mg/kg lichaamsgewicht/dag of 25–75 mg/m² lichaamsoppervlak/dag.
Xaluprine suspensie: de gebruikelijke dosering is 25–75 mg/m² lichaamsoppervlak/dag.
Offlabel: Ernstige colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn
Volwassenen
Richtlijn: startdosis 1–1,5 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag.
Kinderen 1 maand tot 18 jaar
Volgens het Kinderformularium van het NKFK: oraal 1–1,5 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag.
NUDT15- of TPMT-polymorfisme: pas zo nodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.
Verminderde nier- of leverfunctie: het is onduidelijk of een dosisverlaging nodig is; doseer op geleide van bijwerkingen en bloedspiegel.
Gelijktijdig gebruik met allopurinol: de dosering mercaptopurine verlagen tot een kwart van de normale dosering. Zie ook de rubriek Interacties.
Toediening (oncologische indicaties): mercaptopurine in de avond toedienen, omdat dit mogelijk de kans op een recidief verkleint ten opzichte van toediening in de ochtend.
Toediening (overig): minstens 1 uur voor óf 2 uur na zuivelproducten innemen vanwege aanwezigheid van xanthineoxidase in de melkproducten. Mercaptopurine kan verder met of zonder (ander) voedsel worden ingenomen, maar kies één van de twee en volg dit consequent. De suspensie gedurende 30 s krachtig schudden voor gebruik en na inname een half glas water nadrinken. Indien huid of slijmvliezen in contact komen met de suspensie, grondig wassen met water en zeep. Draag bij voorkeur wegwerphandschoenen bij het hanteren van mercaptopurine.
Doseringen
Bij een snel prolifererende tumor en hoge tumorlast neemt de kans op tumorlysissyndroom toe; neem zonodig maatregelen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie en toedienen van allopurinol of rasburicase.
Haarcelleukemie
Leustatin: 0,09 mg/kg lichaamsgewicht/dag als eenmalige kuur gedurende 7 dagen. Toediening via een continu 24-uurs i.v.-infuus.
Litak: 0,14 mg/kg lichaamsgewicht/dag als eenmalige kuur gedurende 5 dagen. Toediening via een s.c.-bolusinjectie, eventueel door de patiënt zelf uitgevoerd.
B-cel chronische lymfatische leukemie
Leustatin: 0,12 mg/kg lichaamsgewicht/dag op dag 1 tot en met 5 van een 28-daagse cyclus. Bij voldoende respons gedurende max. 6 cycli toedienen. Toediening via een continu i.v.-infuus gedurende 2 uur.
Toediening: het concentraat voor infusie eerst verdunnen met 0,9 % NaCl-oplossing. Niet verdunnen met 5% dextroseoplossing vanwege de verhoogde degradatie van cladribine.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): beenmergdepressie, leidend tot leukopenie en trombocytopenie.
Vaak (1-10%):misselijkheid, braken, diarree. Anorexie. Cholestase, levertoxiciteit (o.a. levernecrose). Anemie.
Soms (0,1-1%): bacteriële of virusinfectie, gerelateerd aan neutropenie. Overgevoeligheidsreactie (o.a. huiduitslag, koorts, gewrichtspijn). Mondulceratie, pancreatitis.
Zelden (0,01-0,1%): gezichtsoedeem. Alopecia. neoplasma's, inclusief lymfoproliferatieve aandoeningen, huidcarcinomen, sarcomen en in situ cervixcarcinoom. (Voorbijgaande) oligospermie.
Zeer zelden (< 0,01%): intestinale ulceratie. Secundaire leukemie, myelodysplasie.
Verder zijn gemeld: fotosensibilisatie, erythema nodosum. Pellagra, Stomatitis, cheilitis. Mucositis. Daling stollingsfactoren. Hypoglykemie (vooral bij lage BMI of kinderen < 6 jaar).
Bij toepassing voor inflammatoire darmziekten (offlabel) daarnaast: Vaak (1-10%): pancreatitis. Verder is bij deze toepassing nog gemeld: hepatosplenisch T-cellymfoom (mogelijk zijn deze patiënten ook gevoelig voor het ontwikkelen van het macrofaag-activatiesyndroom (MAS); zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen), portale hypertensie, nodulaire regeneratieve hyperplasie, sinusoïdaal obstructiesyndroom.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10 %): hoofdpijn. Misselijkheid. Huiduitslag (maculeus, papuleus, maculopapuleus, pustuleus, erythemateus). Koorts, vermoeidheid, reactie op de toedieningsplaats (erytheem, pijn, oedeem, hemorragie, cellulitis). Beenmergdepressie (neutropenie, anemie, trombocytopenie).
Vaak (1-10%): septische shock, pneumonie, bacteriëmie, cellulitis, plaatselijke infectie. Febriele neutropenie, hemolytische anemie. Verwarring (o.a. desoriëntatie), slapeloosheid, angst. Duizeligheid. Conjunctivitis. Flebitis. Tachycardie, myocard-ischemie. Interstitiële longinfiltraten, hoesten, dyspneu, abnormale ademhalingsgeluiden waaronder ratelgeluiden. Braken, buikpijn, diarree, obstipatie, flatulentie. Hyperhidrose, ecchymose, petechiën, jeuk. Spierpijn, gewrichtspijn. Nierfalen. Asthenie, malaise, koude rillingen, perifeer oedeem, spierzwakte, verminderde eetlust. Primaire hematologische maligniteiten, secundaire maligniteiten.
Soms (0,1-1%): opportunistische infecties (o.a. herpes zoster en herpesretinitis, optredend tot jaren na de behandeling). Verminderd bewustzijn, neurologische toxiciteit (neuropathieën, paresen). Tumorlysissyndroom. Stevens-Johnsonsyndroom. Langdurige pancytopenie, aplastische anemie, hypereosinofilie, myelodysplastisch syndroom. Verhoogde bilirubine- en transaminasenwaarden.
Zelden (0,01-0,1%): hartfalen, aritmie.
Verder is gemeld: progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML; optredend tot jaren na de behandeling).
Interacties
Gelijktijdig gebruik met gelekoortsvaccin is gecontra-indiceerd vanwege het risico van systemische, mogelijk dodelijke gegeneraliseerde vaccinatieziekte bij immuungecompromitteerde patiënten. Vermijd het gebruik van andere levende vaccins gedurende ten minste 3 maanden na het voltooien van een chemotherapiebehandeling.
De xanthineoxidaseremmers allopurinol en febuxostat verminderen het katabolisme van mercaptopurine. Bij combinatie met allopurinol de dosis van mercaptopurine aanpassen, zie de rubriek Dosering. De combinatie met febuxostat vermijden; er zijn onvoldoende gegevens om een juiste dosisverlaging vast te stellen.
Wees vooral bij erfelijke deficiëntie van TPMT voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met TPMT-remmende geneesmiddelen zoals olsalazine, mesalazine of sulfasalazine vanwege de toegenomen kans op cytotoxiciteit door de 6-tioguanine-nucleotiden (6-TGN; actieve metaboliet), waaronder beenmergdepressie. Overweeg een lagere dosis mercaptopurine bij deze combinatie.
Ribavirine remt het enzym inosinemonofosfaatdehydrogenase (IMPDH) met als gevolg minder vorming van de actieve metaboliet 6-TGN, maar een toename in 6-MTIMP, dat myelotoxisch is. Daarom kan bij combinatie met ribavirine beenmergdepressie optreden; de combinatie vermijden en anders het bloedbeeld zorgvuldig controleren. Via andere mechanismen kan bij de combinatie met (hoge doses) methotrexaat of met infliximab eveneens een sterkere daling van leukocyten optreden.
Mercaptopurine is hepatotoxisch, wees daarom voorzichtig bij combinatie met andere hepatotoxische geneesmiddelen; controleer dan vaker dan eenmaal per week de leverfunctie.
Mercaptopurine kan het antistollingseffect van vitamine K-antagonisten verminderen, extra/nauwlettende monitoring van de INR wordt aanbevolen.
Mercaptopurine kan de serumspiegel van fenytoïne en andere anti-epileptica verlagen. Zorgvuldige monitoring van de fenytoïnespiegel (en zo mogelijk van andere anti-epileptica) wordt aanbevolen; een aanpassing van de dosering kan nodig zijn.
Interacties
Géén levende vaccins toedienen tijdens behandeling met cladribine vanwege de toegenomen kans op infectie.
Wees voorzichtig bij toediening na of gelijktijdig met andere geneesmiddelen die myelosuppressie veroorzaken.
Vermijd gelijktijdig gebruik met middelen die intracellulaire fosforylatie ondergaan, zoals antivirale middelen of remmers van de adenosine-opname, zoals dipyridamol, vanwege een mogelijke interactie. Vermijd ook combinatie met lamivudine omdat de werkzaamheid van cladribine mogelijk kan verminderen (door remming van de intracellulaire fosforylatie van cladribine).
Zwangerschap
Mercaptopurine en metabolieten passeren in aanzienlijke mate de placenta.
Teratogenese: er is discussie of het gebruik van mercaptopurine schadelijk is bij de mens; gemeld zijn aangeboren afwijkingen, verhoogd aantal miskramen en vroeggeboorten, maar sommig onderzoek weerspreekt dit. Bij dieren is mercaptopurine in niet-letale doses teratogeen en embryotoxisch gebleken.
Farmacologisch effect: Het is aannemelijk dat bij de neonaat beenmergsuppressie kan optreden.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Zorgvuldige controle op hematologische afwijkingen en stoornissen van het immuunsysteem bij de neonaat wordt aanbevolen.
Vruchtbaarheid: Mercaptopurine kan mogelijk verminderde vruchtbaarheid veroorzaken tijdens én na de behandeling.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste drie maanden na de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken.
Advies: Gebruik ontraden.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens én tot ten minste 6 maanden na de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja. Gezien het werkingsmechanisme kan een nadelig effect bij de zuigeling niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden tijdens én tot ten minste 6 maanden na de therapie.
Contra-indicaties
- actieve infectie;
- gestoorde lever- of nierfunctie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Myelotoxiciteit: monitor zorgvuldig het bloedbeeld (volledige bloedceltellingen, inclusief trombocyten) tijdens de remissie-inductie, de onderhoudstherapie, en vooral wanneer hoge doses worden gebruikt of wanneer er sprake is van een verminderde lever- of nierfunctie. Intensiveer de controle van het bloedbeeld ook bij een overstap tussen de diverse toedieningsvormen vanwege verschil in piekplasmaconcentratie tussen deze toedieningsvormen. Staak de behandeling direct bij een abnormaal sterke daling van het aantal leukocyten of trombocyten omdat ook na staken van de therapie het aantal leukocyten en trombocyten blijft dalen. Na tijdig staken is beenmergdepressie reversibel. Tijdens de fase van remissie-inductie kan de patiënt verschillende perioden van relatieve beenmergaplasie doormaken.
Infecties: er is meer kans op infecties (bacterie, virus, schimmel) en op reactivatie van virusinfecties. De infectieziekte en complicaties kunnen ernstiger verlopen. Daarom rekening houden met een eerdere blootstelling aan het Varicella-zostervirus; overweeg zonodig een profylactische behandeling. Overweeg ook vóór aanvang van de behandeling te testen op de aanwezigheid van het hepatitis B-virus.
Macrofagen-activatiesyndroom (MAS) kan optreden bij patiënten met auto-immuunaandoeningen zoals (ernstige vormen van) inflammatoire darmziekten (offlabel-indicatie) en kan levensbedreigend zijn. Het ziektebeeld bestaat uit hoge koorts, hepatosplenomegalie, lymfadenopathie, pancytopenie, leverfunctiestoornis, diffuse intravasale stolling, hypofibrinogenemie en stijging van ferritine en triglyceriden in bloed. Als MAS vermoed wordt of optreedt de behandeling staken en zo snel mogelijk een therapie starten. Infectieziekten zoals EBV en CMV zijn bekende initiatoren voor MAS, daarom goed letten op het ontstaan van de eerste symptomen van deze infectieziekten.
Purine-analogen, waaronder mercaptopurine, kunnen mogelijk de niacineroute verstoren. Dit kan leiden tot nicotinezuurdeficiëntie (pellagra). Er is meer kans bij patiënten met inflammatoire darmziekte. Wees alert op symptomen als gelokaliseerde gepigmenteerde uitslag (dermatitis), gastro-enteritis of neurologische defecten, waaronder cognitieve achteruitgang. Overweeg indien zich dit voordoet dosisverlaging of staken van de behandeling.
Hepatotoxiciteit: controleer wekelijks de leverfunctie en staak de therapie bij eerste tekenen van geelzucht. Controleer frequenter bij een bestaande of een geschiedenis van een leveraandoening of wanneer ook andere hepatotoxische geneesmiddelen worden gebruikt. De kans op hepatotoxiciteit neemt toe bij een dosering > 2,5 mg/kg lichaamsgewicht of 75 mg/m² lichaamsoppervlak. Een verhoogde plasmaconcentratie van γ-GT kan een voorspellende factor zijn voor staken van de therapie wegens hepatotoxiciteit. De leverfunctie normaliseert meestal als de therapie tijdig wordt gestaakt, irreversibele leverbeschadiging met fatale afloop is echter gemeld.
Gen-afwijkingen en erfelijke enzymdeficiënties: bij deficiëntie van het enzym thiopurinemethyltransferase (TPMT; ca. 0,3% van de patiënten) kan de gevoeligheid voor het myelosuppressieve effect van mercaptopurine aanzienlijk verhoogd zijn. Bij het erfelijk gemuteerde NUDT15-gen is er bij normale doses meer kans op ernstige toxiciteit door mercaptopurine, zoals vroegtijdige leukopenie en alopecia. Een dosisverlaging onder zorgvuldige controle van het bloedbeeld is doorgaans nodig bij patiënten die homozygoot zijn voor de NUDT15-variant (NUDT15 c.415C>T). Hiervoor is een etnische variabiliteit geconstateerd: ca. 10% bij Oost-Aziaten, 4% bij Latino's, 0,2% bij Europeanen en 0% bij Afrikanen. Resistentie is mogelijk bij totale deficiëntie van het enzym hypoxanthine-guanine-fosforibosyl-transferase (HGPRT), dat o.a. de vorming van inosinemonofosfaat katalyseert. Bij deze (totale) deficiëntie worden geen actieve metabolieten (6-TGN) meer gevormd. Dit komt bijvoorbeeld voor bij het Lesch-Nyhansyndroom, waarbij ook kruisresistentie met azathioprine is aangetoond.
Wees voorzichtig bij overgevoeligheid voor azathioprine (prodrug van mercaptopurine) in verband met kruisovergevoeligheid.
Hulpstoffen: aspartaam/fenylalanine in de Xaluprine suspensie kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie (PKU).
Fotosensibilisatie: bij gebruik van mercaptopurine is men gevoeliger voor UV-stralen. Daarom de patiënt adviseren tijdens de behandeling beschermende kleding te dragen en een zonnebrandmiddel met hoge beschermingsfactor te gebruiken.
Secundaire maligniteiten: er is meer kans op lymfoproliferatieve aandoeningen (waaronder Epstein-Barrvirus (EBV)-geassocieerde aandoening), cutane maligniteiten, sarcomen en 'in situ'-cervixcarcinoom. De vergrote kans lijkt verband te houden met de mate en duur van de immunosuppressie.
Bij snelle cellysis tijdens remissie-inductie, de urinezuurwaarde in het bloed en de urine bewaken, vanwege het gevaar van nierziekte door hyperurikemie en/of hyperuricosurie. Hydratie en het alkaliseren van de urine kunnen potentiële renale complicaties beperken.
Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.
Waarschuwingen en voorzorgen
Werkzaamheid: CLL die evolueert tijdens behandeling met fludarabine zal vermoedelijk niet reageren op cladribine; het gebruik van cladribine wordt ontraden.
Actieve infecties eerst behandelen alvorens met cladribine te starten.
Bij optreden van neuro- of renale toxiciteit de behandeling staken.
Het bloedbeeld regelmatig controleren in verband met beenmergremming (neutrofielen, trombocyten en Hb-gehalte), vooral tijdens de eerste 4–8 weken na begin van de behandeling, maar ook nog na de behandeling. Bij haarcelleukemie na normalisatie van het perifere bloedbeeld een beenmergbiopsie uitvoeren om de respons op de behandeling te bevestigen. Bij een positieve Coombs-test is controle nodig in verband met een mogelijke hemolyse. Door de langdurige immunosuppressie is er meer kans op secundaire maligniteiten; ook een carcinogeen effect van cladribine is niet uitgesloten.
Koorts: in klinische onderzoeken kreeg ca. 72% van de patiënten koorts, meestal tijdens de eerste maand van de behandeling. De meeste koortsaanvallen hielden géén verband met een gedocumenteerde infectie. Volg de patiënt nauwlettend op tekenen van koorts en stel zonodig een empirische behandeling met antibiotica in en vul vochtverlies aan.
Lever- en nierfunctie: acute nierinsufficiëntie kan vóórkomen. Test regelmatig lever- en nierfunctie, tevens op klinische indicatie, vooral bij al bestaande lever- of nierfunctiestoornis. Overweeg bij niertoxiciteit de behandeling uit te stellen of definitief te staken. Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik bij een verminderde lever- of nierfunctiestoornis.
Controleer op tekenen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zoals ontwikkeling of verergering van neurologische, cognitieve of gedragsmatige afwijkingen. Bij vermoeden van PML de behandeling onderbreken en passende diagnostiek verrichten. Als de diagnose PML wordt bevestigd de behandeling definitief staken.
Graft-versus-host reacties: het wordt aanbevolen om patiënten die cladribine krijgen toegediend ook bestraalde cellulaire bloedbestanddelen te geven, om transfusiegerelateerde graft-versus-host reacties (Ta-GVHD) te voorkomen.
Vruchtbare mannen: voor de behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.
Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid van cladribine bij kinderen (< 18 j.) zijn niet vastgesteld.
Overdosering
Voor meer informatie over symptomen en behandeling van een vergiftiging met mercaptopurine neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Misselijkheid, braken, diarree, ernstige beenmergsuppressie (te weten anemie, trombocytopenie, leukopenie en agranulocytose), acute nierinsufficiëntie, evenals irreversibele neurologische toxiciteit (paraparese, quadriparese). Acuut Guillain-Barrésyndroom, Brown-Séquardsyndroom, irreversibele neuro- en nefrotoxiciteit zijn beschreven bij patiënten die werden behandeld met een dosis die ≥ 4 keer hoger lag dan het aanbevolen regime voor behandeling van haarcelleukemie.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met cladribine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Purine-antagonist. Prodrug. Mercaptopurine is een analogon van hypoxanthine en remt de de novo-purinesynthese en purine-nucleotide-omzettingen. Cytotoxisch door inbouw in nucleïnezuren van DNA. Er is kruisresistentie met tioguanine. Het cytotoxisch effect is gerelateerd aan de concentratie tioguaninenucleotiden (actieve metaboliet) in rode bloedcellen en niet aan de plasmaconcentratie van mercaptopurine. Vanwege de onderdrukking van het afweersysteem wordt mercaptopurine ook gebruikt bij inflammatoire darmziekten (offlabel).
Kinetische gegevens
| Resorptie | niet volledig en variabel (ca. 50%). |
| F | 5–37%, vanwege een aanzienlijk 'first pass'-effect. Hierbij wordt het inactieve 6-thiourinezuur gevormd, via omzetting door xanthine–oxidase. |
| Overig | de tablet en de suspensie Xaluprine zijn niet bio-equivalent, dezelfde AUC wordt bereikt, maar de Cmax van de suspensie is ca. 39% hoger dan van de tablet. |
| Overig | passeert de bloed-hersenbarrière in geringe mate. |
| T max | ca. 2 uur. |
| V d | 0,1–1,7 l/kg. |
| Metabolisering | omzetting in 6-thio-inosinemonofosfaat (6-TIMP), dat door thiopurinemethyltransferase (TPMT) verder wordt omgezet tot o.a. het myelotoxische 6-MTIMP; 6-TIMP wordt verder nog door inosinemonofosfaatdehydrogenase (IMPDH) omgezet in de actieve (cytotoxische) 6-tioguanine-nucleotiden (6-TGN). Erfelijke afwijkingen aan het TPMT komen voor, waarbij er weinig of geen TPMT–activiteit bestaat. |
| Eliminatie | met de urine (onveranderd en als metabolieten). Hemodialyse verwijdert mercaptopurine en metabolieten: ca. 45% van de metabolieten wordt verwijderd tijdens een dialyse van 8 uur. |
| T 1/2el | 60–120 min, maar is langer voor de actieve metabolieten (ca. 5 uur). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Purinenucleoside dat resistent is voor afbraak door het enzym adenosinedeaminase. De cytotoxische werking komt waarschijnlijk tot stand doordat cladribine door het enzym deoxycytidinekinase in cellen waar veel van dit enzym aanwezig is, zoals lymfocyten en monocyten, wordt omgezet in cladribinetrifosfaat, dat in de cel cumuleert en ten slotte celdood veroorzaakt. Het is actief tegen zowel actief delende als rustende lymfocyten en monocyten. Het remt zowel de DNA-synthese als het DNA-herstel. Er is geen verband aangetoond tussen de serumconcentratie en het klinisch effect.
Kinetische gegevens
| Overig | Dringt door in liquor cerebrospinalis. De plasmaconcentraties dalen multi-exponentieel. |
| Eliminatie | ca. 18% met de urine. |
| T 1/2el | 3–22 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
mercaptopurine hoort bij de groep purinederivaten.
Groepsinformatie
cladribine (als cytostaticum) hoort bij de groep purinederivaten.