Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Ryeqo
Bijlage 2
Aanvullende monitoring
Gedeon Richter Benelux Sprl.
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld '40/1/0,5'
Bevat per tablet: relugolix 40 mg, estradiol 1 mg (als hemihydraat) en norethisteronacetaat 0,5 mg.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Fyremadel (als acetaat) XGVS Sun Pharmaceutical Industries Europe b.v.
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 0,5 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- wegwerpspuit 0,5 ml
Ganirelix XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 0,5 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- wegwerpspuit 0,5 ml
Orgalutran XGVS Organon Pharma BV
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 0,5 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- wegwerpspuit 0,5 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Bij hevig menstrueel bloedverlies door myomen of zonder (verdenking op) een specifieke oorzaak zijn er verschillende gelijkwaardige medicamenteuze opties, namelijk: een IUD met levonorgestrel, een combinatiepil (voorkeur 30 microg ethinylestradiol en 150 microg levonorgestrel), NSAID’s (naproxen of ibuprofen) en tranexaminezuur. De keuze wordt bepaald door specifieke kenmerken van de medicatie en de voorkeur van de patiënt.
Relugolix/estradiol/norethisteron kan gegeven worden bij hevig menstrueel bloedverlies als gevolg van uterusmyomen bij volwassen vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Daarbij heeft bovengenoemde eerstelijnsmedicatie gefaald en is een operatieve/invasieve ingreep niet gewenst of mogelijk. Vanwege een mogelijk risico van rebound is het advies het gebruik te beperken tot vrouwen van middelbare leeftijd bij wie de menopauze naar verwachting binnen 2–3 jaar intreedt. Uitzondering is het inzetten in (gecontroleerd) klinisch onderzoekverband.
Het gebruik van relugolix/estradiol/norethisteron bij symptomen van endometriose bij vrouwen met een voorgeschiedenis van medische of chirurgische behandelingen vanwege endometriose is nog niet opgenomen in de geldende richtlijn.
Aan de vergoeding van relugolix/estradiol/norethisteron zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Fertiliteitsbehandeling vindt plaats in de tweede- of derdelijnszorg. Medicamenteuze ovulatie-inductie wordt toegepast bij ovulatiestoornissen zoals polycysteus ovarium syndroom (PCOS). Bij de behandeling van PCOS is letrozol (offlabel) eerste en clomifeen tweede keus. Andere fertiliteitsbehandelingen, die bij diverse indicaties kunnen worden toegepast, zijn intra‐uteriene inseminatie (met of zonder milde ovariële hyperstimulatie), in-vitro fertilisatie (IVF) en intracytoplasmatische sperma‐injectie (ICSI). Bij IVF/ICSI vindt gecontroleerde ovariële hyperstimulatie plaats met gonadotrofinen, in combinatie met gonadoreline-agonisten of gonadoreline-antagonisten, afhankelijk van het gekozen schema.
Indicaties
- Matige tot ernstige symptomen van uterusmyomen bij volwassen vrouwen in de vruchtbare leeftijd;
- Symptomen van endometriose bij vrouwen met een voorgeschiedenis van medische of chirurgische behandelingen vanwege endometriose.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Voorkómen van voortijdige ovulatie bij gecontroleerde ovariële hyperstimulatie in het kader van kunstmatige voortplantingstechnieken.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Uterusmyomen en endometriose
Volwassenen
1 tablet '40/1/0,5' 1×/dag. De behandeling starten binnen 5 dagen na het begin van de menstruele bloeding en zonder onderbreking voortzetten. Indien niet binnen 5 dagen wordt gestart, kunnen aanvankelijk onregelmatige en/of hevige bloedingen optreden. Staak de behandeling bij het bereiken van de menopauze.
Een gemiste dosis zo snel mogelijk innemen en de behandeling de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip voortzetten. Geen dubbele dosis toedienen. Indien gedurende ≥ 2 opeenvolgende dagen doses zijn gemist, de volgende 7 dagen een niet-hormonale anticonceptiemethode toepassen.
Bij een verminderde nierfunctie is dosisaanpassing niet nodig.
Bij een licht tot matig verminderde leverfunctie is dosisaanpassing niet nodig. Gebruik bij ernstige leverziekte is gecontra-indiceerd.
Toediening: de tablet met wat vloeistof innemen, met of zonder voedsel, steeds op ongeveer hetzelfde tijdstip.
Doseringen
Preventie van voortijdige ovulatie
Volwassenen
0,25 mg s.c. 1×/dag, afhankelijk van de ovariële respons (follikelgrootte en/of oestradiolwaarden) te beginnen op dag 5 of dag 6 van de ovariële stimulatie met een FSH-preparaat (follitropine of corifollitropine α). Bij afwezigheid van folliculaire groei kan het begin van de ganirelix-toediening worden uitgesteld. De behandeling voortzetten totdat er genoeg follikels van voldoende grootte aanwezig zijn. De laatste fase van de follikelrijping kan worden geïnduceerd door toediening van humaan chorion gonadotrofine (hCG). De tijd tussen twee doses ganirelix en de tijd tussen de laatste dosis ganirelix en toediening van hCG mag niet langer zijn dan 30 uur.
Tijdstip laatste injectie: Indien ganirelix 's morgens wordt toegediend: de behandeling (samen met de toediening van een FSH-preparaat) voortzetten tot en met de dag van ovulatie-inductie. Indien ganirelix in de namiddag wordt toegediend: de laatste dosis ganirelix geven in de namiddag voorafgaand aan de dag van ovulatie-inductie.
Toediening
- De injectie s.c. bij voorkeur in het bovenbeen toedienen, evt. door de patiënte zelf;
- De injectieplaats afwisselen om lipoatrofie te voorkomen;
- De injectie op ongeveer hetzelfde tijdstip toedienen als de FSH–injectie, maar op een andere plaats.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, opvliegers.
Vaak (1-10%): prikkelbaarheid. Misselijkheid. Alopecia, hyperhidrose, nachtzweten. Uteriene bloeding (waaronder menorragie en metrorragie), vulvovaginale droogheid (waaronder verminderd libido). Duizeligheid. Artralgie.
Soms (0,1-1%): expulsie van uterusmyoom. Borstcyste. Dyspepsie. Angio-oedeem, urticaria.
Verder zijn gemeld: afname van botmineraaldichtheid, kleine verhogingen in bloeddruk.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): matige of ernstige lokale reacties op de injectieplaats (voornamelijk roodheid, met of zonder zwelling) die meestal binnen vier uur na toedienen verdwijnen.
Soms (0,1-1%): hoofdpijn, misselijkheid, malaise.
Zeer zelden (< 0,01%): overgevoeligheidsreacties (incl. anafylaxie, anafylactische shock, angio-oedeem, dyspneu, zwelling van het gezicht, urticaria, huiduitslag). Verergering van reeds aanwezig eczeem.
Interacties
Gelijktijdig gebruik van hormonale anticonceptiva is gecontra-indiceerd.
Gelijktijdig gebruik van orale Pgp-remmers ontraden, omdat de blootstelling aan relugolix toeneemt. Indien gelijktijdig gebruik met een- of tweemaal daagse Pgp-remmer niet kan worden vermeden: relugolix als eerste innemen en ten minste 6 uur later de P-gp-remmer, en controleer op bijwerkingen. Onderzocht is dat erytromycine de blootstelling aan relugolix verhoogt met factor 4,1. Andere voorbeelden van P-gp-remmers zijn: azitromycine, claritromycine, gentamicine, tetracycline, ketoconazol, itraconazol, carvedilol, verapamil, amiodaron, propafenon, kinidine, ciclosporine en ritonavir.
Gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4- en/of Pgp-inductoren ontraden, omdat de blootstelling aan relugolix afneemt. Ook de werkzaamheid van het oestrogeen en progestageen kan afnemen. Onderzocht is dat rifampicine de blootstelling aan relugolix met 55% verlaagt. Andere voorbeelden van krachtige CYP3A4- en/of Pgp-inductoren zijn: carbamazepine, topiramaat, fenytoïne, fenobarbital, primidon, oxcarbazepine, felbamaat, rifabutine, griseofulvine, sint-janskruid, bosentan, ritonavir, telaprevir, efavirenz en nevirapine.
Krachtige CYP3A4-remmers zoals ketoconazol kunnen de plasmaspiegel van het oestrogeen en progestageen verhogen.
Door gebruik van oestrogeen en progestageen kan de plasmaspiegel van lamotrigine dalen en die van ciclosporine stijgen.
Het gebruik kan de uitslag van bepaalde laboratoriumtesten beïnvloeden; over het algemeen blijven de waarden binnen het normaalbereik. Denk hierbij aan lever-, schildklier-, bijnier- en nierfunctiebepalingen, lipiden, koolhydraatmetabolisme, bloedstolling en fibrinolyse.
Interacties
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Een interactie met andere geneesmiddelen, waaronder middelen die histamine vrijmaken, kan niet worden uitgesloten.
Zwangerschap
Teratogenese: Relugolix: bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (toegenomen kans op vroegtijdig zwangerschapsverlies).
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Vruchtbaarheid: Relugolix/estradiol/norethisteron remt de ovulatie en biedt afdoende anticonceptie in geval van inname gedurende ten minste 1 maand. Gedurende de eerste maand van gebruik en gedurende 7 dagen na ≥ 2 overgeslagen opeenvolgende doses, een niet-hormonale anticonceptiemethode gebruiken. Gelijktijdig gebruik van hormonale anticonceptiva is gecontra-indiceerd. Na staken van de behandeling kan de ovulatie snel terugkeren; gebruik direct na staken van de behandeling anticonceptie.
Overig: Vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten.
Zwangerschap
Gezien de geregistreerde indicatie niet van toepassing.
Teratogenese: Een ruime hoeveelheid gegevens over gebruik rond de conceptie, wijst niet op een toegenomen kans op aangeboren afwijkingen.
Advies: Kan waarschijnlijk veilig worden gebruikt.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Relugolix: onbekend bij de mens. Ja, bij dieren. Estradiol en norethisteron: Ja, in geringe mate. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd tijdens en tot 2 weken na staken van de behandeling.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Er kan geen advies worden gegeven, vanwege onvoldoende gegevens.
Contra-indicaties
- actuele of doorgemaakte veneuze trombo-embolie (bv. diepveneuze trombose, longembolie);
- actuele of doorgemaakte arteriële trombo-embolie (bv. myocardinfarct, cerebrovasculair accident, ischemische hartziekte);
- trombofiele stoornis (bv. proteïne C-, proteïne S- of antitrombinedeficiëntie, of geactiveerde-proteïne-C-resistentie (APC-resistentie), waaronder Factor V-Leiden;
- hoofdpijn met focale neurologische symptomen of migrainehoofdpijn met aura;
- (vermoedelijke) geslachtshormoonafhankelijke maligniteit (bv. van de geslachtsorganen of borsten);
- (voorgeschiedenis van) benigne of maligne levertumor;
- (voorgeschiedenis van) ernstige leverziekte, zolang de leverfunctiewaarden niet zijn genormaliseerd;
- osteoporose;
- onverklaarde genitale bloeding;
- (vermoedelijke) zwangerschap;
- borstvoeding tot 2 weken na staken van de behandeling;
- gelijktijdig gebruik van hormonale anticonceptiva.
Contra-indicaties
- overgevoeligheid voor een gonadoreline-agonist (GnRH-analoog);
- matige of ernstige nier- of leverfunctiestoornis.
Waarschuwingen en voorzorgen
Gebruik van relugolix/estradiol/norethisteron biedt afdoende anticonceptie in geval van inname gedurende ten minste 1 maand, omdat het de ovulatie remt. Vóór starten behandeling eventuele hormonale anticonceptie staken. Gebruik niet-hormonale anticonceptie gedurende ten minste één maand na aanvang van de behandeling. Na staken van de behandeling kan de ovulatie snel terugkeren; gebruik direct na staken van de behandeling anticonceptie.
Bij risicofactoren voor osteoporose of botverlies een DXA-scan uitvoeren vóór starten van de behandeling. Start behandeling niet als het risico van botverlies groter is dan het voordeel van de behandeling. Voor alle patiënten wordt een DXA-scan aanbevolen na 1 jaar behandeling. De gemiddelde afname van de botmineraaldichtheid is 0,7% na 1 jaar gebruik. Bij 21% van de vrouwen is echter botverlies van > 3% gemeld.
Het risico op trombo-embolische stoornissen (ATE of VTE) neemt toe bij gebruik van middelen die een oestrogeen en progestageen bevatten. Het risico van relugolix/estradiol/norethisteron is niet vastgesteld. Bij verdenking op een erfelijke predispositie (eerstegraads familieleden < 50 jaar met ATE of VTE), de vrouw doorverwijzen naar een gespecialiseerde arts. Het risico op VTE neemt toe bij leeftijd > 35 j., obesitas, langdurige immobilisatie, een zware operatie, groot trauma en een recente bevalling of miskraam in het 2e trimester. Het risico op ATE neemt toe bij leeftijd > 35 j., obesitas, roken, hypertensie en migraine. Verder is er ook meer risico op trombo-embolie bij: diabetes mellitus, hyperhomocysteïnemie, hartklepziekte en atriumfibrilleren, dyslipoproteïnemie, kanker, sikkelcelziekte, SLE, HUS en IBD.
Staak het gebruik bij optreden van een ATE of VTE, een toename in frequentie of ernst van migraine, ontstaan van geelzucht of bij een bevestigde zwangerschap.
Bij acute afwijkingen in levertesten het gebruik onderbreken totdat normalisatie optreedt. Asymptomatische tijdelijke verhogingen van ALAT (≥ 3× ULN) zijn gemeld.
Laat de vrouw contact opnemen met de arts bij aanhoudende hevige bloedingen. Hypomenorroe of amenorroe treden meestal binnen twee maanden in.
Prolaps of expulsie van submucosale uterusfibromen kan optreden en leiden tot tijdelijke verergering van de uteriene bloeding. Laat de vrouw contact opnemen met de arts als zich opnieuw ernstige bloedingen voordoen nadat bloedingssymptomen eerst zijn verbeterd.
Bij depressie in de voorgeschiedenis zorgvuldig controleren en staak de behandeling indien de depressie in ernstige mate terugkeert. Adviseer vrouwen in geval van stemmingswisselingen en depressieve klachten contact op te nemen met de arts, ook kort na aanvang van de behandeling.
Bij ontstaan van aanhoudende klinisch significante hypertensie, deze behandelen en overweeg relugolix/estradiol/norethisteron tijdelijk te staken tot herstel. Kleine verhogingen in bloeddruk zijn gemeld, maar zelden klinisch relevant.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen.
Waarschuwingen en voorzorgen
Wees voorzichtig bij vrouwen met symptomen van een actieve allergische aandoening. Overgevoeligheidsreacties (zowel systemisch als lokaal) zijn gemeld, ook bij de eerste dosis. Gebruik ontraden bij een ernstige allergische aandoening, omdat klinische ervaring ontbreekt.
Tijdens of na ovariële stimulatie kan het ovarieel hyperstimulatiesyndroom optreden.
Medicatie ter ondersteuning van de luteale fase dient te worden gegeven volgens het standaardprotocol van de fertiliteitskliniek.
Onderzoeksgegevens: In klinische onderzoeken is ganirelix toegepast in combinatie met recombinant-FSH (follitropine) of corifollitropine α. De veiligheid en effectiviteit zijn niet vastgesteld bij vrouwen die < 50 kg of > 90 kg wegen. Er is geen klinische ervaring bij verminderde nier- of leverfunctie.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met relugolix/estradiol/norethisteron contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met ganirelix contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Combinatie van een gonadoreline-(GnRH)antagonist, een oestrogeen en een progestageen.
Relugolix bindt aan GnRH-receptoren in de hypofyse, waardoor de afgifte van LH en FSH dosisafhankelijk wordt verminderd. De afname van FSH-spiegel voorkomt follikelgroei en -ontwikkeling, waardoor de aanmaak van oestrogeen vermindert. Het voorkomen van een LH-piek remt de ovulatie en ontwikkeling van het corpus luteum, wat de aanmaak van progesteron belet. Oestrogeen en progesteron zijn betrokken bij de groei van uterusmyomen en endometriose.
Het toevoegen van oestrogeen en/of progestageen aan de behandeling om voor hypo-oestrogene bijwerkingen te compenseren wordt ook wel 'add-back'-therapie genoemd. Estradiol verlicht de symptomen die gepaard gaan met een hypo-oestrogene toestand, zoals vasomotorische symptomen en verlies van botdichtheid. Norethisteron blokkeert de effecten van estradiol op de uterus, waardoor het risico op endometriumhyperplasie wordt verminderd.
Zie voor de kinetische gegevens van estradiol en norethisteron:
Kinetische gegevens
Relugolix| F | ca. 11,6%. |
| T max | ca. 3 uur. |
| Metabolisering | voor ca. 45% door CYP3A4 en CYP3A5, voor ca. 37% door CYP2C8 en voor < 1% door CYP2C19. |
| Eliminatie | ca. 20% met de urine (onveranderd), ca. 80% via metabolisme en/of de gal. |
| T 1/2el | (effectief) ca. 25 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Gonadoreline-(GnRH)antagonist. Het bindt competitief aan GnRH-receptoren in de hypofyse, waardoor de afgifte van LH en in mindere mate van FSH dosisafhankelijk wordt geblokkeerd. Deze blokkade begint direct en wordt bij voortgezette behandeling gehandhaafd. Bij vrouwen wordt de LH-piek en daarmee de ovulatie uitgesteld.
Kinetische gegevens
| F | s.c. ca. 91%. |
| T max | 1–2 uur. |
| Overig | De steady-state-plasmaconcentratie wordt binnen 2-3 dagen bereikt. |
| Metabolisering | enzymatische hydrolyse tot kleine peptidefragmenten. |
| Eliminatie | met de feces (ca. 75%, uitsluitend als metabolieten) en met de urine (ca. 22%, vooral als onveranderde stof). |
| T 1/2el | ca. 13 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
relugolix/estradiol/norethisteron hoort bij de groep gonadoreline-antagonisten.
Groepsinformatie
ganirelix hoort bij de groep gonadoreline-antagonisten.