Samenstelling

Samenstelling

Advies

Voor dit geneesmiddel is geen advies vastgesteld over de plaats in de medicamenteuze behandeling.

Advies

Voor de behandeling met fysostigmine, zie het protocol 'Fysostigmine toedienen' op www.vergiftigingen.info.

Indicaties

Injectievloeistof Methylthioninium Proveblue

• Methemoglobinemie veroorzaakt door geneesmiddelen of chemicaliën die acute symptomatische behandeling behoeft (niet bij methemoglobinemie veroorzaakt door een chloraat).

Injectievloeistof FNA

• Sepsis;
• Lage vasculaire weerstand;
• Ernstige neurotoxiciteit ten gevolge van ifosfamide.

Indicaties

• Overdosering van atropine en andere parasympathicolytica, op een 'intensive care'-afdeling en in aanwezigheid van atropine.

Doseringen

Ouderen: geen dosisaanpassing nodig.

Verminderde nierfunctie: Bij een lichte nierfunctiestoornis (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m²) is geen dosisaanpassing nodig. Bij volwassenen en kinderen > 3 maanden met een matige nierfunctiestoornis (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) is de maximale cumulatieve dosis 2 mg/kg en bij een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) is de maximale cumulatieve dosis 1 mg/kg. Overweeg bij pasgeborenen en zuigelingen < 3 maanden met een matige tot ernstige nierfunctiestoornis (eGFR 15-59 ml/min/1,73 m²) een lagere maximale cumulatieve dosis (< 0,5 mg/kg lichaamsgewicht).

Toediening

• De dosis gedurende 5 minuten intraveneus toedienen;
• Om plaatselijke pijn te vermijden kan, met name bij de pediatrische populatie, worden verdund met 50 ml glucose 5%;
• Niet toedienen via continue infusie of subcutane injectie.

Doseringen

Verminderde nierfunctie: geen dosisaanpassing nodig.

Bijwerkingen

Bij i.v.-toediening zijn gemeld:

Zeer vaak (>10 %): duizeligheid. Paresthesie, smaakstoornis. Misselijkheid. (Overmatig) zweten. Pijn in extremiteit. Verkleurde huid (blauw). Chromaturie (blauwgroen).

Vaak (1-10%): hoofdpijn, angst. Pijn op de borst. Braken, buikpijn. Pijn op de injectieplaats.

Verder zijn gemeld: anafylactische reactie. Tachycardie, hartaritmie (incidenteel). Hypertensie, hypotensie (incidenteel). Dyspneu, tachypneu, hypoxie. Verwardheid, agitatie, bij gelijktijdig gebruik van serotonerge middelen: serotoninesyndroom (zie rubriek Interacties). Tremor, afasie. Mydriasis. Koorts. Pijn op de borst. Verkleurde ontlasting (blauwgroen). Urticaria, fotosensibilisatie (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Chromaturie (blauwgroen). Pijn in extremiteit. Op de injectieplaats: necrose. Verlaagd Hb, hemolytische anemie (m.n. bij jonge kinderen en G6PD-deficiëntie) en bij (te) hoge cumulatieve dosis, methemoglobinemie. Hyperbilirubinemie (alleen bij zuigelingen).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Misselijkheid, braken, bradycardie of tachycardie, sinoatriaal blok, hypotensie, speekselvloed en transpireren.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

De neurotransmitter serotonine wordt afgebroken door het enzym MAO. Methylthionine is een krachtige omkeerbare MAO-remmer. Vermijd in verband met de kans op het serotoninesyndroom, gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die de serotonerge transmissie verhogen, zoals SSRI's (o.a. citalopram, fluoxetine, paroxetine, sertraline en venlafaxine), SNRI's, andere MAO-remmers, opioïden en verder bupropion, buspiron, clomipramine en mirtazapine. Indien dit niet mogelijk is, de laagst mogelijke dosis kiezen en tot vier uur na toediening nauwlettend de (serotonerge) bijwerkingen op het centraal zenuwstelsel vervolgen. Denk hier ook aan bij toepassing na het gebruik van serotonerge middelen van misbruik zoals MDMA (XTC), mede gezien andere partydrugs de zogenaamde 'poppers' een methemoglobinemie kunnen veroorzaken.

Methylthionine is een krachtige remmer van de transporters OCT2, MATE1 en MATE2-K; mogelijk kan de blootstelling van geneesmiddelen substraat van deze transporters (o.a. cimetidine, metformine en aciclovir) toenemen.

Interacties

De werking van suxamethonium wordt verlengd. De werking van niet-depolariserende spierrelaxantia wordt geantagoneerd.

Combinatie met β-blokkers, lasmiditan, pasireotide, ozanimod, ponesimod, siponimod en met fingolimod kan de verlaging van de hartfrequentie versterken.

Combinatie met parasympathicolytica kan de werking verminderen en vice versa.

Zwangerschap

Methylthionine passeert de placenta.

Teratogenese: Bij de mens, weinig gegevens. Bij (offlabel-) gebruik bij amniocentese in het 2^e trimester is jejunumatresie gemeld. Bij dieronderzoek teratogene effecten met foetale en maternale toxiciteit.

Farmacologisch effect: Bij (offlabel-) toepassing in de amnionholte kunnen hemolytische anemie en hyperbilirubinemie bij de zuigeling optreden.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Behandel een zwangere vrouw met een - ernstige intoxicatie - echter als een niet-zwangere.

Vruchtbaarheid: In vitro is dosisafhankelijke vermindering van de beweeglijkheid van menselijk sperma aangetoond.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren, onvoldoende gegevens.

Farmacologisch effect: Zowel bij de mens als bij dieren, onvoldoende gegevens.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden. De borstvoeding niet hervatten tot ten minste 8 dagen na de laatste dosis. Indien naast de methemoglobinemie nog sprake is van een intoxicatie: in het algemeen wordt het geven van borstvoeding afgeraden tijdens een intoxicatie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend.

Farmacologisch effect: Zowel bij de mens als bij dieren, onvoldoende gegevens.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

• door nitriet geïnduceerde methemoglobinemie tijdens de behandeling van cyanidevergiftiging;
• methemoglobinemie door chloraatvergiftiging (toepassing van methylthionine bij intoxicatie met een chloraat leidt tot de vorming van het nog toxischer hypochloriet);
• glucose-6-fosfaatdehydrogenase deficiëntie (G6PD-deficiëntie) vanwege het risico van hemolytische anemie en gebrek aan werkzaamheid;
• deficiëntie van NADPH-reductase;
• overgevoeligheid voor andere thiazinekleurstoffen (bv. toloniumchloride of toluïdine blauw).

Contra-indicaties

• verhoogde intracraniale druk;
• myotone dystrofie;
• barbituraatintoxicatie;
• intoxicatie met cholinesteraseremmers;
• mechanische obstructie van de darm of urinewegen;
• indien miose ongewenst is, zoals bij acute iritis;
• significante verbreding van het QRS-complex, verlengde QT-tijd, cardiovasculaire aandoeningen, cardiale geleidingsstoornissen, atrioventriculair blok, bradycardie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Wanneer methemoglobinemie door dapson of aniline is veroorzaakt, moet als maximale cumulatieve dosis (zie rubriek Dosering) een lagere waarde aangehouden worden vanwege de kans op (verergering van) hemolytische anemie.

Controleer bloeddruk en ECG vanwege de mogelijkheid van hypotensie en aritmieën tijdens en na de behandeling.

Pas uiterst voorzichtig toe bij pasgeborenen en zuigelingen jonger dan 3 maanden. Dit vanwege lagere concentraties NADPH-methemoglobinereductase voor de reductie van methemoglobine naar hemoglobine, waardoor zij gevoeliger zijn voor methemoglobinemie veroorzaakt door (relatief hoge doses) methylthionine.

Methylthionine kan fotosensibilisatie veroorzaken bij blootstelling aan sterke lichtbronnen, waaronder ook bij toepassing van fototherapie, van lampen in operatiekamers of plaatselijk door bv. pulsoximetrie; adviseer toepassing van beschermende maatregelen bij blootstelling aan licht.

De urine en ontlasting kunnen blauwgroen kleuren. De huid kan blauw kleuren wat een belemmering voor de interpretatie van eventuele cyanose kan zijn; ook waarden van pulsoximetrie kunnen lager uitvallen (eerder richting de 85%). Er kan sprake zijn van interferentie op de bispectrale index (BIS).

Bij vermoeden van methemoglobinemie, controleer de saturatie met co-oximetrie.

Het niet reageren op de behandeling kan wijzen op sulfhemoglobinemie of op een (nog niet gediagnosticeerde) G6PD- of cytochroom-b5-reductase deficiëntie; overweeg andere behandelingen.

Niet onderzocht: de veiligheid en werkzaamheid bij patiënten met leverfunctiestoornissen.

Waarschuwingen en voorzorgen

Wees voorzichtig met het gebruik van parasympathicomimetica bij:

• astma, COPD en actieve longinfecties, vanwege bronchoconstrictie en verhoogde mucusproductie in de bronchiën. Atropine achter de hand houden in geval van overdosering met fysostigmine;
• cholelithiase of andere aandoeningen van de galwegen, omdat parasympathicomimetica contractie van de galblaas en galwegen, cholecystitis, cholangitis en obstructie van de galwegen kunnen veroorzaken;
• nierstenen, omdat parasympathicomimetica de uretertonus kunnen verhogen en niersteenkolieken kunnen veroorzaken;
• de ziekte van Parkinson, omdat symptomen kunnen verergeren, met name tremor;
• cognitieve of psychiatrische aandoeningen, vanwege mogelijke verergering hiervan;
• hyperthyroïdie, omdat hierbij de gevoeligheid voor parasympathicomimetica verhoogd is.

Overdosering

Symptomen

toediening van grote intraveneuze doses (≥ 7 mg/kg) veroorzaakt naast klachten genoemd onder bijwerkingen ook een afvlakking of inversie van de T-golf op het ECG. Deze kenmerken verdwijnen doorgaans 2–12 uur na injectie. Bij offlabel-toepassingen kan methylthionine ook juist een lichte methemoglobinemie (tot 7%) veroorzaken. Bij patiënten met methemoglobinemie wordt dyspneu en tachypneu gezien, vermoedelijk verband houdend met de verminderde beschikbaarheid van zuurstof en daarnaast pijn op de borst, tremor, cyanose en hemolytische anemie. Hemolytische anemie is ook gezien bij ernstige overdosering (20–30 mg/kg) bij zuigelingen en kinderen met methemoglobinemie veroorzaakt door aniline of chloraten.

Therapie

Hemodialyse kan worden toegepast bij ernstige hemolyse.

Voor meer informatie over een vergiftiging met methylthionine (methyleenblauw) neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen: het cholinergisch syndroom kan optreden. Centrale verschijnselen van het cholinergisch syndroom zijn ataxie, rusteloosheid, agitatie, angst, gestoorde spraak, convulsies en coma. Verder bestaat het cholinerg syndroom uit vernauwde pupillen, accommodatiestoornissen, excessieve speekselproductie, tranenvloed, bradycardie, hypotensie, bronchorroe, bronchospasmen, transpireren, versterkte peristaltiek met defecatie tot gevolg, fasciculaties in oogleden en tong, ernstige spierzwakte, mictiedrang en onvrijwillige urinelozing. De ernstige spierzwakte kan aanleiding geven tot paralyse van het diafragma, waardoor ademhalingsinsufficiëntie kan ontstaan. Als gevolg van stimulering van het bijniermerg kunnen ook hypertensie en tachycardie voorkomen.Overlijden als gevolg van hartstilstand of ademstilstand.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met fysostigmine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Methylthionine is een antidotum toegepast bij methemoglobinemie. Bij methemoglobinemie is de affiniteit voor zuurstof zo sterk, dat er nauwelijks nog zuurstof aan de weefsels kan worden afgegeven. Bij toediening van lagere doses methylthionine (= methyleenblauw) wordt in de erytrocyt het Fe³⁺ aanwezig in het methemoglobine omgezet in Fe²⁺. Deze reductie van de haemgroep in methemoglobine leidt tot diens omzetting in hemoglobine. Dit proces is afhankelijk van NADPH. Deze omzetting is onmogelijk bij G6PD-deficiënte patiënten. Bij hoge doses en bij patiënten zonder methemoglobinemie wordt echter juist methemoglobine gevormd. Methylthionine remt tevens het enzym MAO-A en in hogere doses ook MAO-B. Methylthionine grijpt aan op stikstofmonoxide bij sepsis en bij lage vaatweerstand; het kan als noodoplossing gebruikt worden om de bloeddruk en hartfunctie te verbeteren bij shock.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Fysostigmine is een reversibele cholinesteraseremmer, die de afbraak van acetylcholine vertraagt. Het wordt ook wel een indirect parasympathicomimeticum genoemd. Toediening van fysostigmine leidt tot antagonisme van anticholinerge effecten. Fysostigmine passeert de bloed-hersenbarrière en heeft hierdoor zowel een perifere als een centrale werking. De affiniteit voor het centraal werkende acetylcholinesterase is hoger dan die voor het perifeer werkende pseudocholinesterase. Vanwege de ernstige bijwerkingen wordt fysostigmine als antagonist alleen bij ernstige vergiftigingen met parasympathicolytica voorzichtig toegepast op een 'intensive care'-afdeling. Na intraveneuze toediening treedt de werking in na 0,5-5 min en duurt 1,5-2 uur.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

methylthionine hoort bij de groep antidota, overige.

• acetylcysteïne (bij paracetamolintoxicatie) (V03AB23) Vergelijk
• andexanet alfa (V03AB38) Vergelijk
• calciumgluconaat (cutaan) (D11AX03) Vergelijk
• flumazenil (V03AB25) Vergelijk
• fomepizol (V03AB34) Vergelijk
• fysostigmine (V03AD19) Vergelijk
• geactiveerde kool (A07BA01) Vergelijk
• hydroxocobalamine (als antidotum) (V03AB33) Vergelijk
• idarucizumab (V03AB37) Vergelijk
• naloxon (V03AB15) Vergelijk
• obidoxim (V03AB13) Vergelijk
• protamine (V03AB14) Vergelijk
• sugammadex (V03AB35) Vergelijk

Groepsinformatie

fysostigmine hoort bij de groep antidota, overige.

• acetylcysteïne (bij paracetamolintoxicatie) (V03AB23) Vergelijk
• andexanet alfa (V03AB38) Vergelijk
• calciumgluconaat (cutaan) (D11AX03) Vergelijk
• flumazenil (V03AB25) Vergelijk
• fomepizol (V03AB34) Vergelijk
• geactiveerde kool (A07BA01) Vergelijk
• hydroxocobalamine (als antidotum) (V03AB33) Vergelijk
• idarucizumab (V03AB37) Vergelijk
• methylthionine (V03AB17) Vergelijk
• naloxon (V03AB15) Vergelijk
• obidoxim (V03AB13) Vergelijk
• protamine (V03AB14) Vergelijk
• sugammadex (V03AB35) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antidota, overige

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antidota, overige

Externe links