Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Ryeqo
Bijlage 2
Aanvullende monitoring
Gedeon Richter Benelux Sprl.
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld '40/1/0,5'
Bevat per tablet: relugolix 40 mg, estradiol 1 mg (als hemihydraat) en norethisteronacetaat 0,5 mg.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Orgovyx Aanvullende monitoring Accord Healthcare bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
- Sterkte
- 120 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Bij hevig menstrueel bloedverlies door myomen of zonder (verdenking op) een specifieke oorzaak zijn er verschillende gelijkwaardige medicamenteuze opties, namelijk: een IUD met levonorgestrel, een combinatiepil (voorkeur 30 microg ethinylestradiol en 150 microg levonorgestrel), NSAID’s (naproxen of ibuprofen) en tranexaminezuur. De keuze wordt bepaald door specifieke kenmerken van de medicatie en de voorkeur van de patiënt.
Relugolix/estradiol/norethisteron kan gegeven worden bij hevig menstrueel bloedverlies als gevolg van uterusmyomen bij volwassen vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Daarbij heeft bovengenoemde eerstelijnsmedicatie gefaald en is een operatieve/invasieve ingreep niet gewenst of mogelijk. Vanwege een mogelijk risico van rebound is het advies het gebruik te beperken tot vrouwen van middelbare leeftijd bij wie de menopauze naar verwachting binnen 2–3 jaar intreedt. Uitzondering is het inzetten in (gecontroleerd) klinisch onderzoekverband.
Het gebruik van relugolix/estradiol/norethisteron bij symptomen van endometriose bij vrouwen met een voorgeschiedenis van medische of chirurgische behandelingen vanwege endometriose is nog niet opgenomen in de geldende richtlijn.
Aan de vergoeding van relugolix/estradiol/norethisteron zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Zie voor de behandeling van prostaatcarcinoom de geldende behandelrichtlijn via richtlijnendatabase.nl.
Indicaties
- Matige tot ernstige symptomen van uterusmyomen bij volwassen vrouwen in de vruchtbare leeftijd;
- Symptomen van endometriose bij vrouwen met een voorgeschiedenis van medische of chirurgische behandelingen vanwege endometriose.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Gevorderd hormoongevoelig prostaatcarcinoom.
Doseringen
Uterusmyomen en endometriose
Volwassenen
1 tablet '40/1/0,5' 1×/dag. De behandeling starten binnen 5 dagen na het begin van de menstruele bloeding en zonder onderbreking voortzetten. Indien niet binnen 5 dagen wordt gestart, kunnen aanvankelijk onregelmatige en/of hevige bloedingen optreden. Staak de behandeling bij het bereiken van de menopauze.
Een gemiste dosis zo snel mogelijk innemen en de behandeling de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip voortzetten. Geen dubbele dosis toedienen. Indien gedurende ≥ 2 opeenvolgende dagen doses zijn gemist, de volgende 7 dagen een niet-hormonale anticonceptiemethode toepassen.
Bij een verminderde nierfunctie is dosisaanpassing niet nodig.
Bij een licht tot matig verminderde leverfunctie is dosisaanpassing niet nodig. Gebruik bij ernstige leverziekte is gecontra-indiceerd.
Toediening: de tablet met wat vloeistof innemen, met of zonder voedsel, steeds op ongeveer hetzelfde tijdstip.
Doseringen
Prostaatcarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
Oplaaddosis 360 mg op de eerste dag, gevolgd door 120 mg 1×/dag.
Bij combinatie met een orale Pgp‑remmer (zie rubriek Interacties): als gelijktijdig gebruik vereist is, de Pgp-remmer ≥ 6 uur ná relugolix innemen en vaker controleren op bijwerkingen. Of onderbreek de behandeling met relugolix voor maximaal 2 weken als er een korte behandelkuur met een Pgp‑remmer nodig is.
Bij combinatie met een gecombineerde Pgp‑ en CYP3A4‑inductor (zie rubriek Interacties): als gelijktijdig gebruik vereist is, de dosis relugolix verhogen naar 240 mg 1×/dag. Na staken van de gecombineerde Pgp‑ en sterke CYP3A4‑inductor de dosis relugolix weer verlagen naar 120 mg 1×/dag.
Bij een lichte of matig verminderde nierfunctie is dosisaanpassing niet nodig. Wees voorzichtig bij ernstig verminderde nierfunctie, omdat de blootstelling aan relugolix maximaal tweevoudig verhoogd kan zijn.
Bij een lichte of matig verminderde leverfunctie is dosisaanpassing niet nodig. Bij ernstig verminderde leverfunctie is de farmacokinetiek niet onderzocht.
Een gemiste dosis innemen zodra eraan wordt gedacht. Als de dosis > 12 uur geleden is gemist, deze niet alsnog innemen en het vaste doseerschema de volgende dag hervatten.
Als de behandeling langer dan 7 dagen is onderbroken, opnieuw starten met een oplaaddosis van 360 mg op de eerste dag, gevolgd door 120 mg 1×/dag.
Toediening
- Dagelijks op ongeveer hetzelfde tijdstip innemen;
- Met of zonder voedsel innemen. De tablet geheel doorslikken.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, opvliegers.
Vaak (1-10%): prikkelbaarheid. Misselijkheid. Alopecia, hyperhidrose, nachtzweten. Uteriene bloeding (waaronder menorragie en metrorragie), vulvovaginale droogheid (waaronder verminderd libido). Duizeligheid. Artralgie.
Soms (0,1-1%): expulsie van uterusmyoom. Borstcyste. Dyspepsie. Angio-oedeem, urticaria.
Verder zijn gemeld: afname van botmineraaldichtheid, kleine verhogingen in bloeddruk.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): opvlieger. Diarree, obstipatie. Skeletspierpijn. Vermoeidheid.
Vaak (1-10%): anemie. Gynaecomastie. Slapeloosheid, depressie. Duizeligheid, hoofdpijn. Hypertensie. Misselijkheid. Hyperhidrose, huiduitslag. Afname libido. Toename gewicht, stijging bloedglucose, triglyceriden en -cholesterol.
Soms (0,1-1%): urticaria, angio-oedeem. Osteoporose of osteopenie. Stijging ASAT en ALAT-waarden.
Zelden (0,01-0,1%): myocardinfarct.
Verder is gemeld: verlengd QT-interval.
Interacties
Gelijktijdig gebruik van hormonale anticonceptiva is gecontra-indiceerd.
Gelijktijdig gebruik van orale Pgp-remmers ontraden, omdat de blootstelling aan relugolix toeneemt. Indien gelijktijdig gebruik met een- of tweemaal daagse Pgp-remmer niet kan worden vermeden: relugolix als eerste innemen en ten minste 6 uur later de P-gp-remmer, en controleer op bijwerkingen. Onderzocht is dat erytromycine de blootstelling aan relugolix verhoogt met factor 4,1. Andere voorbeelden van P-gp-remmers zijn: azitromycine, claritromycine, gentamicine, tetracycline, ketoconazol, itraconazol, carvedilol, verapamil, amiodaron, propafenon, kinidine, ciclosporine en ritonavir.
Gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4- en/of Pgp-inductoren ontraden, omdat de blootstelling aan relugolix afneemt. Ook de werkzaamheid van het oestrogeen en progestageen kan afnemen. Onderzocht is dat rifampicine de blootstelling aan relugolix met 55% verlaagt. Andere voorbeelden van krachtige CYP3A4- en/of Pgp-inductoren zijn: carbamazepine, topiramaat, fenytoïne, fenobarbital, primidon, oxcarbazepine, felbamaat, rifabutine, griseofulvine, sint-janskruid, bosentan, ritonavir, telaprevir, efavirenz en nevirapine.
Krachtige CYP3A4-remmers zoals ketoconazol kunnen de plasmaspiegel van het oestrogeen en progestageen verhogen.
Door gebruik van oestrogeen en progestageen kan de plasmaspiegel van lamotrigine dalen en die van ciclosporine stijgen.
Het gebruik kan de uitslag van bepaalde laboratoriumtesten beïnvloeden; over het algemeen blijven de waarden binnen het normaalbereik. Denk hierbij aan lever-, schildklier-, bijnier- en nierfunctiebepalingen, lipiden, koolhydraatmetabolisme, bloedstolling en fibrinolyse.
Interacties
Relugolix is substraat voor (intestinale) Pgp, CYP3A4/5, CYP2C8 en CYP2C19. Het is een zwakke CYP3A4-inductor en remt BCRP en Pgp.
Gelijktijdig gebruik van orale Pgp-remmers vermijden, omdat de blootstelling aan relugolix toeneemt en daarmee het risico op bijwerkingen. Voorbeelden zijn: bepaalde antibiotica (azitromycine, erytromycine, claritromycine, gentamicine, tetracycline), antimycotica (ketoconazol, itraconazol), antihypertensiva (carvedilol, verapamil), antiaritmica (amiodaron, propafenon, kinidine), ciclosporine en hiv- of HCV-proteaseremmers (ritonavir). Als gelijktijdig gebruik toch noodzakelijk is, zie de rubriek Doseringen.
Gelijktijdig gebruik van gecombineerde Pgp- en sterke CYP3A4-inductoren vermijden, omdat de blootstelling aan relugolix afneemt en daarmee de werkzaamheid. Voorbeelden zijn: apalutamide, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine, rifabutine, sint-janskruid, ritonavir en efavirenz. Als gelijktijdig gebruik toch noodzakelijk is, zie de rubriek Doseringen.
Androgeendeprivatietherapie kan het QT-interval verlengen; wees voorzichtig met gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die het QT-interval verlengen. Voorbeelden zijn: amiodaron, disopyramide, domperidon, ibutilide, kinidine, methadon, sotalol, macrolide antibiotica, chinolonen, imidazool–antimycotica, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica).
Bij gelijktijdig gebruik van Pgp-substraten (zoals dabigatran) worden geen klinisch betekenisvolle effecten verwacht. Er wordt echter wel een dosisscheiding geadviseerd van de oplaaddosis relugolix en een ander Pgp-substraat, omdat deze combinatie niet is onderzocht.
Zwangerschap
Teratogenese: Relugolix: bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (toegenomen kans op vroegtijdig zwangerschapsverlies).
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Vruchtbaarheid: Relugolix/estradiol/norethisteron remt de ovulatie en biedt afdoende anticonceptie in geval van inname gedurende ten minste 1 maand. Gedurende de eerste maand van gebruik en gedurende 7 dagen na ≥ 2 overgeslagen opeenvolgende doses, een niet-hormonale anticonceptiemethode gebruiken. Gelijktijdig gebruik van hormonale anticonceptiva is gecontra-indiceerd. Na staken van de behandeling kan de ovulatie snel terugkeren; gebruik direct na staken van de behandeling anticonceptie.
Overig: Vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten.
Zwangerschap
Gezien de geregistreerde indicatie niet van toepassing.
Vruchtbaarheid: Remt de vruchtbaarheid van de man tijdens de onderdrukking van testosteron. Het is niet bekend of relugolix of zijn metabolieten in sperma aanwezig zijn. Daarom dient een man die geslachtsgemeenschap heeft met een vruchtbare vrouw, tijdens de behandeling en gedurende 2 weken na de laatste dosis, adequate anticonceptieve maatregelen te nemen.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Relugolix: onbekend bij de mens. Ja, bij dieren. Estradiol en norethisteron: Ja, in geringe mate. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd tijdens en tot 2 weken na staken van de behandeling.
Lactatie
Gezien de geregistreerde indicatie niet van toepassing.
Contra-indicaties
- actuele of doorgemaakte veneuze trombo-embolie (bv. diepveneuze trombose, longembolie);
- actuele of doorgemaakte arteriële trombo-embolie (bv. myocardinfarct, cerebrovasculair accident, ischemische hartziekte);
- trombofiele stoornis (bv. proteïne C-, proteïne S- of antitrombinedeficiëntie, of geactiveerde-proteïne-C-resistentie (APC-resistentie), waaronder Factor V-Leiden;
- hoofdpijn met focale neurologische symptomen of migrainehoofdpijn met aura;
- (vermoedelijke) geslachtshormoonafhankelijke maligniteit (bv. van de geslachtsorganen of borsten);
- (voorgeschiedenis van) benigne of maligne levertumor;
- (voorgeschiedenis van) ernstige leverziekte, zolang de leverfunctiewaarden niet zijn genormaliseerd;
- osteoporose;
- onverklaarde genitale bloeding;
- (vermoedelijke) zwangerschap;
- borstvoeding tot 2 weken na staken van de behandeling;
- gelijktijdig gebruik van hormonale anticonceptiva.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Gebruik van relugolix/estradiol/norethisteron biedt afdoende anticonceptie in geval van inname gedurende ten minste 1 maand, omdat het de ovulatie remt. Vóór starten behandeling eventuele hormonale anticonceptie staken. Gebruik niet-hormonale anticonceptie gedurende ten minste één maand na aanvang van de behandeling. Na staken van de behandeling kan de ovulatie snel terugkeren; gebruik direct na staken van de behandeling anticonceptie.
Bij risicofactoren voor osteoporose of botverlies een DXA-scan uitvoeren vóór starten van de behandeling. Start behandeling niet als het risico van botverlies groter is dan het voordeel van de behandeling. Voor alle patiënten wordt een DXA-scan aanbevolen na 1 jaar behandeling. De gemiddelde afname van de botmineraaldichtheid is 0,7% na 1 jaar gebruik. Bij 21% van de vrouwen is echter botverlies van > 3% gemeld.
Het risico op trombo-embolische stoornissen (ATE of VTE) neemt toe bij gebruik van middelen die een oestrogeen en progestageen bevatten. Het risico van relugolix/estradiol/norethisteron is niet vastgesteld. Bij verdenking op een erfelijke predispositie (eerstegraads familieleden < 50 jaar met ATE of VTE), de vrouw doorverwijzen naar een gespecialiseerde arts. Het risico op VTE neemt toe bij leeftijd > 35 j., obesitas, langdurige immobilisatie, een zware operatie, groot trauma en een recente bevalling of miskraam in het 2e trimester. Het risico op ATE neemt toe bij leeftijd > 35 j., obesitas, roken, hypertensie en migraine. Verder is er ook meer risico op trombo-embolie bij: diabetes mellitus, hyperhomocysteïnemie, hartklepziekte en atriumfibrilleren, dyslipoproteïnemie, kanker, sikkelcelziekte, SLE, HUS en IBD.
Staak het gebruik bij optreden van een ATE of VTE, een toename in frequentie of ernst van migraine, ontstaan van geelzucht of bij een bevestigde zwangerschap.
Bij acute afwijkingen in levertesten het gebruik onderbreken totdat normalisatie optreedt. Asymptomatische tijdelijke verhogingen van ALAT (≥ 3× ULN) zijn gemeld.
Laat de vrouw contact opnemen met de arts bij aanhoudende hevige bloedingen. Hypomenorroe of amenorroe treden meestal binnen twee maanden in.
Prolaps of expulsie van submucosale uterusfibromen kan optreden en leiden tot tijdelijke verergering van de uteriene bloeding. Laat de vrouw contact opnemen met de arts als zich opnieuw ernstige bloedingen voordoen nadat bloedingssymptomen eerst zijn verbeterd.
Bij depressie in de voorgeschiedenis zorgvuldig controleren en staak de behandeling indien de depressie in ernstige mate terugkeert. Adviseer vrouwen in geval van stemmingswisselingen en depressieve klachten contact op te nemen met de arts, ook kort na aanvang van de behandeling.
Bij ontstaan van aanhoudende klinisch significante hypertensie, deze behandelen en overweeg relugolix/estradiol/norethisteron tijdelijk te staken tot herstel. Kleine verhogingen in bloeddruk zijn gemeld, maar zelden klinisch relevant.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen.
Waarschuwingen en voorzorgen
Controleer het effect van de behandeling middels klinische parameters en PSA in serum.
Androgeendeprivatietherapie kan het QT-interval verlengen. Bij een voorgeschiedenis van of risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypocalciëmie, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, relevante hartziekte, bradycardie of bij comedicatie met geneesmiddelen die het QT-interval kunnen verlengen: het gebruik afwegen. Relugolix heeft geen intrinsiek effect op verlenging van het QT-interval.
Cardiovasculaire events zoals myocardinfarct en beroerte zijn gemeld bij androgeen-deprivatietherapie. Houd rekening met alle cardiovasculaire risicofactoren.
De botdichtheid kan afnemen bij langdurige suppressie van testosteron, zoals bij gebruik van een GnRH-agonist of -antagonist. Dit kan leiden tot osteoporose en meer kans op botfractuur.
Bij een bekende of vermoede leverfunctiestoornis de leverfunctie controleren tijdens behandeling. Lichte, tijdelijke stijgingen van ALAT en ASAT (zonder klinische symptomen) zijn waargenomen.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met relugolix/estradiol/norethisteron contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met relugolix contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Combinatie van een gonadoreline-(GnRH)antagonist, een oestrogeen en een progestageen.
Relugolix bindt aan GnRH-receptoren in de hypofyse, waardoor de afgifte van LH en FSH dosisafhankelijk wordt verminderd. De afname van FSH-spiegel voorkomt follikelgroei en -ontwikkeling, waardoor de aanmaak van oestrogeen vermindert. Het voorkomen van een LH-piek remt de ovulatie en ontwikkeling van het corpus luteum, wat de aanmaak van progesteron belet. Oestrogeen en progesteron zijn betrokken bij de groei van uterusmyomen en endometriose.
Het toevoegen van oestrogeen en/of progestageen aan de behandeling om voor hypo-oestrogene bijwerkingen te compenseren wordt ook wel 'add-back'-therapie genoemd. Estradiol verlicht de symptomen die gepaard gaan met een hypo-oestrogene toestand, zoals vasomotorische symptomen en verlies van botdichtheid. Norethisteron blokkeert de effecten van estradiol op de uterus, waardoor het risico op endometriumhyperplasie wordt verminderd.
Zie voor de kinetische gegevens van estradiol en norethisteron:
Kinetische gegevens
Relugolix| F | ca. 11,6%. |
| T max | ca. 3 uur. |
| Metabolisering | voor ca. 45% door CYP3A4 en CYP3A5, voor ca. 37% door CYP2C8 en voor < 1% door CYP2C19. |
| Eliminatie | ca. 20% met de urine (onveranderd), ca. 80% via metabolisme en/of de gal. |
| T 1/2el | (effectief) ca. 25 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Relugolix is een non‑peptide GnRH‑receptorantagonist die competitief bindt aan GnRH‑receptoren in de voorste hypofyse. Hierdoor kan endogeen GnRH niet binden en wordt de afgifte van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) geremd. Vervolgens neemt de aanmaak van testosteron in de testikels af. De FSH‑ en LH‑spiegel dalen snel na aanvang van de behandeling en de testosteronspiegel wordt reversibel onderdrukt tot onder de fysiologische concentratie.
Kinetische gegevens
| Overig | De absorptie wordt hoofdzakelijk gemedieerd door intestinaal Pgp. |
| F | ca. 12%. |
| T max | ca. 2,25 uur. |
| Overig | De ‘steady-state-concentratie’ wordt op dag 7 bereikt. |
| V d | ca. 55,7 l/kg. |
| Metabolisering | in de lever door CYP3A4/5 (45%) en CYP2C8 (37%) en in geringe mate door CYP2C19 (< 1%). |
| Eliminatie | ca. 81% met de feces, waarvan 4,2% onveranderd; ca. 4,1% met de urine, waarvan 2,2% onveranderd. |
| T 1/2el | ca. 61 uur. |
| Overig | De effectieve halfwaardetijd bedraagt. ca. 25 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
relugolix/estradiol/norethisteron hoort bij de groep gonadoreline-antagonisten.
Groepsinformatie
relugolix hoort bij de groep gonadoreline-antagonisten.