Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Isturisa (als fosfaat) Aanvullende monitoring Recordati
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 1 mg, 5 mg, 10 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Osilodrostat kan de cortisolspiegels normaliseren bij volwassenen met de ziekte van Cushing die niet in aanmerking komen voor een operatie, bij wie een operatie niet geslaagd is, bij wie er wordt gewacht op de effectiviteit van radiotherapie of als kortdurende pre-operatieve behandeling (3–4 maanden). Osilodrostat heeft ook een positief effect op de kwaliteit van leven. Het is daarmee bij patiënten met de ziekte van Cushing een alternatief voor metyrapon, ketoconazol en pasireotide. Op basis van relatief weinig gegevens lijkt osilodrostat ook de cortisolspiegels te kunnen verlagen bij patiënten met het endogeen syndroom van Cushing, anders dan de ziekte van Cushing. Bij deze patiënten is het een alternatief voor ketoconazol en metyrapon. De behandelaar zal per patiënt moeten bepalen welke behandeling het meest geschikt is.
Indicaties
- Endogeen syndroom van Cushing bij volwassenen.
Doseringen
Dosering op geleide van individuele respons en tolerantie, met als doel het bereiken van normale cortisolspiegels.
Syndroom van Cushing
Volwassenen
Begindosis 2 mg 2×/dag, voor patiënten van Aziatische afkomst 1 mg 2×/dag. De dosering zo nodig elke 1-2 weken verhogen, in eerste instantie met stappen van 1 of 2 mg 2×/dag. Controleer de concentraties cortisol (bv. vrij cortisol in 24-uurs urine, serum-/plasmacortisol) elke 1-2 weken totdat een adequate klinische respons wordt gehandhaafd. De onderhoudsdosering is veelal 2-7 mg 2×/dag, max. 30 mg 2×/dag.
Dosisaanpassingen: Verlaag de dosis of onderbreek de behandeling tijdelijk als de cortisolspiegel lager is dan de ondergrens van normaal, bij een snelle daling van de cortisolspiegel of bij symptomen van hypocortisolisme. Na herstel de behandeling hervatten met een lagere dosis, mits de cortisolspiegel boven de ondergrens van normaal is en in afwezigheid van glucocorticoïdsubstitutie.
Verminderde leverfunctie: Bij lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is geen dosisaanpassing nodig. Bij matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9) is de begindosis 1 mg 2×/dag. Bij ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) is de begindosis 1 mg 1×/ dag in de avond, zo nodig verhogen tot 1 mg 2×/dag. Tijdens dosistitratie bij verminderde leverfunctie kan frequentere controle van de bijnierfunctie nodig zijn.
Verminderde nierfunctie: Er is geen dosisaanpassing nodig. Overweeg bij een matig tot ernstig verminderde nierfunctie een alternatieve methode voor het controleren van de hoeveelheid cortisol, wegens de verminderde klaring van vrij cortisol in urine.
Bij het vergeten van een dosis, wachten tot de volgende geplande dosis en deze innemen; neem geen dubbele dosis in.
Toediening: de tablet innemen met of zonder voedsel.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): bijnierinsufficiëntie. Hypokaliëmie, verminderde eetlust. Duizeligheid, hoofdpijn. Tachycardie. Hypotensie. Braken, misselijkheid, diarree, buikpijn. Huiduitslag. Hirsutisme en acne bij vrouwen. Spierpijn, gewrichtspijn. Vermoeidheid, oedeem. Stijging testosteron in bloed, stijging corticotropine (ACTH) in bloed.
Vaak (1-10%): syncope. Malaise. Elektrocardiogram QT verlengd, stijging transaminasen.
Interacties
Osilodrostat is substraat voor meerdere CYP-enzymen (vnl. CYP3A4, CYP2B6 en CYP2D6). Osilodrostat kan meerdere enzymen en transporters remmen en/of induceren; het is een lichte remmer van CYP2D6 en CYP3A4/5, een lichte tot matige remmer van CYP2C19 en een matige remmer van CYP1A2.
Effecten van andere geneesmiddelen op osilodrostat: Wees voorzichtig en controleer nauwlettend bij starten of stoppen van geneesmiddelen die meerdere enzymen sterk remmen of induceren (bv. rifampicine) tijdens de behandeling met osilodrostat; de blootstelling aan osilodrostat kan wijzigen. De kans op klinische geneesmiddeleninteracties met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die transporteiwitten of één enkel CYP- of UGT-enzym remmen is laag.
Effecten van osilodrostat op andere geneesmiddelen: Wees in het algemeen voorzichtig bij gelijktijdige toediening met enzym- of transportersubstraten met een smalle therapeutische index, omdat de blootstelling aan deze substraten kan wijzigen. De volgende interacties zijn onderzocht:
- Osilodrostat verhoogt de blootstelling aan dextromethorfan (CYP2D6-substraat) en midazolam (CYP3A4-substraat) met ca. een factor 1,5.
- Osilodrostat verhoogt de blootstelling aan omeprazol (CYP2C19-substraat) met ca. een factor 1,9. In-vitro is tijdsafhankelijke remming van CYP2C19 waargenomen; het gevolg na herhaalde toediening is onduidelijk.
- Osilodrostat verhoogt de blootstelling aan coffeïne (CYP1A2-substraat) met ca. een factor 2,5. In-vitro is mogelijk ook inductie van CYP1A2 waargenomen; het gevolg na herhaalde toediening is onduidelijk. Wees voorzichtig bij combinatie met CYP1A2-substraten met een smalle therapeutische index, zoals theofylline en tizanidine.
QT-verlenging: Gelijktijdige toediening van osilodrostat met andere geneesmiddelen die het QT-interval beïnvloeden, kan leiden tot QT-verlenging bij patiënten met bekende hartritmestoornissen. Overweeg een 'wash out'-periode bij overschakelen van andere middelen die het QT-interval beïnvloeden, zoals pasireotide of ketoconazol.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken.
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: Bij vrouwtjesratten zijn effecten op de menstruatiecyclus en een verminderde vruchtbaarheid aangetoond.
Overig: Vóór starten van de behandeling een eventuele zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw dient effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende én tot ten minste één week na de behandeling. Bij gebruik van een hormonaal anticonceptivum anders dan een oraal combinatiepreparaat met ethinylestradiol/levonorgestrel, aanvullend een barrièremiddel gebruiken.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden gedurende én tot ten minste één week na de behandeling.
Contra-indicaties
- Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Controleer regelmatig de cortisolspiegel wegens kans op hypocortisolisme en bijnierinsufficiëntie. Gebruik laboratoriummethoden die geen kruisreactiviteit vertonen met precursoren van cortisol zoals 11-deoxycortisol. Controleer extra tijdens omstandigheden met een verhoogde cortisolbehoefte, zoals lichamelijke of psychische stress, of bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de blootstelling aan osilodrostat kunnen beïnvloeden (zie Interacties). Bij vermoeden van hypocortisolisme, de cortisolspiegel bepalen en een tijdelijke dosisverlaging of onderbreking van de behandeling overwegen. Indien nodig corticosteroïdsubstitutie starten. Na herstel kan osilodrostat worden hervat met een lagere dosis, mits de cortisolspiegel boven de ondergrens van normaal is en in afwezigheid van glucocorticoïdsubstitutie. Attendeer patiënten op symptomen van hypocortisolisme (bv. misselijkheid, braken, vermoeidheid, buikpijn, verminderde eetlust en duizeligheid). Controleer symptomatische patiënten op hypotensie, hyponatriëmie, hyperkaliëmie en hypoglykemie.
Osilodrostat wordt in verband gebracht met een dosisafhankelijke verlenging van het QT-interval, wat hartaritmieën kan veroorzaken. Maak een ECG vóór starten van de behandeling, binnen één week ná start van de behandeling en daarna indien klinisch aangewezen. Raadpleeg een cardioloog indien het QTc-interval langer is dan 480 ms. Tijdelijke dosisverlaging of onderbreking kan nodig zijn. Corrigeer eventuele hypokaliëmie, hypocalciëmie en/of hypomagnesiëmie vóór starten van de behandeling en controleer periodiek tijdens de behandeling de elektrolytspiegels. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging, zoals congenitaal lang-QT-syndroom, significante hart- en vaatziekte (incl. hartfalen, recent myocardinfarct, instabiele angina pectoris, aanhoudende ventriculaire tachycardie, tweede- en derdegraads hartblok en bradyaritmieën) en gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die het QT-interval verlengen. Bij risicogroepen het ECG frequenter controleren.
Overweeg staken van de behandeling indien tijdens de behandeling door MRI geverifieerde corticotrope tumorinvasie optreedt.
Voor vruchtbare vrouwen: zie de rubriek Zwangerschap.
Onderzoek: Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij ouderen (≥ 65 j.) of bij patiënten met leverfunctiestoornis. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen (< 18 j.) zijn niet vastgesteld.
Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.
Overdosering
Symptomen
(ernstig) hypocortisolisme, met symptomen zoals misselijkheid, braken, vermoeidheid, hypotensie, buikpijn, verminderde eetlust, duizeligheid en syncope.
Therapie
Controleer de cortisolspiegel en geef zo nodig corticosteroïden. Controleer QT-interval, bloeddruk, glucose en vocht- en elektrolytevenwicht, totdat de toestand van de patiënt stabiel is.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met osilodrostat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Osilodrostat remt de synthese van cortisol. Het is een krachtige remmer van 11β-hydroxylase (CYP11B1), het enzym dat de laatste stap van de biosynthese van cortisol in de bijnieren katalyseert. Remming van dit enzym gaat gepaard met accumulatie van precursoren zoals 11-deoxycortisol en versnelde biosynthese van o.a. androgenen. Bij de ziekte van Cushing stimuleert de daling in de plasmaconcentratie cortisol de ACTH-secretie, via het terugkoppelingsmechanisme dat de biosynthese van steroïden versnelt.
Kinetische gegevens
| Resorptie | vrijwel volledig. |
| T max | ca. 1 uur. |
| V d | ca. 1,43 l/kg. |
| Metabolisering | uitgebreid, via meerdere CYP-enzymen (vnl. CYP3A4, CYP2B6 en CYP2D6) en UDP-glucuronosyltransferasen. Van de totale klaring is ca. 26% CYP-gemedieerd, 19% UGT-gemedieerd, en 50% via andere enzymen. De metabolieten zijn farmacologisch niet actief. |
| Eliminatie | met de urine ca. 91% (ca. 5,2% onveranderd), met de feces ca. 1,6%. |
| T 1/2el | ca. 4 uur. |
| Overig | Bij matige (Child-Pughscore 7–9) en ernstige (Child-Pughscore 10–15) leverfunctiestoornis neemt de blootstelling toe met een factor 1,4 resp. 2,7 en de eliminatiehalfwaardetijd neemt toe tot 9,3 uur resp. 19,5 uur. |
| Overig | Bij patiënten van Aziatische afkomst is de relatieve biologische beschikbaarheid ca. 20% hoger dan bij andere afkomsten. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
osilodrostat hoort bij de groep anti-corticosteroïden.