Samenstelling

Samenstelling

Advies

Voor de behandeling van Hodgkin-lymfoom staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn (2019) met de plaats van procarbazine (BEACOPP-kuur) daarbij.

Voor de behandeling van Non-Hodgkin-lymfoom staat op vademecumhematologie.nl de geldende behandelrichtlijn.

Advies

Voor de behandeling van solide tumoren staat op Richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.

Zie voor de behandeling van hematologische tumoren de behandelrichtlijnen op hovon.nl.

Indicaties

Volwassenen

• in combinatiechemotherapie bij maligne lymfoom (Hodgkin en non-Hodgkin);
• in combinatiechemotherapie bij hersentumoren.

Kinderen ≥ 2 jaar

• in combinatiechemotherapie bij Hodgkin-lymfoom.

Indicaties

Solide tumoren:

• gemetastaseerd ovariumcarcinoom, mammacarcinoom, kleincellig bronchuscarcinoom en Ewingsarcoom;
• als adjuvante behandeling bij mammacarcinoom en kleincellig bronchuscarcinoom;
• als inductie- en consolidatiebehandeling bij gevorderd of gemetastaseerd neuroblastoom.

Hematologische tumoren:

• bij chronische lymfatische leukemie;
• als consolidatiebehandeling bij acute lymfatische leukemie, bij subtypen rijpe B-cel en T-cel ook als remissie-inductiebehandeling;
• maligne lymfoom, multipel myeloom;
• als voorbereiding op beenmergtransplantatie bij acute lymfoblastische leukemie, acute myeloïde leukemie en chronische myeloïde leukemie (in combinatie met totale lichaamsbestraling of busulfan).

Bij levensbedreigende auto-immuunziekten:

• zoals systemische lupus erythematodes, auto-immuun hemolytische anemie, syndroom van Goodpasture en granulomatose van Wegener.

Doseringen

Bij nier- of leverfunctiestoornis: controleer de hematologische status minimaal elke 3–4 dagen, en de nier- en leverfunctie minimaal elke week. Gecontra-indiceerd bij ernstige nier- of leverfunctiestoornis.

Ernstige bijwerkingen: Bij ernstige beenmergsuppressie (leukopenie en/of trombocytopenie) of misselijkheid/braken de dagelijkse dosis reduceren met een derde of de helft.

Toediening: de capsules in zijn geheel innemen in staande of zittende houding met een glas water.

Doseringen

Dien mesna toe indien:

• de dosis cyclofosfamide ≥ 10 mg/kg lichaamsgewicht is;
• eerder cystitis is opgetreden na gebruik van alkylerende middelen;
• eerdere radiotherapie van het kleine bekken heeft plaatsgevonden en mictie- of urinewegklachten bestaan.

Bij myelosuppressie: Verlaag de dosis met 50% bij een leukocytenaantal van 2,5–4,0× 10⁹/l en/of een trombocytenaantal van 50–100× 10⁹/l. Staak de behandeling tijdelijk tot normalisatie bij een leukocytenaantal van < 2,5× 10⁹/l en/of een trombocytenaantal van < 50× 10⁹/l.

Bij nierfunctiestoornis (m.n. ernstige), overwegen de dosis te verlagen. Verlaag de dosis met 50% bij een GFR < 10 ml/min.

Bij ernstige leverfunctiestoornis de dosis verlagen. Verlaag de dosis met 25% bij een serumbilirubinegehalte van 53–86 micromol/l.

Toedieningsinformatie: Oraal en i.v.: cyclofosfamide ’s ochtends toedienen met voldoende vocht (≥ 3 liter per 24 uur) om de urineproductie te bevorderen. De tablet zonder kauwen (in zijn geheel) met water innemen. Intraveneuze toediening bij voorkeur via een infuus gedurende 30 min tot 2 uur; eventueel via zeer langzame injectie.

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): infectie. Leukocytopenie, trombocytopenie, anemie. Anorexia. Misselijkheid, braken. Alopecia.

Soms (0,1-1%): overgevoeligheid (waaronder anafylaxie, angio-oedeem).

Verder zijn gemeld: sepsis, herpes zoster. Tweede primaire maligniteit (waaronder longcarcinoom, acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch syndroom. Beenmergdepressie, pancytopenie, eosinofilie, hemolytische anemie. Hallucinaties, depressies, verwardheid, psychose. Insult, perifere neuropathie, paresthesie, hoofdpijn. Visusstoornis (waaronder wazig zien, verminderd gezichtsvermogen). Bloeding. Interstitiële longziekte, dyspneu, hoesten. Stomatitis, obstipatie, diarree, buikpijn. Hepatotoxiciteit, hepatitis, geelzucht. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse, huiduitslag, urticaria. Osteonecrose, myalgie. Irreversibele azoöspermie. Pijn, koorts, vermoeidheid, malaise, asthenie.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): myelosuppressie, leukopenie, (febriele) neutropenie. Alopecia. (Hemorragische) cystitis, hematurie. Koorts.

Vaak (1-10%): infecties. Mucositis. Gestoorde spermatogenese. Rillingen, asthenie, malaise.

Soms (0,1-1%): pneumonie, sepsis. Allergische of anafylactische/anafylactoïde reactie (zeer zelden incl. shock). Trombocytopenie, anemie. Anorexie. Perifere neuropathie, polyneuropathie, neuralgie. Doofheid. Cardiomyopathie, myocarditis, hartfalen, tachycardie. Ovulatiestoornis (zelden irreversibel), verlaagde vrouwelijke geslachtshormonen. Verhoogde LDH in bloed, verhoogde CRP, ECG-verandering, verminderde LVEF.

Zelden (0,01-0,1%): myelodysplastisch syndroom, secundaire maligniteiten (zoals acute leukemie, blaascarcinoom, uretercarcinoom). Dehydratie. Convulsies. Visusstoornis. (Supra)ventriculaire aritmie. Bloedingen. Leverfunctiestoornis, hepatitis. Huiduitslag, dermatitis. Amenorroe, azoöspermie, oligospermie, aspermie. Borstpijn.

Zeer zelden (< 0,01%): tumorlysissyndroom. Gedissemineerde intravasale stolling. Hemolytisch uremisch syndroom. SIADH (zelden fataal). Hyponatriëmie. Smaakstoornis, duizeligheid, paresthesie. Conjunctivitis, oogoedeem. Ventrikelfibrilleren, atriumfibrilleren, angina pectoris, myocardinfarct, pericarditis. Trombo-embolie, hypertensie, hypotensie. ARDS, interstitiële pulmonaire fibrose, longoedeem, bronchospasmen, dyspneu, hypoxie, hoest. Stomatitis, misselijkheid, braken, acute pancreatitis, enterocolitis, diarree. Ascites. Veno-occlusieve leverziekte (zelden fataal), hepatomegalie, geelzucht. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Verkleuring van nagels of huid, jeuk. Rabdomyolyse, spierkramp. Blaaswandoedeem, blaasfibrose, nierinsufficiëntie, niertubulusnecrose, verhoogde creatinine in bloed. Hoofdpijn, multi-orgaanfalen. Reactie op de injectieplaats (incl. necrose, trombose). Gewichtstoename.

Verder zijn gemeld: andere secundaire maligniteiten (non-Hodgkinlymfoom, sarcoom, niercelcarcinoom, pyelumcarcinoom, schildklierkanker). Agranulocytose, lymfopenie, verlaagd Hb. Verhoogde of verlaagde bloedglucose. Encefalopathie, reversibele posterieure leuko-encefalopathie syndroom (RPLS), myelopathie, hypo-esthesie, tremor, parosmie. Verhoogde traanproductie. Tinnitus. Cardiogene shock, pericardiale effusie, bradycardie, hartkloppingen, verlengd QT-interval. Vasculitis, perifere ischemie, blozen. Verstopte neus, loopneus, keelpijn, veno-occlusieve longziekte, bronchiolitis obliterans, pneumonitis, pleurale effusie. Parotitis, caecitis, stijging van leverenzymwaarden. Erythema multiforme, hand-voetsyndroom, urticaria, gezichtsoedeem, erytheem, overmatig zweten. Sclerodermie, spierpijn, gewrichtspijn, spierspasme. Toxische nefropathie, ureteritis, blaasconstrictie, nefrogene diabetes insipidus, atypische blaasurotheelcellen, verhoogde waarden bloedureum. Vroeggeboorte, onvruchtbaarheid, oligomenorroe, testisatrofie, verlaagde waarden oestrogeen in bloed, verhoogde waarden gonadotropine in het bloed.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Wees in verband met de kans op een ernstige, mogelijk fatale, infectieziekte uiterst voorzichtig met de vaccinatie met levende vaccins; vermijd dit bij voorkeur. De respons op vaccinatie met dode of geïnactiveerde vaccins kan verminderd zijn.

Procarbazine kan als (relatief zwakke) monoamineoxidase (MAO–) remmer de werking van sympathicomimetica, decongestiva, barbituraten, antidepressiva, antipsychotica, anesthetica, narcotische analgetica en antihypertensiva versterken; verlaag de dosering van deze stoffen bij gelijktijdig gebruik.

Op grond van mogelijke alcoholintolerantie ('alcohol-antabuse syndrome') combinatie met (geneesmiddelen met) alcohol vermijden.

Het sedatieve effect van centraal-dempende middelen kan worden versterkt.

Gelijktijdig gebruik met CYP3A-inducerende anti-epileptica is geassocieerd met een meer kans op overgevoeligheidsreacties.

Interacties

Gelijktijdig gebruik van de volgende middelen kan de activering van cyclofosfamide verminderen en daarmee de effectiviteit wijzigen: aprepitant, bupropion, chlooramfenicol, fluconazol, itraconazol, ondansetron, prasugrel, sulfonamiden, thiotepa, grapefruit(sap) of pompelmoes(sap).

Gelijktijdig gebruik van de volgende middelen kan de toxiciteit van cyclofosfamide verhogen: allopurinol (toename myelosuppressie), azathioprine (toename hepatotoxiciteit), cimetidine, disulfiram, proteaseremmers (mucositis) of geneesmiddelen die een klinisch belangrijke inductie van leverenzymen veroorzaken (zoals corticosteroïden, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid). Gelijktijdig gebruik met ACE-remmers, natalizumab, paclitaxel, thiazide-diuretica of zidovudine kan de hematotoxiciteit van cyclofosfamide verhogen.

Gelijktijdig gebruik met antracyclinen, cytarabine, suxamethonium, trastuzumab, of gelijktijdige bestraling van de hartstreek of totale lichaamsbestraling kan de cardiotoxiciteit van cyclofosfamide verhogen.

Gelijktijdig gebruik met amiodaron of G(M)-CSF kan de longtoxiciteit van cyclofosfamide verhogen. Gelijktijdig gebruik met amfotericine B of indometacine kan de nefrotoxiciteit van cyclofosfamide verhogen.

Bij gelijktijdig gebruik met busulfan de toediening van cyclofosfamide niet eerder beginnen dan 24 uur na de laatste dosis busulfan in verband met veno–occlusieve levertoxiciteit.

Cyclofosfamide kan de werkzaamheid verminderen van de volgende middelen: ciclosporine, digoxine, verapamil.

Cyclofosfamide versterkt de werking van sulfonylureumderivaten (versterkte bloedglucosedaling) en depolariserende spierrelaxantia (o.a. suxamethonium; geeft verlengde apneu door een verminderde pseudocholinesterase-concentratie).

Gelijktijdig gebruik met tamoxifen kan leiden tot een toename van trombo-embolieën. Alcohol kan door cyclofosfamide geïnduceerd braken en misselijkheid versterken. Gelijktijdig gebruik met metronidazol kan mogelijk leiden tot een toename van toxiciteit (o.a. acute encefalopathie).

Gelijktijdig gebruik met etanercept bij Wegener-granulomatose is geassocieerd met een toename van niet–cutane solide tumoren.

Het gebruik van levende vaccins tijdens behandeling met cyclofosfamide vermeerdert de infectiekans en een verminderde werking van het vaccin door immunosuppressie.

Zwangerschap

Waarschijnlijk passeren procarbazine en toxische metabolieten de placenta.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Na toediening van procarbazine tijdens de zwangerschap, meestal in combinatie met andere cytostatica, zijn er zowel meldingen van kinderen met afwijkingen als meldingen van gezonde kinderen, ook na toediening in het eerste trimester.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken, met name in het eerste trimester.

Vruchtbaarheid: Kan zowel bij een man als vrouw de vruchtbaarheid schaden (bv. permanente onvruchtbaarheid); raad een vruchtbare man of vrouw voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma of eicellen.

Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste negen maanden (vrouw) of zes maanden (man) na de therapie.

Zwangerschap

Cyclofosfamide en metabolieten passeren de placenta.

Teratogenese: Bij de mens, relatief weinig gegevens; gebruik van cyclofosfamide is schadelijk gebleken in het eerste trimester (ernstige meervoudige congenitale afwijkingen). Bij dieren schadelijk gebleken.

Farmacologisch effect: Vroeggeboorte is gemeld.

Advies: Gebruik ontraden tijdens het eerste trimester; tijdens het tweede en derde trimester alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Cyclofosfamide kan bij zowel mannen als vrouwen tot verminderde fertiliteit leiden; bij jongens die zijn behandeld in de prepuberteit is later azoöspermie en oligospermie gemeld. Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.

Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 6–12 maanden na de therapie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Waarschijnlijk.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja.

Farmacologisch effect: neutropenie, trombocytopenie, verlaagd Hb, diarree.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties

• ernstige leukocytopenie of trombocytopenie, bv. veroorzaakt door chemotherapie of bestraling;
• ernstige nier- of leverfunctiestoornis.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Lactatie.

Contra-indicaties

• beenmergdepressie;
• acute urotheeltoxiciteit door chemo- of radiotherapie;
• acute infecties;
• lagere urinewegobstructies;
• urineweginfecties.

Voor meer contra-indicaties, zie de rubriek Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Myelotoxiciteit: vóór starten van en ten minste 2× per week tijdens een cyclus het volledige bloedbeeld controleren in verband met beenmergremming, die ook na staken van de therapie nog kan optreden. Op grond hiervan kan onderbreking van de behandeling, dosisaanpassing of verlenging van het therapie-vrije interval nodig zijn.

Vóór starten van en ten minste 1× per week tijdens een cyclus de lever- en nierfunctie controleren.

Overweeg de behandeling te staken bij het optreden van: leukopenie, trombocytopenie. centrale symptomen (zoals paresthesie, neuropathie of verwardheid), stomatitis, hevig braken, ernstige diarree, overgevoeligheidsreacties.

Bij misselijkheid en braken eventueel de dosis reduceren, zie de rubriek Dosering

Comorbiditeit: wees voorzichtig bij feochromocytoom, epilepsie, cardiovasculaire of cerebrovasculaire aandoening.

Controleer ouderen nauwlettend op tekenen van vroegtijdig falen of intolerantie van de behandeling.

Waarschuwingen en voorzorgen

Beenmergsuppressie: Controleer vóór iedere toediening en regelmatig tijdens de behandeling het volledige bloedbeeld; controleer vaker indien het aantal leukocyten < 3,0 × 10⁹/l is. Wees voorzichtig bij een bestaande ernstige aantasting van de beenmergfunctie of bij ernstige immunosuppressie; in het bijzonder bij eerdere of gelijktijdige chemo- en/of radiotherapie.

Uro- en nefrotoxiciteit: Het optreden van urotoxiciteit kan onderbreken van de behandeling nodig maken. Sluit voor de behandeling urinewegobstructies uit en controleer tijdens de behandeling regelmatig het urinesediment op tekenen van uro- of nefrotoxiciteit. Staak de behandeling indien ernstige hemorragische cystitis optreedt; eerdere radiotherapie of behandeling met busulfan vergroot het risico van hemorragische cystitis. Wees voorzichtig bij actieve urineweginfecties. Geforceerde diurese door sterke hydratie en/of toedienen van mesna, verkleint het risico van blaastoxiciteit.

Cardiotoxiciteit: Wees voorzichtig bij al bestaande hartafwijkingen, ouderen, hoge doses cyclofosfamide, eerdere bestraling van de hartstreek en/of behandeling met andere cardiotoxische middelen, omdat deze factoren de kans op cardiotoxiciteit vergroten.

Longtoxiciteit: Zelfs jaren na behandeling met cyclofosfamide, kan pneumonitis optreden waardoor een hoge mortaliteit ontstaat.

Secundaire maligniteiten: Tot jaren na de behandeling kunnen zich ook secundaire maligniteiten ontwikkelen; voorkom hemorragische cystitis om de kans op blaascarcinoom te verminderen.

Veno-occlusieve leverziekte: Wees voorzichtig bij bestaande leverfunctiestoornissen, eerdere radiotherapie van het abdomen of een lage performance status van ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), vanwege een toenemende kans op veno-occlusieve leverziekte.

Bij diabetici kan interactie optreden met insuline en orale bloedglucoseverlagende middelen.

Wondgenezing kan verstoord worden. Aanbevolen wordt om 10-14 dagen na een operatieve ingreep niet te behandelen met cytostatica.

Kruisovergevoeligheid met andere alkylerende middelen is gemeld.

Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie rubriek Zwangerschap.

Overdosering

Symptomen

misselijkheid, braken, enteritis, duizeligheid, hallucinaties, depressie, convulsies en coma. Hypotensie en tachycardie zijn gemeld.

Voor meer informatie over symptomen en behandeling, neem contact op met het Nationale Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

Dosisafhankelijke bijwerkingen zoals myelosuppressie, urotoxiciteit, cardiotoxiciteit en veno-occlusieve leverziekte.

Therapie

Ter preventie van cystitis en urotoxische effecten, mesna geven. Snelle hemodialyse is aangewezen.

Eigenschappen

Oncolyticum met alkylerende werking. Procarbazine intervenieert in de celdeling; dit heeft waarschijnlijk zowel effect op het reeds gevormde DNA als op de DNA-synthese (methylering van purinen, DNA–fragmentatie). De effectiviteit op het reeds gevormde DNA berust ten dele op het waterstofperoxide en de hydroxyradicalen, die tijdens de oxidatieve afbraak worden gevormd.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Prodrug van 4-hydroxy-cyclofosfamide en aldofosfamide. De oncolytische werkingvan cyclofosfamide berust op alkylering van het DNA met waarschijnlijk een effect op de G₂– of S–fase van de celcyclus. De immunosuppressieve werking berust op een remmend effect op B-cellen, CD4+ T-cellen en in mindere mate op CD8+ T-cellen. Daarnaast wordt verondersteld dat het een remmende werking heeft op suppressorcellen, die de IgG₂-klasse van antilichamen reguleren.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

procarbazine hoort bij de groep alkylerende middelen.

• bendamustine (L01AA09) Vergelijk
• busulfan (L01AB01) Vergelijk
• carmustine (L01AD01) Vergelijk
• chloorambucil (L01AA02) Vergelijk
• chloormethine (L01AA05) Vergelijk
• cyclofosfamide (L01AA01) Vergelijk
• dacarbazine (L01AX04) Vergelijk
• ifosfamide (L01AA06) Vergelijk
• melfalan (L01AA03) Vergelijk
• temozolomide (L01AX03) Vergelijk
• thiotepa (L01AC01) Vergelijk
• treosulfan (L01AB02) Vergelijk

Groepsinformatie

cyclofosfamide hoort bij de groep alkylerende middelen.

• bendamustine (L01AA09) Vergelijk
• busulfan (L01AB01) Vergelijk
• carmustine (L01AD01) Vergelijk
• chloorambucil (L01AA02) Vergelijk
• chloormethine (L01AA05) Vergelijk
• dacarbazine (L01AX04) Vergelijk
• ifosfamide (L01AA06) Vergelijk
• melfalan (L01AA03) Vergelijk
• procarbazine (L01XB01) Vergelijk
• temozolomide (L01AX03) Vergelijk
• thiotepa (L01AC01) Vergelijk
• treosulfan (L01AB02) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• alkylerende middelen

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• alkylerende middelen

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)